專利名稱：一種生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)藥物中間體及其成品的方法，特別涉及 一種生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其成品的方法；屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
硫唑嘌呤系巰嘌呤(6—MP)的衍生物，在體內(nèi)分解為巰嘌呤而 起作用。其免疫抑制作用機(jī)制與巰嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作 用，由于免疫活性細(xì)胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤類物質(zhì)， 此時(shí)給以嘌呤拮抗劑即能抑制DNA的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的 增殖，阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抑制 作用。硫唑嘌呤對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)，較小劑量即可抑 制細(xì)胞免疫，抑制B細(xì)胞的劑量要比抑制T細(xì)胞的劑量大得多。 硫唑嘌呤主要用于異體移植時(shí)抑制免疫排斥，多與皮質(zhì) 激素并用，或加用抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)，療效較好。也廣泛 用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡，自身免疫性溶血性貧血， 特發(fā)性血小板減少性紫癜、活動(dòng)性慢性肝炎、漬瘍性結(jié)腸炎、重 癥肌無(wú)力、硬皮病等自身免疫性疾病。
由于硫唑嘌呤具有安全，經(jīng)濟(jì)，有效等特點(diǎn)，使其作為免疫 抑制劑仍起著舉足輕重的作用，具有很大的市場(chǎng)前景。
現(xiàn)有硫唑嘌呤的合成方法是以草酸二乙酯為原料，具體包括 如下4個(gè)步驟①草酸二乙酯與一甲胺氣體在無(wú)水乙醇中胺化得 到乙酰二甲胺；②乙酰二甲胺與五氯化磷環(huán)合、氯化后得5-氯-1-甲基咪唑混合液，再經(jīng)氯仿萃取，減壓蒸餾得5-氯-l-甲基咪唑； ③5-氯-l-甲基咪唑經(jīng)硫酸和硝酸混酸硝化得5-氯-l-甲基-4-石肖基咪唑； 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與6-巰基嘌呤在NaOH水溶
液中縮合得最終產(chǎn)物硫唑嘌呤。主要合成路線如下所示
C〇〇C2H5 CH3NH2,CH3OH CONHCH3 PC15
I -I -
CONHCH3
N-
Me
SH
N-
Me
/N02 CI
、
H .N、
、N
-N
NaOH
02N-
^ ,N—Me
H
.N、
S
-N
然而，上述合成路線中，存在如下幾個(gè)缺點(diǎn)(1)反應(yīng)中一 甲胺氣體，使用不便；(2)采用蒸餾分離提純是很難進(jìn)行，因?yàn)槁?仿萃取液蒸完氯仿后變得很黏稠，沸點(diǎn)很高，蒸餾過(guò)程中易分解 變成焦炭，需要高真空才能蒸出產(chǎn)物，不僅浪費(fèi)能量，而且在工 業(yè)生產(chǎn)中對(duì)設(shè)備的要求也比較高，且收率很低，成本高。(3)混 酸硝化過(guò)程反應(yīng)劇烈，硝酸易分解成氧化氮?dú)怏w污染環(huán)境，同時(shí) 還可出現(xiàn)局部反應(yīng)過(guò)熱而引起副反應(yīng)，使得產(chǎn)品的收率較低，質(zhì) 量較差。(4)縮合過(guò)程中以氫氧化鈉做堿，氫氧化鈉堿性太強(qiáng)， 反應(yīng)過(guò)程中很難控制反應(yīng)液的酸堿度，而產(chǎn)品的質(zhì)量受酸堿度的 影響較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率 高的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法。
本發(fā)明的目的是通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的 一種生產(chǎn)硫唑 嘌呤中間體的方法，該方法包括以下步驟
5a、 制備草酰二甲胺將草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在
溫度為0"C 4(TC條件下攪拌1 3小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)過(guò)濾、水洗、
烘干后得到草酰二甲胺；
