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      一種3-羥基頭孢化合物的制備方法

      文檔序號:3524153閱讀:363來源:國知局
      專利名稱:一種3-羥基頭孢化合物的制備方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及一種頭孢類抗生素中間體的制備方法,具體地說
      涉及一種3-羥基頭孢化合物的制備方法;屬于藥物中間體合成技 術領域。
      背景技術
      自1929年英國醫(yī)生Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素以來,人類對抗生素 的研究取得很大發(fā)展,但由于青霉素抗菌譜較窄,易引起過敏性 休克和不穩(wěn)定等特點,使其應用受到限制,為此,人們對青霉素 的化學結構做了大量改造工作,以發(fā)現(xiàn)具有高效、廣譜、低毒、 耐酶、穩(wěn)定等優(yōu)點的抗生素。其中頭孢類抗生素如頭孢克洛、頭 孢布烯、頭孢唑肟等是臨床常用的高效抗生素,其特點是抗菌譜 較廣,對厭氧菌有高效;引起變態(tài)反應一般比青霉素低,約為青 霉素的1/4,特別是引起過敏性休克的病例比青霉素少,使用較 安全;對及各種細菌產(chǎn)生的P-內酰胺酶,比多數(shù)半合成青霉素穩(wěn) 定;它的作用機制和青霉素類相同,也是阻礙轉肽化作用,抑制 細菌細胞壁的生成,以達到殺菌目的。3-羥基頭孢化合物是合成 頭孢類抗生素關鍵中間體,其結構復雜,具有手心中心。3-羥基 頭孢化合物對應的醇酮互變異構體如下所示<formula>formula see original document page 5</formula>(l)現(xiàn)有合成3-羥基頭孢烯化合物主要是以半合成的方法對7-氨 基頭孢垸酸(7-ACA)或青霉素G鉀鹽(PGK)進行改造而得到。其 中Yoshioka, M.等人在Pure Appl. Chem. 1987, 59, 1041 and references therein中報道了以青霉素G鉀鹽(PGK)為起始原料經(jīng) 過5步反應獲得如式(I )的化合物3-羥基頭孢化合物及其對應的 醇酮互變異構體;在Yoshioka, M.等人的報道中采用了劇毒化學品 甲基磺酰氯作為?;噭?,采用了 "一鍋燴"的技術。但從原料噻 唑啉烯醇酯衍生物合成3-羥基頭孢烯化合物的收率僅為70%。
      Ermanno Bernasconi等人在Organic Process Research & Development 2002, 6, 158中介紹的3-羥基頭孢烯化合物制備方法 是以7-氨基頭孢垸酸(7-ACA)為原料,采用二苯甲基作為酸基 保護基,然后經(jīng)過6步反應制得含二苯甲基酯的3-羥基頭孢烯化合 物。以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)作為起始原料成本較高,收率低, 污染嚴重的現(xiàn)象。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明針對現(xiàn)有技術存在的缺陷,提供一種收率和純度高, 成本低,污染較小的3-羥基頭孢化合物的制備方法。
      本發(fā)明的目的是通過下列技術方案來實現(xiàn)的 一種3-羥基頭 孢化合物的制備方法,該方法包括以下步驟
      A、 磺酰化反應在溶劑中加入結構式為式n的噻唑啉烯醇酯
      衍生物與對甲苯磺酰氯,攪拌溶解后,堿作用下在溫度-10°C 25
      'c的條件下磺?;磻山Y構式為式m的化合物;
      B、 烯胺化反應將上述得到的式III化合物反應液脫水后,加
      入嗎啉和堿在溫度為-3(TC 5i:的條件下烯胺化反應生成結構式
      為式IV的化合物;
      C、 溴代反應將溫度降至-6(TC -l(TC,在上述烯胺化反應 得到的式IV的化合物反應液加入縛酸劑,控制溫度為-60°C -10
      6'C,加入液溴經(jīng)過溴代反應0. 5 5小時后生成結構式為式V的化
      合物反應液;
      D、環(huán)合反應將上述溴代反應后的式V的化合物反應液加入
      到鹽酸和甲醇溶液中在溫度為0t: 3(TC的條件下環(huán)合反應5
      IO小時;萃取、濃縮、結晶、過濾和干燥后得到式I的3-羥基頭 孢化合物;
      N z S
      R!CO — HN、
      'N、
      I C02R2
      、0H
      〇-N.
