專利名稱：一種盧帕他定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗過敏藥物盧帕他定的制備方法。
背景技術(shù)：
盧帕他定作為組胺和血小板凝集雙重拮抗劑，于2003年在歐洲上市，應(yīng)用于治療過敏性鼻炎和枯草熱，具有廣闊的市場前景。盧帕他定具有下式(III)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
盧帕他定可以以地洛他定為起始原料，從2種合成路線合成制
備
第一條合成路線
第二條合成路線:從上述2條路線中，路線1收率低，反應(yīng)難以控制，且很難得到較純的產(chǎn)品；溶劑為四氯化碳，不環(huán)保。
路線2關(guān)鍵的合成步驟是合成酰胺與還原酰胺。
在己經(jīng)公開的文獻(xiàn)報(bào)道中，合成酰胺化合物的方法有在專利
ES2087818中，報(bào)道了用地洛他定與5—甲基煙酸在DMF、 1_羥基苯并三唑(HOBT)和N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下縮合，
得到酰胺化合物。但按照該方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)有以下幾個(gè)缺點(diǎn)1、由于反應(yīng)生成的N，N-二環(huán)已基脲(DCU)在大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解度很小，難以除去；2、使用DMF作為溶劑，回收成本較高，環(huán)保要求較高；3、 DCC和HOBT價(jià)格較高，生產(chǎn)成本較高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)報(bào)道中，將酰胺化合物還原為相應(yīng)胺的方法有以下三種
在美國專利No.5407941中介紹了在四氫呋喃溶液中，用氫化鋁鋰作為還原劑的還原方法，但按照該方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)收率很低，產(chǎn)品純度差。
在中國公開專利CN1865259A中介紹了在四氫呋喃溶液中，用雙氫鋁酸鈉(Red-Al)作為還原劑的還原方法，但按照該方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)收率較低，產(chǎn)品純度不高， 一類溶劑用量大。在專利ES2087818中，報(bào)道了用POCl3/NaBH4作為還原劑還原酰胺的方法。該方法需要通過柱層析才能得到合格產(chǎn)品，產(chǎn)品純度高，收率良好，但工藝中，需要使用乙醚洗漆，安全性差。
鑒于目標(biāo)化合物的應(yīng)用價(jià)值，有必要尋找一條操作簡便、安全環(huán)保、收率良好，且產(chǎn)品的純度令人滿意的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種操作簡便、安全環(huán)保、收率良好，且產(chǎn)品的純度良好的盧帕他定的制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種結(jié)構(gòu)如式(m)所示的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的制備方法如下以結(jié)構(gòu)如式(n)所示的地洛他定或地洛他定鹽與結(jié)構(gòu)如式(vni)所示的5-甲基煙酰氯為原料，在縛酸劑的存在下，在有機(jī)溶劑中于-10 5(TC充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)如式(vi)所示的化合物；式(vi)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他
定；所述的地洛他定鹽為富馬酸地洛他定；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲
烷或氯仿。所述的縛酸劑可選自三乙胺或吡啶，優(yōu)選三乙胺。
反應(yīng)式如下(以地洛他定為例):<formula>formula see original document page 6</formula>
進(jìn)一步，所述的地洛他定或地洛他定鹽與5-甲基煙酰氯的投料物質(zhì)的量比推薦為l: 1~5，優(yōu)選l: 1~2。所述地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量以其中含有的地洛他定的當(dāng)量計(jì)。
本發(fā)明推薦所述的縛酸劑與地洛他定或地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量比是1 8: 1，優(yōu)選3 5: 1。
本發(fā)明推薦所述的有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量與反應(yīng)物總質(zhì)量之比是5~20: 1，優(yōu)選8 15: 1,所述的反應(yīng)物為地洛他定或地洛他定鹽和
5-甲基煙酰氯。
本發(fā)明所述的制備式(VI)化合物的反應(yīng)溫度優(yōu)選為0 5°C。本發(fā)明中所述的5-甲基煙酰氯推薦通過結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-甲基煙酸與二氯亞砜反應(yīng)制得；
所述的5-甲基煙酸與二氯亞砜的投料摩爾比是1: 1 10，優(yōu)選1:
所述的5-甲基煙酰氯的制備具體按照如下方法制備5-甲基煙酸
與二氯亞砜在回流條件下反應(yīng)2 3小時(shí)，反應(yīng)完全后蒸去過量的二氯亞砜，即得到5-甲基煙酰氯。
本發(fā)明中式(VI)化合物的制備過程中，反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物的
后處理可采用如下方法反應(yīng)混合物先用冰水、堿液洗滌，干燥有機(jī)
層，濾除干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加甲醇加熱回流溶解，滴加
水產(chǎn)生混濁，冰箱冷藏析出固體，抽濾，干燥，得到式(VI)化合物。本發(fā)明中式(VI)化合物的還原可采用現(xiàn)有文獻(xiàn)已經(jīng)公開的方法，比如美國專利No.5407941中介紹的在四氫呋喃溶液中，用氫化鋁鋰作為還原劑的還原方法，中國專利CN1865259A中介紹的在四氫呋喃溶液中，用雙氫鋁酸鈉(Red-Al)作為還原劑的還原方法，在專利ES2087818中報(bào)道的用POCl3/NaBH4作為還原劑還原酰胺的方法等等。