b、 制備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽將步驟a制備的草酰二甲 胺與五氯化磷在溫度為4(TC 7(TC下攪拌反應(yīng)0.5 2小時(shí)，減 壓蒸出三氯氧磷，冷卻后加入強(qiáng)堿溶液調(diào)節(jié)PH值為10 12，然 后經(jīng)過(guò)抽濾，氯仿萃取后蒸去溶劑，加入丙酮，然后用硝酸調(diào)節(jié) 溶液PH為1 2，經(jīng)過(guò)冷卻結(jié)晶，過(guò)濾后，用丙酮淋洗至中性得 5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽；
c、 制備硫唑嘌呤中間體將步驟a制備的5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽加入酸性催化劑在分步升溫的條件下進(jìn)行硝化反應(yīng)4 8 小時(shí)，經(jīng)過(guò)冷卻、過(guò)濾、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中間體5-氯-:L-甲基-4-硝基咪唑。
本發(fā)明在制備硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑工 藝中步驟a用一甲胺水溶液直接與草酸二乙酯反應(yīng)，省去了用熱 堿制備一甲胺氣體的過(guò)程和溶劑無(wú)水乙醇，使得操作較為簡(jiǎn)單， 成本卻相對(duì)降低。步驟b中由于咪唑類化合物具有典型的有機(jī)堿 性質(zhì)。因此，本發(fā)明采用在萃取液中回收萃取溶劑后，先加入丙 酮再加入硝酸便可析出高純度的5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽，這樣 為下一步硝化反應(yīng)時(shí)省去加入硝酸的工藝步驟，既可減少下一步 硝酸的用量，又便于化學(xué)計(jì)量。步驟c直接將5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽加入酸性催化劑和硝酸混合液中，酸性催化劑可以有效地 控制硝酰正離子，使得反應(yīng)較為溫和，且反應(yīng)溫度是分步升溫， 使得反應(yīng)較為溫和，這樣可有效地避免了反應(yīng)中出現(xiàn)局部過(guò)熱而 引起產(chǎn)物分解等副反應(yīng)和硝酸的分解產(chǎn)物氧化氮?dú)怏w，使產(chǎn)品的 收率明顯提高，質(zhì)量明顯變好。
本發(fā)明步驟a中過(guò)濾時(shí)采用濾紙或?yàn)V布進(jìn)行過(guò)濾，作為優(yōu)選， 反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，反應(yīng)溫度為10°C 30°C。步驟b中加入草酰二甲胺與五氯化磷反應(yīng)時(shí)先攪拌溶解后，在攪拌0. 5 2小時(shí)進(jìn)行
反應(yīng)，減壓蒸出三氯氧磷，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰， 攪拌；再加入強(qiáng)堿溶液，抽濾后需要采用一定量氯仿或二氯甲烷
溶劑淋洗濾澄，合并濾液和淋洗液，萃取時(shí)采用的溶劑為氯仿或 二氯甲烷溶劑，萃取后常壓回收氯仿，加入丙酮的同時(shí)需要活性
炭脫色，得到的5-氯-卜甲基咪唑硝酸鹽為白色晶體。步驟c中 硝化反應(yīng)后先冷卻至室溫，然后將反應(yīng)液慢慢放入冰中，保持溫 度不超過(guò)25。C，過(guò)濾時(shí)采用濾紙或?yàn)V布進(jìn)行過(guò)濾，用水淋洗至中性。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟a中所述的一 甲胺水溶液的濃度為30% 40%，巿場(chǎng)上大多數(shù)是濃度為30% 40% 的一甲胺水溶液， 一甲胺濃度太低會(huì)使收率降低，高高濃度一甲 胺是氣體，不僅操作不便，同時(shí)成本增加，所述的草酸二乙酯與 一甲胺水溶液的摩爾比為1: 2 5。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b中所述的草 酰二甲胺與五氯化磷的摩爾比為1: 2 4，五氯化磷用量太少收 率低，太多收率不會(huì)提高并浪費(fèi)成本，反應(yīng)溫度為6(TC 7(TC， 因反應(yīng)是環(huán)合反應(yīng)，溫度太低反應(yīng)進(jìn)行不完全，太高副反應(yīng)增多， 收率及雜質(zhì)增多。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b中所述的強(qiáng) 堿溶液為濃度為30% 50%的氫氧化鈉(鉀)溶液調(diào)節(jié)PH值為10 12，因5-氯-1-甲基咪唑是有機(jī)堿，PH值小于9易形成水溶性磷 酸鹽萃取收率偏低。