專利名稱：六氫異吲哚酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氮雙環(huán)化合物以及它們的合成方法，具體涉及利用由含有二 烯結(jié)構(gòu)的a -溴代乙酰胺與醛進(jìn)行"一鍋法"維悌希-狄斯-阿爾德 (Wittig-Diels-Alder)反應(yīng)進(jìn)行合成的方法及其產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
六氫異吲哚單元作為一種優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)存在于許多天然化合物分子和藥物分子 中。六氫異吲哚更多的是以六氫異吲哚-l-酮的結(jié)構(gòu)單元形式出現(xiàn)在天然化合物， 特別是Cytochalasin類化合物中。該類化合物屬于菌類的次生代謝物，可從許多 不同的菌類中分離得到，目前已達(dá)到八十多個(gè)結(jié)構(gòu)不同的化合物。它們具有眾 多的生物活性，如有些可以阻止細(xì)胞的分裂而引起細(xì)胞的凋亡(Carter, S.B. Effects of Cytochalasins on Mammalian Cells TVaft/re 1967, 2/3, 261-264; Rubtsova， S. N.; Kondratov， R. V.; " a/. Disruption of Actin Microfilaments by cCytochalasin D Leads to Activation of p53 1998， W6>, 353—357)，有些能夠阻止HIV
—蛋白酶(Lingham, R. B.; Hsu, A.; " a/. L-696,474, a Novel Cytochalasin as an Inhibitor of HIV-1 Protease. 3. Biological-Activity J.爿"/沾/<^. 1992， 45, 686~691; Hungate, R. W.; Chen, J. L.; & a/. New Cytochalasins: Synthetic Studies of a Novel HIV-1 Protease Inhibitor 7^ra/2^/row Z欲.1996， 37， 4113~4116);有的可以抑制植 物生長(zhǎng)(Cox， R. H.; Cutler, H. G.; " a/. Proton and C-13 Nuclear Magnetic-
Plant-Growth Regulating effects of Cytochalasins Xgn.c. Foot/ CTzew. 1983， 3/， 405-408)。在這些化合物中所包含的六氫異吲哚酮骨架有如式(V)、式(VI)、 式(VII)的結(jié)構(gòu)，其中有十多個(gè)化合物具有如式(V)的骨架結(jié)構(gòu)。<image>image see original document page 6</image>Rudd， J. A.等(Rudd, J. A.; Ngan, M. P,; Wai， M. K.五w.P/ armaco/. 1999, 366,243) , Jiang, J.等(Jiang, J.; Devita, R. J.; Kumar, S.; Mills, S. G.; Tschirret-Guth, R. A WO 2007002457,2007)，以及Cardenas, A.等(Cardenas, A.; Lowe, R.; Oh, S.; 1， Bodkin， S.; Kenney, T.; Lamorte, W. W.; Afdhal, N. H.; Scan. J. Gasfroentero/. 2008, 43， 328-333)的研究工作顯示氫化異吲哚類化合物，如式 (VIII)和式(IX)所示的化合物可以作為tachykininNKl受體結(jié)抗劑，用于
治療因tachykinines過量而引起的身體混亂疾病，如嘔吐、小便失禁、憂郁、焦 慮，高血壓等。
利用組合化學(xué)合成化合物庫(kù)己成為藥物開發(fā)中非常重要的工具，然而用組 合化學(xué)來合成氫化異吲哚-l-酮類化合物庫(kù)的報(bào)道則很少。最近，ZhangL.等(Zhang
L.; Lushington， G. H.; Neuenswander, B.; Hershberger, J. C.; Malinakova, H.C. 7 CbmZ). CTze肌
2008，/0, 285-302)報(bào)道了Cu催化三組分偶聯(lián)和狄斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng) 合成氫化異吲哚-l-酮類化合物庫(kù)的方法。
利用酰胺鍵連接的三烯作為前體進(jìn)行分子內(nèi)狄斯-阿爾德(Diels-Alder)反 應(yīng)合成六氫異吲哚-1-酮類化合物，其方法十分簡(jiǎn)便，僅需一步反應(yīng)就可建立并 環(huán)雙環(huán)結(jié)構(gòu)，并同時(shí)確立環(huán)上多個(gè)取代基的立體化學(xué)。但是，這種方法需要把 二烯片斷和親二烯片斷分步引入，而各種親二烯片斷(a, 0-不飽和酰基)在 引入之前(a， 0-不飽和羧酸)要預(yù)先合成。羧酸的合成方法包括醛與丙二酸 的多布納(Doebner)縮合反應(yīng)，與乙酸酐的佩金(Perkin)縮合反應(yīng)，與乙氧 羰基亞甲基膦葉立德的維悌希(Wittig)反應(yīng)或三乙基羧甲基磷酸酯的霍爾納-沃茲沃斯-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)反應(yīng)得到的a ， P-不飽和酯再 水解。從醛和二烯胺出發(fā)，利用該路線(如反應(yīng)式l所示)合成六氫異吲哚-l-
式(VIII)
式(IX)
7酮類化合物，至少需要三步反應(yīng)。作為化合物庫(kù)的合成方法，合成效率受到限 制。
反應(yīng)式l

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種更有效的合成六氫異吲哚-l-酮類化合物的方法， 以及利用該合成方法通過含有二烯結(jié)構(gòu)的a -溴代乙酰胺類化合物和醛類化合 物的取代基變化合成的各種六氫異吲哚-l-酮類新化合物。
