專利名稱：N-甲基-3,3-二苯基丙胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種樂卡地平中間體，即N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的 制備方法。
背景技術：
本發(fā)明化合物的化學名稱N-甲基-3， 3-二苯基丙胺，結構如下
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樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于高血壓的治 療，具有起效平緩、作用時間長、血管選擇性高的特點，還具有抗動
脈粥樣硬化和保護終末器官的作用。它的主要片段之一N-甲基-3， 3-二苯基丙胺現(xiàn)有方法(見下式)主要由肉桂酸在三氯化鋁的催化下與 苯進行傅-克反應生成3， 3-二苯基丙酸,再與氯化亞砜作用生成酰氯， 經與甲胺反應得到酰胺，該酰胺經硼氫化物還原得N-甲基-3， 3-二苯 基丙胺(式2);
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現(xiàn)有的合成路線存在以下缺點酰氯化反應使用氯化亞砜，對設 備腐蝕大，產生大量酸性氣體，污染嚴重；酰胺還原使用硼氫化物和大量溶劑且回收困難，價格昂貴，致使目標產物制備成本高不適合
大生產[(1)王紹杰等，中國藥物化學雜志，2004， 7《30-32; (2) 《全國原料藥生產工藝匯編》，上海，中國醫(yī)藥工業(yè)出版社，1979， 440—442; (3) Mndzhoyan A. L. et al. ， Attz A^'tz Z力，1969， 2么 325-329]

發(fā)明內容
針對現(xiàn)有技術的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種N-甲基 -3， 3-二苯基丙胺的制備方法。
本發(fā)明為實現(xiàn)上述目的所采取的技術方案如下， 一種N-甲基 -3，3-二苯基丙胺的制備方法，其特征在于采用肉桂腈(式1)和 苯為原料，經傅-克垸基化反應制得3，3-二苯基丙腈(式3)，經催 化加氫后轉化為3， 3-二苯基丙胺(式4)，再與醛反應制得西弗堿(式 5)，然后甲基化得甲基季銨鹽(式6)，最后水解得N-甲基-3,3-二苯 基丙胺(式2)。
本發(fā)明的化學反應式如下
2
作為本發(fā)明的進一步設置，包括如下步驟
1、 3, 3-二苯基丙腈的制備先將肉桂腈溶于過量的苯中，再加 入適量的烴化催化劑無水三氯化鋁等，加熱回流條件下至反應完全，冷卻，酸洗，除去溶劑，得固體粗產物，用醇重結晶出3，3-二苯基 丙腈，收率95 98%;
2、 3， 3-二苯基丙胺的制備將3, 3-二苯基丙腈溶于有機溶劑 中，再加入過渡金屬氫化催化劑，在適量氨氣存在下，于2 5Mpa氫 壓和80 120 。C溫度下加氫至反應完全，蒸除溶劑，真空蒸餾得無 色透明液體產物3， 3-二苯基丙胺，收率91 95%;
催化加氫過程使用的過渡金屬氫化催化劑是鎳型或鈀型，如鎳/ 硅藻土、鎳/氧化鋁、雷尼鎳、硼化鎳/硅膠、鈀/碳酸鈣、鈀/碳等的 任意一種；
上述的胺化還原反應中，有機溶劑是指芳烴、職類、醇類的一種 或幾種，更優(yōu)選低級醇、醚、腈等，特別優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、 二甲氧基乙醚、乙腈的一種或幾種。
3、 N-甲基-3，3-二苯基丙胺的制備首先是將3， 3-二苯基丙胺， 和醛溶解在芳烴溶劑中，加熱回流脫水制得西弗堿，再通入或直接加 入甲基化試劑進行甲基化，反應完全后，加稀硫酸溶液回流，水汽蒸 餾分出游離醛，用氫氧化鈉溶液pH值調至9 12，分出油層，減壓 蒸餾，得無色透明液體的N-甲基-3，3-二苯基丙胺，收率85 92%。 進一步地，對產物進行提純后，轉化為針狀結晶鹽酸鹽。
優(yōu)選地，本步驟采用一鍋法工藝，即一鍋法同時實現(xiàn)西弗堿制備 及其甲基化和水解反應，即中間體(式4)轉化為西弗堿、甲基化和 水解生成目標產物(式2)的三步反應是采用一鍋法實現(xiàn)的，不需要 分離出中間體(式5)和(式6)，因此該法不僅避免了使用操作環(huán)境 惡劣、設備腐蝕嚴重的氯化亞砜，并避免了使用價格較高、消耗大量 溶劑的硼氫化物，且在一個工藝單元中完成多步反應，從而大大簡化 了操作過程、降低了生產成本。