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟b所述的硝酸 濃度為大于95%硝酸，100%硝酸更好，小于95%硝酸因水份多，5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽極易溶于水，收率偏低。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟c所述的酸性 催化劑為濃硫酸和冰醋酸，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與濃硫酸的重量比1:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與冰醋酸的質(zhì) 量比1: 0. 3 1. 5。這樣冰醋酸和濃硫酸的質(zhì)量比控制在1:1. 3 13. 3。在硫酸中加入一定比例的弱酸冰醋酸可以有效地控制硝酰 正離子，使得反應(yīng)較為溫和，冰醋酸太多使硫酸的酸性變?nèi)?，?化性能變?nèi)?，冰醋酸太小使硫酸的酸性變?qiáng)，產(chǎn)生硝酰正離子太 多，因硝酰正離子極易分解，影響收率。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法中，步驟c所述的分步 升溫為5 15X:/小時(shí)。作為優(yōu)選，所述的分步升溫為1(TC/小時(shí)。
一種生產(chǎn)硫唑嘌呤產(chǎn)品的方法，將上述制備的硫唑嘌呤中間 體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入煮沸的6-巰基嘌呤和弱堿水溶 液中，保持溶液PH值為7.5 8，反應(yīng)1 4h，稀醋酸調(diào)節(jié)PH值至 5 6，然后經(jīng)過(guò)過(guò)濾、重結(jié)晶、酸化使溶液PH值為5 6，再次 經(jīng)過(guò)過(guò)濾、干燥得硫唑嘌呤產(chǎn)品。上述反應(yīng)為5-氯-l-甲基-4-硝 基咪唑和6-巰基嘌呤進(jìn)行縮合反應(yīng)生成硫唑嘌呤產(chǎn)品。在縮合過(guò) 程中用弱堿做催化劑，容易調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值，便于得到合格的 硫唑嘌呤產(chǎn)品。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤的方法中，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與6-巰基嘌呤的摩爾比為1:1 1. l，所述 的弱堿水溶液為碳酸氫鈉水溶液，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯 -l-甲基-4-硝基咪唑與碳酸氫鈉的摩爾比為1:1 1.4。因硫唑嘌 呤對(duì)酸堿是極敏感的，稍過(guò)量酸和堿都能引起硫唑嘌呤產(chǎn)物的分 解，用弱堿碳酸氫鈉水溶液極易控制溶液PH，用與6-巰基嘌呤等 摩爾的氫氧化鈉水溶液是可以的，但工業(yè)氫氧化鈉質(zhì)量不一，很 難進(jìn)行化學(xué)計(jì)量，建議小心使用。
在上述的生產(chǎn)硫唑嘌呤的方法中，所述的重結(jié)晶時(shí)采用的溶 劑為稀氨水，酸化時(shí)采用的酸化劑為濃度為10% 20%的醋酸。因 硫唑嘌呤對(duì)酸堿是極敏感的，稍強(qiáng)的酸和堿都能引起硫唑嘌呤的 分解，所以用堿性極弱的稀氨水和酸性極弱的10% 20%的醋酸。綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)
1、 本發(fā)明的方法采用的原料價(jià)廉，選擇適當(dāng)，制備工藝簡(jiǎn)單， 步驟少，反應(yīng)條件溫和，成本低；既可以生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體5_ 氯-1-甲基-4-硝基咪唑，又可以生產(chǎn)硫唑嘌呤產(chǎn)品。
2、 本發(fā)明的方法制備而成的硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品收率 高，質(zhì)量較好，可以進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的 說(shuō)明；但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為30% —甲胺水溶液 125mL (約1.2 mol)，冷卻至l(TC ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完畢后，在2(TC下攪拌2h，過(guò)濾，水洗，烘干， 得草酰二甲胺45.9g，收率為78.8%。