      II
      -OH
      C02R2
      N z S
      -OTs
      0'
      HI C02R2
      R,
      N"^ S
      0'
      M、
      ,0
      IV
      C02R2其中式中Ri是氨基保護基,R2是H、對硝基節(jié)基、間硝基節(jié) 基中的一種。
      利用本發(fā)明的方法制備的3-羥基頭孢化合物是頭孢克洛、頭
      孢唑肟、頭孢布坦(布烯)、頭孢沙啶、頭孢泊肟酯和頭孢羅林
      (Ceftaroline)等頭孢類藥物的關鍵中間體。
      本發(fā)明采用噻挫啉烯醇酯衍生物在溶劑中連續(xù)經(jīng)對甲苯磺酰 化、烯胺化、溴代、環(huán)合,通過一鍋煮反應最后結晶得到3-羥基 頭孢化合物。采用甲苯磺酰氯代替現(xiàn)有的劇毒化學品甲基磺酰氯, 采用一鍋煮反應避免了其它反應產(chǎn)生的副反應影響,有效的利用 了原料的反應活性,大大提高了收率,簡化了生產(chǎn)工藝。其中R1 是氨基保護基如PhCH2C0基、Ph0CH2C0基或相似氨基保護基。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,步驟A中所述的 溶劑為水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、 四氫呋喃中一種或多種混合??紤]到溶媒價格和可回收性,溶劑 對原料和產(chǎn)物的溶解等方面,作為優(yōu)選,所述的溶劑為二氯甲烷 和水的混合物。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,步驟A中所述的 堿為磺酰化反應的縛酸劑,所述的縛酸劑為三乙胺、二乙胺、氨 水、氨氣、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶;嗎啉、N-甲基嗎啉、 N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中一種或多種混合。上述的堿 在磺酰化反應過程中作為縛酸劑,在不僅要考慮經(jīng)濟性,還要考 慮堿性的強弱程度的情況下,作為優(yōu)選,所述的堿為氨氣、氨水中的一種。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,作為優(yōu)選,步驟 A中所述的磺酰化反應溫度為0°C 10°C。如果溫度太低,水結冰 嚴重,影響反應,如果溫度過高,副反應比較嚴重,副反應產(chǎn)生 的雜質也會相應增加。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,步驟B中所述的 堿為烯胺化反應的縛酸劑,所述的縛酸劑為嗎啉、三乙胺、二乙 胺、氨水、氨氣、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶;N,N-二甲基 苯胺、N,N-二乙基苯胺中一種或多種混合。步驟B中的堿作為烯 胺化反應的縛酸劑,在該反應過程中選用嗎啉為最佳,但嗎啉成 本太高,而選用比嗎啉弱的縛酸劑,又很難降低嗎啉的用量,所 以作為優(yōu)選所述的堿為三乙胺、二乙胺、氨水、氨氣中的一種。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,作為優(yōu)選,步驟 B中所述的烯胺化反應的溫度為-25°C 0°C,如果該反應溫度過 高,副反應比較嚴重,副反應產(chǎn)生雜質明顯增加,如果溫度低于 -25。C,反應很慢,影響反應效率。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,步驟C中所述的 縛酸劑為吡啶。本發(fā)明采用吡啶作為縛酸劑代替了現(xiàn)有技術的有 機堿縛酸劑如(對甲基嗎啉、嗎啉和盧剔啶等),成本低,收率高, 對環(huán)境污染較小。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,作為優(yōu)選,步驟 C中所述的溴代反應的溫度為-55°C -15°C,溴代反應的時間為 0. 5 1. 5小時。根據(jù)反應的雜質情況和反應速度來確定反應溫度 和反應時間,如果該反應溫度過高,副反應比較嚴重,副反應產(chǎn) 生雜質明顯增加,如果溫度太低,反應很慢,影響反應效率。