本步驟中，所述的醛選自各種芳香醛、脂肪醛或雜環(huán)醛的任意一 種，如水楊醛，苯甲醛、肉桂醛、正丁醛、糠醛等的任意一種，芳烴 溶劑選自苯、甲苯、乙基苯等的任意一種或幾種；甲基化試劑選自氯 甲烷、碘甲垸、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯的任意一種。發(fā)明的有益效果
首先，本發(fā)明方法避免了使用對設備腐蝕大、危害操作人員健 康、污染環(huán)境的氯化亞砜。
其次，本發(fā)明避免了使用危險性大、價格昂貴的還原劑硼氫化物， 并大大減少了溶劑的使用量。
同時，本發(fā)明中間物3,3-二苯基丙胺轉化為目標產物N-甲基 -3, 3-二苯基丙胺的三步反應采用一鍋法，從而大大簡化了操作過程、
減少了設備投資、降低了生產成本。
另外，本發(fā)明采用方法與原有方法相比以起始原來計的總收率提
高約10 15%。
具體實施例方式
下面結合本發(fā)明實施例對本發(fā)明做進一步的說明，有必要在此指 出的是，由于不能窮舉，申請人只是列出了本發(fā)明的一些較佳實施實 施方式，不能理解此為本發(fā)明保護范圍的限制，該領域的普通技術人 員根據(jù)本發(fā)明構思對此做出的一些非實質性的組合和替換，如溶劑、 溫度、壓力等，應包含在本發(fā)明的保護范圍內。
實施例1
向一個三口瓶中加入150毫升干燥過的無水苯，然后加入26.0 克肉桂腈(0. 2摩爾)和41克無水三氯化鋁(0. 31摩爾)，加熱回流 2 4小時至無氯化氫氣體溢出，冷卻后將反應物倒入濃度2M的600 毫升鹽酸中，分出苯層，蒸去苯，殘留物用甲醇重結晶得40.6g淺黃 色晶體，收率為98%。
3，3-二苯基丙腈(26克，0.125摩爾》溶于120毫升的甲醇中， 再加入5克雷尼鎳催化劑，通入氨氣約25克，于2 5Mpa氫壓和80 12(TC溫度下加氫至反應完全，蒸除溶劑，真空蒸餾，收集沸點172 175°C /5mmHg的餾分，得無色透明液體產物24. 8克，收率93%。
在80ml苯中，加入53g (0.25摩爾)3.3-二苯基丙胺，33. 6克 (0.28摩爾)對甲基苯甲醛，加熱回流脫水后，再加80毫升苯和30 克硫酸二甲酯，回流2小時，分去上層后，加100g 20%稀硫酸溶液， 回流1小時，水汽蒸餾分出對甲基苯甲醛，加氫氧化鈉把pH調至12， 分出油層，減壓蒸餾，收集bp 180-183° C/5mmHg餾分，得51.9g無 色透明液體，收率92. 1%。
實施例2
向一個三口瓶中加入180毫升干燥過的無水苯，然后加入26.0 克肉桂腈(0. 2摩爾)和41克無水三氯化鋁(0. 31摩爾)，加熱回流 2 4小時至無氯化氫氣體溢出，冷卻后將反應物倒入濃度2M的600 毫升鹽酸中，分出苯層，蒸去苯，殘留物用乙醇重結晶得39.8g淺黃 色晶體，收率為96%。
3,3-二苯基丙腈(41. 4克，0.2摩爾)溶于200毫升的甲醇中， 再加入8克5%鎳/硅藻土催化劑，通入氨氣約50.0克，于2 5Mpa 氫壓和80 120 °C溫度下加氫至反應完全，蒸除溶劑，真空蒸餾， 收集bp 172 175°C /5mmHg的餾分，得無色透明液體產物40. 2克， 收率95%。
在80ml甲苯中，加入53g (0.25摩爾)3. 3-二苯基丙胺，35克 (0.33摩爾)苯甲醛，加熱回流脫水后，再加100毫升甲苯和40克 碘甲烷(0.28摩爾)，回流5小時，分去上層后，加100g2(m稀硫酸 溶液，回流1小時，水汽蒸餾分出苯甲醛，加氫氧化鈉溶液把pH調 至12，分出油層，減壓蒸餾，收集bp 180-183° C/5mmHg餾分，得47. 9g 無色透明液體，收率85.1%。
實施例3
向一個三口瓶中加入180毫升干燥過的無水苯，然后加入26.0 克肉桂腈(0.2摩爾)和57克無水三氯化銻(0.25摩爾)，加熱回流2 4小時至無氯化氫氣體溢出，冷卻后將反應物倒入濃度2M的600 毫升鹽酸中，分出苯層，蒸去苯，殘留物用乙醇重結晶得39.4g淺黃 色晶體，收率為94.9%。
3， 3-二苯基丙腈(41. 4克，0. 2摩爾)溶于200毫升的乙醇中， 再加入6克鈀/碳酸鈣催化劑，通入氨氣約50.0克，于2 5Mpa氫壓 和80 120 °C溫度下加氫至反應完全，蒸除溶劑，真空蒸餾，收集 bp 172 175°C/5mmHg的餾分，得無色透明液體產物40. 4克，收率 95. 5%。
在80ml甲苯中，加入53g (0.25摩爾)3. 3-二苯基丙胺，35克 (0.33摩爾)苯甲醛，加熱回流脫水后，再加80毫升乙基苯和25.2 克碳酸二甲酯(0.28摩爾)，回流2小時，分去上層后，力卩10(^20% 稀硫酸溶液，回流1小時，水汽蒸餾分出苯甲醛，加氫氧化鈉溶液把 pH調至12，分出油層，減壓蒸餾，收集bp 180-183° C/5nraiHg餾分， 得51.3g無色透明液體，收率91%。