第二步250g(l. 2mol)PCls與58. 2g (0. 5mo1)第 一 步制備的 草酰二甲胺分批加入500mL反應(yīng)瓶中，溫度保持在6(TC 7(TC之 間，攪拌溶解后，再攪拌lh，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過(guò) 70°C)，蒸盡后，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌， 再加入濃度為40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至10 12，抽濾，用一定 量氯仿淋洗濾渣，合并濾液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿層， 干燥后常壓回收氯仿，加入丙酮，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用濃 度為68%的發(fā)煙硝酸調(diào)節(jié)PH值為1 2，冷卻至0。C，析出白色
晶體，過(guò)濾，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝 酸鹽32.6g，收率為36.3%。
第三步慢慢將89.6g (0. 5mol)第二步制備的5-氯_1-甲基 咪唑硝酸鹽投入到裝有53. 8g冰醋酸和268. 8g濃硫酸(濃度為98
9%) 500mL反應(yīng)瓶中，加料完后，在35°C ， 45°C ， 55°C ， 65°C ， 75°C ， 9(TC下各反應(yīng)lh，冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢放到冰中，溫度不 超過(guò)25X:，過(guò)濾，用水淋洗至中性，烘干得目的產(chǎn)物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑68. lg，收率為83. 6% 。
第四步在500mL反應(yīng)瓶中，將80. 75g(0. 500mol)第三步制 備的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巰基嘌呤和42g(0. 500mol)碳酸氫鈉水溶液 中，保持PH值為7. 5 8之間反應(yīng)2h，稀醋酸調(diào)節(jié)溶液PH值為5 6，析出淡黃色晶體，過(guò)濾，稀氨水重結(jié)晶，稀醋酸酸化使溶液的 PH值保持為5 6，過(guò)濾，干燥得硫唑嘌呤131. lg，收率為95.0 % 。
實(shí)施例2:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為35%的一甲胺水溶 液100ml (約1.2 mol)，冷卻至20°C，滴入草酸二乙酯73. lg (0. 5mo1),滴加完畢后，在2(TC下攪拌lh，過(guò)濾，水洗，烘干， 得草酰二甲胺49. 5g，收率為85.2%。
第二步250g(l. 2mol)PCls與58. 2g(0. 5mo1)第一步制備的 草酰二甲胺分批加入500mL反應(yīng)瓶中，溫度保持在4(TC 5(TC之 間，攪拌溶解后，再攪拌2h，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過(guò) 70°C)，蒸盡后，冷卻至l(TC左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌， 再加入濃度為40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra值至10 12，抽濾，用 一定量二氯甲垸淋洗濾渣，合并濾液和淋洗液，用二氯甲烷萃取 后分取二氯甲烷層，干燥后常壓回收二氯甲垸，加入丙酮，活性 炭脫色，過(guò)濾，濾液用濃度為98%的發(fā)煙硝酸調(diào)節(jié)PH=1 2，冷 卻至(TC，析出白色晶體，過(guò)濾，用丙酮淋洗至中性，烘干，得 5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽51.0g，收率為56.8%。
第三步慢慢將89. 6g (0.5mol)第二步制備的5_氯_1-甲基
10咪唑硝酸鹽投入到裝有89. 6g冰醋酸和358g濃硫酸(濃度為98 %) 500mL反應(yīng)瓶中，加料完后，在35°C， 45°C， 55°C, 65°C ， 75°C， 9(TC下各反應(yīng)lh，冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢放到冰中，溫度不 超過(guò)25i:，過(guò)濾，用水淋洗至中性，烘干得目的產(chǎn)物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑65.2g，收率為80. 1%。