本發(fā)明推薦采用以POCl3/NaBH4為還原劑還原式(VI)化合物，具體還原方法如下
將式(VI)化合物與三氯氧磷反應(yīng)生成Vilsmeier復(fù)合物，蒸去過量三氯氧磷后將殘余固體分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入鹽酸溶液中攪拌反應(yīng)，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加水回流反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后用乙酸乙酯洗滌，用堿溶液(如氫氧化鈉溶液)調(diào)節(jié)pH值至8 9，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)柱層析，蒸干，得到盧帕他定。
本發(fā)明制備得到的盧帕他定，如需要，可用一般成鹽的方法，將產(chǎn)物制備成鹽。
具體的，本發(fā)明可以采用如下方法制備盧帕他定鹽
一種盧帕他定鹽的制備方法，所述的盧帕他定鹽為富馬酸盧帕他
定，所述的制備方法如下以結(jié)構(gòu)如式(n)所示的地洛他定或地洛他
定鹽與結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示的5-甲基煙酰氯為原料，在縛酸劑的存在下，在有機(jī)溶劑中于-10 5(TC充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定；將盧帕他定溶于乙酸乙酯，邊攪拌邊滴加富馬酸的熱甲醇溶液，攪拌，有白色晶體析出，冷卻，抽濾，干燥，即得富馬酸盧帕他定；所述的地洛他定鹽為富馬酸地洛他定；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿。在上述盧帕他定鹽的制備方法中，制備盧帕他定的具體工藝條件如前面所述，在此不再贅述。本發(fā)明推薦盧帕他定和富馬酸的投料比為1: 1，乙酸乙酯和甲醇的體積用量以盧帕他定的質(zhì)量計(jì)分別為
l~5ml/g、 2 10倍ml/g。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在如下幾方面
a) 本發(fā)明采用5-甲基煙酰氯與地洛他定或其鹽進(jìn)行縮合，簡化工藝操作，提高產(chǎn)品收率。
b) 避免了環(huán)保系數(shù)差的有機(jī)溶劑的使用，降低生產(chǎn)殘?jiān)呐欧?，減小環(huán)境污染。
c) 二氯亞砜和三乙胺的價(jià)格較低，能夠降低生產(chǎn)成本。
d) 本發(fā)明以POCl3/NaBH4作為還原劑還原式(VI)化合物中的酰胺得到盧帕他定，在POCl3/NaBH4還原反應(yīng)中，以乙酸乙酯代替乙醚進(jìn)行洗滌，避免了安全系數(shù)差的有機(jī)溶劑的使用，進(jìn)而達(dá)到經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保、高效制備高純度盧帕他定及其鹽的目的。
綜上，本發(fā)明所述盧帕他定的制備方法簡便有效、安全環(huán)保、收率良好，且成品的純度達(dá)到99%以上，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例
下面以具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。實(shí)施例1
100毫升三口瓶中加入24毫升二氯亞砜、4.5克5-甲基煙酸，加熱攪拌回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出多余的二氯亞砜，加入90毫升二氯甲烷，溶解后轉(zhuǎn)移至500毫升三口瓶中，水浴至50。C。同時(shí)，取500毫升三角瓶，加入200毫升二氛甲垸、10.08克地洛他定、36毫升三乙胺，攪拌溶解，滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液加100ml冰水洗滌，再用100ml飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥有機(jī)層。濾除干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加50ml甲醇加熱回流溶解，滴加水產(chǎn)生混濁，冰箱冷藏析出固體，抽濾，干燥，得到式(VI)化合物7.8克。收率55.9%。
實(shí)施例2
IOO毫升三口瓶中加入IO毫升二氯亞砜、8.9克5-甲基煙酸，加熱攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出多余的二氯亞砜，加入90毫升二氯甲垸，溶解后轉(zhuǎn)移至500毫升三口瓶中，鹽浴冷卻至-l(TC。同時(shí)，取300毫升三角瓶，加入200毫升二氯甲烷、5.6克富馬酸地洛他定、36毫升三乙胺，攪拌溶解，滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加100ml冰水洗滌，再用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥有機(jī)層。濾除干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物加50ml甲醇加熱回流溶解，滴加水產(chǎn)生混濁，冰箱冷藏析出固體，抽濾，干燥，得到式(VI)化合物3克。收率53.2%。
實(shí)施例3
IOOO毫升三口瓶中加入120毫升二氯亞砜、44.63克5-甲基煙酸，加熱攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出多余的二氯亞砜，加入500毫升二氯甲烷，溶解后轉(zhuǎn)移至2升三口瓶中，冰浴冷卻至0。C。同時(shí)，取2升三角瓶，加入1000毫升二氯甲烷、100.75克地洛他定、IIO毫升三乙胺，攪拌溶解，滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加500ml冰水洗滌，再用500ml飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌，干燥有機(jī)層。濾除干燥劑，濾液濃縮至干，剩余物 加250ml甲醇加熱回流溶解，滴加水產(chǎn)生混濁，冰箱冷藏析出固體， 抽濾，干燥，得到式(VI)化合物125.6克。收率90.1%。
實(shí)施例4