為進一步提純目標N-甲基-3， 3-二苯基丙胺，可將其轉化為鹽酸 鹽的針狀結晶，熔點166° C 168° C， iHNMR譜(CDCl3, 400MHz )， S: 9.64 (br， 2H) ， 7. 18 7.29(m， IOH)， 4.08(t， 1H)， 2.83(m， 2H)， 2.64(m，2H)， 2.54(d， 3H); MS,m/Z: 226[M+H+]。
權利要求
1、一種N-甲基-3，3-二苯基丙胺的制備方法，其特征在于采用肉桂腈和苯為原料，經傅-克烷基化反應制得3，3-二苯基丙腈，并經催化加氫后轉化為3，3-二苯基丙胺，再與醛反應制得西弗堿，然后甲基化得甲基季銨鹽，最后水解得N-甲基-3，3-二苯基丙胺。
2、 如權利要求1所述的一種N-甲基-3，3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于，包括以下步驟(1) 、 3， 3-二苯基丙腈的制備先將肉桂腈溶于過量的苯中， 再加入適量的烴化催化劑5E水三氯化鋁，加熱回流條件下至反應完 全，冷卻，酸洗，除去溶劑，得固體粗產物，用醇重結晶出3，3-二 苯基丙腈；(2) 、 3, 3-二苯基丙胺的制備將3, 3-二苯基丙腈溶于有機溶 劑中，再加入過渡金屬氫化催化劑，在適量氨氣存在下，于2 5Mpa 氫壓和80 120 T溫度下加氫至反應完全，蒸除溶劑，真空蒸餾得 無色透明液體產物3， 3-二苯基丙胺；(3) 、 N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備將3,3-二苯基丙胺和 醛溶解在芳烴溶劑中，反應制得西弗堿，加熱回流脫水后，再加入甲 基化試劑進行甲基化，反應完全后，加稀硫酸溶液回流，水汽蒸餾分 出游離醛，用氫氧化鈉溶液pH值調至9 12，分出油層，減壓蒸餾， 得無色透明液體的N-甲基-3， 3-二苯基丙胺。
3、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(2)中催化加氫過程使用的過渡金屬氫化催 化劑選自鎳/硅藻土、鎳/氧化鋁、雷尼鎳、硼化鎳/硅膠、鈀/碳酸鈣、 鈀/碳等的任意一種。
4、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(2)的胺化還原反應中，有機溶劑是指芳烴、 醚類、醇類的一種或幾種。
5、 如權利要求4所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方法，其特征在于步驟(2)的胺化還原反應中，有機溶劑是指甲醇、 乙醇、異丙醇、二甲氧基乙醚、乙腈的一種或幾種。
6、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(3)采用一鍋法工藝，即一鍋法同時實現(xiàn)西 弗堿制備及其甲基化、水解反應，不分離出中間體。
7、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(3)中，所述的醛選自各種芳香醛、脂肪醛 或雜環(huán)醛的任意一種。
8、 如權利要求7所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(3)中，所述的醛選自水楊醛，苯甲醛、肉 桂醛、正丁醛、糠醛等的任意一種。
9、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(3)中，所述的芳烴溶劑選自苯、甲苯、乙 基苯等的任意一種或幾種。
10、 如權利要求2所述的一種N-甲基-3， 3-二苯基丙胺的制備方 法，其特征在于步驟(3)中，所述的甲基化試劑選自氯甲垸、碘 甲垸、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-甲基-3，3-二苯基丙胺的制備方法，屬于化學合成技術領域，采用肉桂腈和苯為原料，經傅-克烷基化反應制得3，3-二苯基丙腈，經催化加氫后轉化為3，3-二苯基丙胺，再與醛反應制得西弗堿，然后甲基化得甲基季銨鹽，最后水解得N-甲基-3，3-二苯基丙胺。本發(fā)明避免了使用對設備腐蝕大、危害操作人員健康、污染環(huán)境的氯化亞砜；以及危險性大、價格昂貴的還原劑硼氫化物，并大大減少了溶劑的使用量和消耗。且大大簡化了操作過程、減少了設備投資、降低了生產成本。與原有方法相比總收率提高約10～15％。
文檔編號C07C209/62GK101575297SQ20091009945
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權日2009年6月11日
發(fā)明者健 劉, 姚獻東, 孫旭東, 肖慧泉, 齊陳澤 申請人:紹興文理學院