第四步在500mL反應(yīng)瓶中，將84. 79g(0. 525mol)第三步制 備的 5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的 75. 50g(0. 500mol)6-巰基嘌呤和46. 20g(0. 550mol)碳酸氫鈉水 溶液中，保持PH值為7. 5 8之間反應(yīng)2h，稀醋酸調(diào)節(jié)PH值5 6， 析出淡黃色晶體，過(guò)濾，稀氨水重結(jié)晶，稀醋酸酸化使PH值為5 6，過(guò)濾，干燥得硫唑嘌呤132. 48g，收率為96.0%。
實(shí)施例3:
第一步在500mL三口燒瓶中投入濃度為40%的一甲胺水溶 液lOOmL (約1.2 mol),冷卻至0°C ，滴入草酸二乙酯73. lg (0.5mol)，滴加完畢后，在l(TC下攪拌3h，過(guò)濾，水洗，烘干， 得草酰二甲胺49. 5g，收率為85. 2%。
第二步取250g(l. 2mol)PCls與58. 2g(0. 5mol)第一步制備 的草酰二甲胺分批加入500mL反應(yīng)瓶中，溫度保持在60。C 7(TC 之間，攪拌溶解后，再攪拌lh，減壓蒸出三氯氧磷(溫度不超過(guò)
70°c)，蒸盡后，冷卻至icrc左右，慢慢投入適量碎冰，攪拌，
再加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為10 12，抽濾，用一定量 氯仿淋洗濾渣，合并濾液和淋洗液，用氯仿萃取后分取氯仿層， 干燥后常壓回收氯仿，加入丙酮，活性炭脫色，過(guò)濾，濾液用濃 度為98%的發(fā)煙硝酸調(diào)節(jié)PH值1 2，冷卻至0°C，析出白色晶體， 過(guò)濾，用丙酮淋洗至中性，烘干，得5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽 69. 6g，收率為77. 5。％ 。
第三步慢慢將89. 6g (0. 5mo1)第二步制備的5-氯-卜甲基咪唑硝酸鹽投入到裝有5. 38g冰醋酸和358g濃硫酸(濃度為98%) 在500mL反應(yīng)瓶中，加料完后，在35°C， 45°C， 55°C， 65°C， 75°C， 9(TC下各反應(yīng)lh，冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢放到冰中，溫度不 超過(guò)25"C，過(guò)濾，用水淋洗至中性，烘干得目的產(chǎn)物硫唑嘌呤中 間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑75. 6g，收率為92. 9% 。
第四步在500mL反應(yīng)瓶中，將80. 75g(0. 50mol)第三步制 備的5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑加入到煮沸的80. 03g(0. 53mol)6-巰基嘌呤和42g(0. 50mol)碳酸氫鈉水溶液中，保持PH值為7. 5 8之間反應(yīng)2h，稀醋酸調(diào)節(jié)PH值至5 6，析出淡黃色晶體，過(guò)濾， 稀氨水重結(jié)晶，稀醋酸酸化使PH值保持5 6，過(guò)濾，干燥得硫 唑嘌呤131.6g，收率為90.0%。
實(shí)施例4:
制備硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽，其中用40。％ 氫氧化鈉調(diào)節(jié)氯仿萃取液的ra值為9 9. 5，得5-氯-1-甲基咪唑 硝酸鹽47.6g，收率為53.0%。其它步驟同實(shí)施例3的前三個(gè)步 驟，不再贅述。
實(shí)施例5:
制備硫唑嘌呤產(chǎn)品，其中用碳酸鈉50g(0.47mol)代替碳酸氫 鈉，得到硫唑嘌呤114. 54g，收率為83.0%。其它步驟同實(shí)施例 2，不再贅述。
本發(fā)明中所描述的具體實(shí)施例僅是對(duì)本發(fā)明精神作舉例說(shuō) 明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)所描述的具體實(shí)施例 做各種各樣的修改或補(bǔ)充或采用類似的方式替代，但并不會(huì)偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。
盡管對(duì)本發(fā)明已作出了詳細(xì)的說(shuō)明并引證了一些具體實(shí)施 例，但是對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，只要不離開(kāi)本發(fā)明的精神 和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