      在上述的3-羥基頭孢化合物的制備方法中,作為優(yōu)選,步驟 D中所述的鹽酸濃度為5% 15%,所述的環(huán)合反應的溫度為5°C 25°C,環(huán)合反應的時間為6 8小時。本發(fā)明的3-羥基頭孢化合物的制備方法的化學反應式如下
      <formula>formula see original document page 10</formula>綜上所述,本發(fā)明具有以下優(yōu)點
      1、 本發(fā)明的3-羥基頭孢化合物的制備方法改進了 3-羥基頭 孢化合物傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝路線,避免了反應過程中產(chǎn)生的副反應影 響,有效的利用了原料的反應活性,提高了產(chǎn)率。
      2、 本發(fā)明的3-羥基頭孢化合物的制備方法工藝具有操作安全、簡單、效率高等優(yōu)點,整個生產(chǎn)工藝過程不需要分離任何中 間產(chǎn)物, 一鍋法合成目標產(chǎn)物3-羥基頭孢化合物。
      3、 本發(fā)明的方法制備的3-羥基頭孢化合物收率可達75%以 上,純度大于90%,是一條十分適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝方法。
      4、 本發(fā)明的3-羥基頭孢化合物的制備方法原料來源豐富、 采用的溶劑可以方便的回收套用,成本低,原料毒性較低對環(huán)境 污染小。
      具體實施例方式
      下面通過具體實施例,對本發(fā)明的技術方案作進一步具體的 說明;但是本發(fā)明并不限于這些實施例。
      實施例1
      在反應瓶中加入2000ml 二氯甲垸和300g結構式為式II的化
      合物噻唑啉烯醇酯衍生物(其中Ri為PhCH2CO基;R2為對硝基芐
      基)和對甲苯磺酰氯138. 7g,攪拌溶解,冰水降溫至0 5"C。緩
      慢滴加稀氨水進行磺?;磻玫浇Y構式為式m的化合物對甲苯 磺酸酯,反應結束后取樣檢測反應液中式n化合物的含量小于
      0.1°/。。去除水層,加入無水硫酸鎂干燥。降溫至o°c -io°c,加
      入57. 6g的嗎啉,然后滴加三乙胺進行烯胺化反應得到結構式為 式IV的化合物。烯胺化反應后用HPLC監(jiān)測式III化合物對甲苯磺酸 酯的殘留小于O. 1%。繼續(xù)降溫至-15°C -30°C,加入吡啶56g。 控制溫度在-15t: -30°C,快速加入120g液溴,溴代反應1小時 得到結構式為式V的化合物。溴代反應后將上述式V化合物的反 應液注入到10%的鹽酸500ml和甲醇2100ml中,再溫度為0°C l(TC反應6 7小時。萃取,用水900ml洗滌有機層后,在減壓條 件下濃縮除去溶劑。在得到的殘渣中加入75%的甲醇732ml使之 結晶,在3 5。C下熟化1小時后,過濾,干燥。得到式I的化合
      ii物(其中R!為PhCH2C0基;R2為對硝基節(jié)基)248. 5g。收率80%, HPLC檢測純度92。/。。 實施例2
      在反應瓶中加入2000ml四氫呋喃和300g結構式為式II的噻 唑啉烯醇酯衍生物(其中Ri為PhCH2C0基;R2為對硝基芐基)和 對甲苯磺酰氯138. 7g,攪拌溶解,冰水降溫至5 1(TC。緩慢通 入氨氣進行磺酰化反應得到結構式為式III的化合物對甲苯磺酸 酯,反應結束后取樣檢測式II化合物的含量小于0. 1%。減壓除去 溶劑四氫呋喃,加入1500ml 二氯甲烷和無水硫酸鎂干燥。降溫至 -10°C -20°C,加入57.6g的嗎啉,然后滴加三乙胺進行烯胺化 反應得到結構式為式IV的化合物。烯胺化反應后用HPLC監(jiān)測對式 III化合物甲苯磺酸酯的殘留小于0.1%。繼續(xù)降溫至-25°C -45 °C,加入吡啶56g??刂茰囟仍?25°C -45°C,快速加入120g液 溴,溴代反應2小時結構式為式V的化合物。溴代反應后將上述 式V化合物反應液注入到15%的鹽酸400ml和甲醇2100ml中,再 溫度為1(TC 2(TC反應5 6小時。萃取,用水900ml洗滌有機 層后,在減壓條件下濃縮除去溶劑。在得到的殘渣中加入75%的 甲醇732ml使之結晶,在3 5。C下熟化1小時后,過濾,干燥。 得到式I的化合物(其中&為PhCH2C0基;R2為對硝基芐基) 260. 9g。收率84%, HPLC檢測純度95。/。。
      實施例3