將6.5克式(VI)化合物加到32.5毫升三氯氧磷中，50。C反應(yīng)3小 時(shí)，減壓蒸干，剩余物溶于125毫升乙二醇二甲醚，冷卻至0。C，加 入3. 7克硼氫化鈉，室溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入65毫升10% 鹽酸，減壓蒸除乙二醇二甲醚，加入250毫升水后回流30分鐘。冷 卻至室溫，用75毫升乙酸乙酯洗滌，加20X氫氧化鈉溶液調(diào)pH8 9， 二氯甲垸75毫升萃取3次，有機(jī)相加無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮
至干，加少量二氯甲垸過層析柱，以二氯甲垸甲醇氨水=60: 2.5:
0.25洗脫，蒸干，得4.9克盧帕他定，為紅色油狀物。收率77.9%。 HPLC純度99.3%。
將16.0克式(VI)化合物加到80毫升三氯氧磷中，50。C反應(yīng)3小 時(shí)，減壓蒸干，剩余物溶于300毫升乙二醇二甲醚，冷卻至0匸，加 入10.8克硼氫化鈉，室溫反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入160毫升 10°%鹽酸，減壓蒸除乙二醇二甲醚，加入500毫升水后回流30分鐘。 冷卻至室溫，用150毫升乙酸乙酯洗滌，加20%氫氧化鈉溶液調(diào) pH8 9， 二氯甲烷150毫升萃取3次，有機(jī)相加無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮至干，加少量二氯甲烷過層析柱，以二氯甲垸甲醇氨水=60: 2.5: 0.25洗脫，蒸干，得12.9克盧帕他定，為紅色油狀物。 收率83.3%。 HPLC純度99.5%。
將上述制得的盧帕他定溶于65ml乙酸乙酯，另取3.6克富馬酸 溶于53ml熱甲醇中，邊攪拌邊將富馬酸熱甲醇溶液滴入盧帕他定乙 酸乙酯溶液中，攪拌1小時(shí)，有類白色晶體析出，冷卻，抽濾，干燥 得目標(biāo)產(chǎn)物(I)富馬酸盧帕他定13.3克。收率67.1%。 HPLC純度 99.5%。
權(quán)利要求
1、一種結(jié)構(gòu)如式(III)所示的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的制備方法如下以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的地洛他定或地洛他定鹽與結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示的5-甲基煙酰氯為原料，在縛酸劑的存在下，在有機(jī)溶劑中于-10～50℃充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定；所述的地洛他定鹽為富馬酸地洛他定；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿；
2、 如權(quán)利要求1所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為三乙胺或吡啶。
3、 如權(quán)利要求1或2所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的地洛他定或地洛他定鹽與5-甲基煙酰氯的投料物質(zhì)的量比是1:1 5，所述地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量以其中含有的地洛他定的當(dāng)量計(jì)。
4、 如權(quán)利要求3所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑與地洛他定或地洛他定鹽的投料物質(zhì)的量比是1 8: 1。
5、 如權(quán)利要求1所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的制備式(VI)化合物的反應(yīng)溫度為0 5°C。
6、 如權(quán)利要求1~5之一所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的5-甲基煙酰氯是通過結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的5-甲基煙酸與二氯亞砜反應(yīng)制得；
7、 如權(quán)利要求6所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的5-甲基煙酸與二氯亞砜的投料摩爾比是l: 1 10。
8、 如權(quán)利要求1~5之一所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的還原劑為POCl3/NaBH4。
9、 如權(quán)利要求8所述的盧帕他定的制備方法，其特征在于所述的式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定的反應(yīng)如下將式(VI)化合物與三氯氧磷反應(yīng)生成Vilsmeier復(fù)合物，蒸去過量三氯氧磷后將殘余固體分散于乙二醇二甲醚中，加入硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完成后加入鹽酸溶液中攪拌反應(yīng)，然后蒸去乙二醇二甲醚，再加水回流反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后用乙酸乙酯洗滌，用堿溶液調(diào)節(jié)pH值至8 9，然后用二氯甲垸萃取，有機(jī)相經(jīng)柱層析，蒸干，得到盧帕他定。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(III)所示的盧帕他定的制備方法，所述的制備方法如右式以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的地洛他定或地洛他定鹽與結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示的5-甲基煙酰氯為原料，在縛酸劑的存在下，在有機(jī)溶劑中于-10～50℃充分反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的化合物；式(VI)化合物在還原劑作用下被還原得到盧帕他定；所述的地洛他定鹽為富馬酸地洛他定；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿。本發(fā)明所述盧帕他定的制備方法簡便有效、安全環(huán)保、收率良好，且成品的純度達(dá)到99％以上，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/14GK101531654SQ20091009762
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者李六林, 胡卓偉, 黎 陳 申請人:浙江賜富醫(yī)藥有限公司;陳 黎