1權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，該方法包括以下步驟a、制備草酰二甲胺將草酸二乙酯滴入一甲胺水溶液中，在溫度為0℃～40℃條件下攪拌1～3小時(shí)，然后經(jīng)過(guò)過(guò)濾、水洗、烘干后得到草酰二甲胺；b、制備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽將步驟a制備的草酰二甲胺與五氯化磷在溫度為40℃～70℃下攪拌反應(yīng)0.5～2小時(shí)，減壓蒸出三氯氧磷，冷卻后加入強(qiáng)堿溶液調(diào)節(jié)PH值為10～12，然后經(jīng)過(guò)抽濾，萃取后蒸去溶劑，加入丙酮，然后用硝酸調(diào)節(jié)溶液pH為1～2，經(jīng)過(guò)冷卻結(jié)晶，過(guò)濾后，用丙酮淋洗至中性得5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽；c、制備硫唑嘌呤中間體將步驟a制備的5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽加入酸性催化劑在分步升溫的條件下進(jìn)行硝化反應(yīng)4～8小時(shí)，經(jīng)過(guò)冷卻、過(guò)濾、水洗、烘干得到硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特 征在于步驟a中所述的一甲胺水溶液的濃度為30% 40%，所述 的草酸二乙酯與一甲胺水溶液的摩爾比為1: 2 5。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特征在于步驟b中所述的草酰二甲胺與五氯化磷的摩爾比為1:2 4，反應(yīng)溫度為6(TC 7(TC。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特 征在于步驟b中所述的強(qiáng)堿溶液為濃度為30% 50%的氫氧化鈉、 氫氧化鉀溶液中的一種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特 征在于步驟b所述的硝酸濃度為大于95%硝酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特 征在于步驟c所述的酸性催化劑為濃硫酸和冰醋酸，所述5-氯 -1-甲基咪唑硝酸鹽與濃硫酸的重量比l:2 6，所述5-氯-l-甲基咪唑硝酸鹽與冰醋酸的重量比1: 0. 3 1.5。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體的方法，其特 征在于步驟c所述的分步升溫為5 15。C/小時(shí)。
8、 一種生產(chǎn)硫唑嘌呤產(chǎn)品的方法，其特征在于將權(quán)利要求 1 7任意一項(xiàng)制備的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑 加入煮沸的6-巰基嘌呤和弱堿水溶液中，保持溶液PH值為7. 5 8，反應(yīng)1 4h，稀醋酸調(diào)節(jié)PH值至5 6，然后經(jīng)過(guò)過(guò)濾、重結(jié)晶、 酸化使溶液PH值為5 6，再次經(jīng)過(guò)過(guò)濾、干燥得硫唑嘌呤產(chǎn)品。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤產(chǎn)品的方法，其特征 在于所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1 -甲基-4-硝基咪唑與6_巰基 嘌呤的摩爾比為1:1 1.1，所述的弱堿水溶液為碳酸氫鈉水溶 液，所述的硫唑嘌呤中間體5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑與碳酸氫鈉 的摩爾比為1:1 1. 4。
10、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的生產(chǎn)硫唑嘌呤產(chǎn)品的方法，其特 征在于所述的重結(jié)晶時(shí)采用的溶劑為稀氨水，酸化時(shí)采用的酸 化劑為濃度為10% 20%的醋酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法中工藝復(fù)雜、收率低、成本高且質(zhì)量不高等問(wèn)題。本生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法包括以下步驟a.制備草酰二甲胺；b.制備5-氯-1-甲基咪唑硝酸鹽；c.制備硫唑嘌呤中間體。本生產(chǎn)硫唑嘌呤中間體及其產(chǎn)品的方法具有工藝簡(jiǎn)單、收率高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/00GK101486681SQ20091009617
公開(kāi)日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者斌 何, 潘富友, 顏秋梅 申請(qǐng)人:臺(tái)州學(xué)院