      在反應瓶中加入2000ml 二氯甲垸和300g結構式為式II的噻 唑啉烯醇酯衍生物(其中m為PhCH2C0基;R2為對硝基芐基)和 對甲苯磺酰氯138. 7g,攪拌溶解,冰水降溫至5 1(TC。緩慢滴
      加稀氨水進行磺?;磻玫浇Y構式為式ni的化合物對甲苯磺酸 酯,反應結束后取樣檢測式n化合物的含量小于o. 1%。去除水層,
      加入無水硫酸鎂干燥。降溫至-20°C -35°C,加入57. 6g的嗎啉,然后通入氨氣進行烯胺化反應得到結構式為式IV的化合物。反應
      結束后用HPLC監(jiān)測式III化合物對甲苯磺酸酯的殘留小于0. 1%。 繼續(xù)降溫至-45°C -60°C ,加入吡啶56g??刂茰囟仍?45。C -60 'C,快速加入120g液溴,溴代反應3小時結構式為式V的化合物。 溴代反應后將上述式V化合物反應液注入到5%的鹽酸700inl和甲 醇2100ml中,再溫度為2(TC 30。C反應5 6小時。萃取,用水 900ml洗滌有機層后,在減壓條件下濃縮除去溶劑。在得到的殘 渣中加入75%的甲醇732ml使之結晶,在3 5。C下熟化1小時后, 過濾,干燥。得到式I的化合物(其中Ri為PhCH2C0基;R2為對 硝基節(jié)基)232. 9g。收率75%, HPLC檢測純度91. 0%。
      實施例4
      在反應瓶中加入2000ml 二氯乙烷和300g結構式為式II的化 合物噻唑啉烯醇酯衍生物(其中Ri為PhOCH2CO基;R2為間硝基芐 基)和對甲苯磺酰氯138. 7g,攪拌溶解,降溫至-5°C 0°C。緩
      慢滴加稀氨水進行磺酰化反應得到結構式為式ni的化合物對甲苯 磺酸酯,反應結束后取樣檢測反應液中式n化合物的含量小于
      0.1%。去除水層,加入無水硫酸鎂干燥。降溫至-5XTC 5。C,加 入57. 6g的嗎啉,然后滴加三乙胺進行烯胺化反應得到結構式為 式IV的化合物。烯胺化反應后用HPLC監(jiān)測式III化合物對甲苯磺酸 酯的殘留小于O. 1%。繼續(xù)降溫至-15°C -30°C,加入吡啶56g。 控制溫度在-15°C -30°C,快速加入120g液溴,溴代反應2小時 得到結構式為式V的化合物。溴代反應后將上述式V化合物的反 應液注入到10%的鹽酸500ml和甲醇2100ml中,再溫度為20°C 3(TC反應6 7小時。萃取,用水900ml洗滌有機層后,在減壓條 件下濃縮除去溶劑。在得到的殘渣中加入75%的甲醇732ml使之 結晶,在3 5"下熟化1小時后,過濾,干燥。得到式I的化合 物(其中R!為Ph0CH2C0基;R2為間硝基芐基)250. 4g。收率 80. 6%, HPLC檢測純度93%。實施例5
      在反應瓶中加入2000ml 二氯甲烷和300g結構式為式II的噻
      唑啉烯醇酯衍生物(其中Ri為Ph0CH2C0基;R2為對硝基節(jié)基)和
      對甲苯磺酰氯138. 7g,攪拌溶解,冰水降溫至0 5X:。緩慢滴加
      二乙胺進行磺?;磻玫浇Y構式為式m的化合物對甲苯磺酸 酯,反應結束后取樣檢測式n化合物的含量小于o. 1%。去除水層,
      加入無水硫酸鎂干燥。降溫至0°C -10°C,加入57.6g的嗎啉, 然后滴加三乙胺進行烯胺化反應得到結構式為式IV的化合物。烯
      胺化反應后用hplc監(jiān)測對式m化合物甲苯磺酸酯的殘留小于
      0.1%。繼續(xù)降溫至-20。C -40°C,加入吡啶56g??刂茰囟仍?20 °C -40°C,快速加入120g液溴,溴代反應3小時結構式為式V 的化合物。溴代反應后將上述式V化合物反應液注入到10%的鹽 酸500ml和甲醇2100ml中,再溫度為5。C 15。C反應8 10小時。 萃取,用水900ml洗漆有機層后,在減壓條件下濃縮除去溶劑。 在得到的殘渣中加入75%的甲醇732ml使之結晶,在3 5。C下熟 化1小時后,過濾,千燥。得到式I的化合物(其中Ri為Ph0CH2C0 基;R2為對硝基芐基)254. 6g。收率82%, HPLC檢測純度940/0。
      本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說 明。本發(fā)明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例 做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代,但并不會偏離 本發(fā)明的精神或者超越所附權利要求書所定義的范圍。
      盡管對本發(fā)明已作出了詳細的說明并引證了一些具體實施 例,但是對本領域熟練技術人員來說,只要不離開本發(fā)明的精神 和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
      權利要求
      1、一種3-羥基頭孢化合物的制備方法,該方法包括以下步驟A、磺?;磻谌軇┲屑尤虢Y構式為式II的噻唑啉烯醇酯衍生物與對甲苯磺酰氯,攪拌溶解后,堿作用下在溫度-10℃~25℃的條件下磺?;磻山Y構式為式III的化合物;B、烯胺化反應將上述得到的式III化合物反應液脫水后,加入嗎啉和堿在溫度為-30℃~5℃的條件下烯胺化反應生成結構式為式IV的化合物;C、溴代反應將溫度降至-60℃~-10℃,在上述烯胺化反應得到的式IV的化合物反應液加入縛酸劑,控制溫度為-60℃~-10℃,加入液溴經(jīng)過溴代反應0.5~5小時后生成結構式為式V的化合物反應液;D、環(huán)合反應將上述溴代反應后的式V的化合物反應液加入到鹽酸和甲醇溶液中在溫度為0℃~30℃的條件下環(huán)合反應5~10小時;萃取、濃縮、結晶、過濾和干燥后得到式I的3-羥基頭孢化合物;其中式中R1是氨基保護基,R2是H、對硝基芐基、間硝基芐基中的一種。
      2、 根據(jù)權利要求1所述的3-羥基頭孢化合物的制備方法, 其特征在于步驟A中所述的溶劑為水、二氯甲烷、氯仿、二氯 乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃中一種或多種混合。
      3、 根據(jù)權利要求1或2所述的3-羥基頭孢化合物的制備方法,其特征在于步驟A中所述的堿為磺?;磻目`酸劑,所述的縛酸劑為三乙胺、二乙胺、氨水、氨氣、吡啶、2-甲基吡啶、 4-甲基吡啶;嗎啉、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中一種或多種混合。.
      4、 根據(jù)權利要求1或2所述的3-羥基頭孢化合物的制備方 法,其特征在于步驟A中所述的磺酰化反應溫度為0。C 1CTC。
      5、 根據(jù)權利要求1所述的3-羥基頭孢化合物的制備方法,其特征在于步驟B中所述的堿為烯胺化反應的縛酸劑,所述的 縛酸劑為嗎啉、三乙胺、二乙胺、氨水、氨氣、吡啶、2-甲基吡 啶、4-甲基吡啶;N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺中一種或多 種混合。
      6、 根據(jù)權利要求1或5所述的3-羥基頭孢化合物的制備方 法,其特征在于步驟B中所述的烯胺化反應的溫度為-25°C 0 °C。
      7、 根據(jù)權利要求1所述的3-羥基頭孢化合物的制備方法,其特征在于步驟C中所述的縛酸劑為吡啶。
      8、 根據(jù)權利要求1或7所述的3-羥基頭孢化合物的制備方 法,其特征在于步驟C中所述的溴代反應的溫度為-55°C -15 °C,溴代反應的時間為0. 5 1. 5小時。
      9、 根據(jù)權利要求1所述的3-羥基頭孢化合物的制備方法, 其特征在于步驟D中所述的鹽酸濃度為5% 15%,所述的環(huán)合反 應的溫度為5°C 25°C,環(huán)合反應的時間為6 8小時。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了一種3-羥基頭孢化合物的制備方法,屬于藥物中間體合成技術領域。該方法包括以下步驟A.磺?;磻籅.烯胺化反應;C.溴代反應;D.環(huán)合反應和萃取、濃縮、結晶、過濾和干燥后得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法具有操作安全、簡單、工藝方法合理、成本低、環(huán)保、效率高、無副反應影響、有效的利用了原料的反應活性,提高了產(chǎn)品的收率和純度,設計合理,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
      文檔編號C07D501/08GK101525341SQ20091009708
      公開日2009年9月9日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權日2009年4月1日
      發(fā)明者南宮潤葉, 張云華, 池正明 申請人:浙江東邦藥業(yè)有限公司
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