本發(fā)明方法利用上述合成不飽和酰胺類化合物的方法再結(jié)合分子內(nèi)狄斯-阿 爾德(Dids-Alder)反應(yīng)進(jìn)行"一鍋法"合成六氫異吲哚-1-酮類化合物，即在含有 二烯結(jié)構(gòu)的胺上預(yù)先接入能夠產(chǎn)生親二烯結(jié)構(gòu)的基團(tuán)a-溴代乙?；?，然后在 三苯基膦和無機(jī)堿存在下與醛在室溫下進(jìn)行維悌希(Wittig)反應(yīng)產(chǎn)生親二烯結(jié) 構(gòu)，并在相同溫度條件下，或高于25"C溫度條件下或微波輔助加熱下進(jìn)行分子 內(nèi)狄斯-阿爾德(Dids-Alder)反應(yīng)，"一鍋法"完成六氫異吲哚-1-酮類化合物的 合成(如反應(yīng)式2所示)。含有二烯結(jié)構(gòu)的胺類化合物可以直接與a-溴代乙酸 縮合得到相應(yīng)的a-溴代乙酰胺。醛類化合物有很多的商品原料可供使用，或由 商品原料經(jīng)簡(jiǎn)單的反應(yīng)轉(zhuǎn)化得到。從醛和二烯胺出發(fā)，利用該反應(yīng)式2所示的 路線合成六氫異吲哚-l-酮類化合物，僅需二步反應(yīng)，比已有的如反應(yīng)式l所示 的路線要少一步反應(yīng)，提高了合成效率。經(jīng)過二烯胺類化合物和醛類化合物的 組合，可以產(chǎn)生許多不同取代基的六氫異吲哚-l-酮類化合物。因此該"一鍋法" 維悌希-狄斯-阿爾德(Wittig-Dids- Aider)反應(yīng)方法還可以用于六氫異吲哚-l-酮 類化合物庫(kù)的合成。
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-i-酮類化合物的結(jié)構(gòu)如式(i)或式(n)，或?yàn)槭?br> (1)、式(II)的對(duì)映異構(gòu)體，式(I) 式(II)
式中W為氫、甲基或芳香基；RS為氫或甲基；R3為節(jié)基或?qū)籽豕?jié)基；R4 為氫、甲基、烷氧羰基、苯甲?；蚍枷慊．?dāng)W為芳香基時(shí)，所述W為苯基、 鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯 基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰卣苯基、間囟苯基或?qū)?鹵苯基，所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的卣原子為氟、氯或溴；當(dāng)R4 為芳香基時(shí)，所述R4是苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基，鄰硝基 苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯 基、鄰鹵苯基、間鹵苯基或?qū)u苯基，所述鄰鹵苯基、間齒苯基、對(duì)卣苯基中 的鹵原子為氟、氯或溴；當(dāng)所述R4為垸氧羰基時(shí)，所述烷氧羰基中的烷氧基為 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或芐 氧基。
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法中，包括如下步驟 步驟一用2， 4-戊二烯-1-胺先與a -溴代乙酸縮合生成相應(yīng)的a -溴代乙酰
胺，所述a-溴代乙酰胺的結(jié)構(gòu)如式(III)所示；
步驟二將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、結(jié)構(gòu)如式(IV)的醛和無機(jī)堿混
合在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，在室溫條件下，按以下反應(yīng)式反應(yīng)生
成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物；
R1 R1
式(in) 式(iv) 反式(主) 順式(次)
式(i) 式(ii)
反應(yīng)式2或者將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、結(jié)構(gòu)如式(IV)的醛和無機(jī)堿混合在
有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，先在室溫下反應(yīng)，然后在微波輔助加熱下 反應(yīng)，生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物。 以上反應(yīng)生成的產(chǎn)物以式(I)及其對(duì)映異構(gòu)體為主。
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物可以為
(3aS，6R,7R,7aR)-2,3，3a,6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-苯甲酰基-lif-異吲 哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體； 或(3&8,6尺,711,738)-2，3，33，6，7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6，7-二苯基-1樂異吲哚曙1-
酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3&8，611，78，7&11)-2,3,33，6，7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6,7-二苯基-1//-異吲哚-1-
酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3&5,6民7!1，738)-2,3,33,6,7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//_ 異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3aS,6R,7S，7aR)-2,3,3a,6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-l樂 異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3aS,6R，7R，7aS)-2，3,3a,6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧節(jié)基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-異噴哚-l-酮或?qū)τ钞悩?gòu)體；
或(3&3，6民73，73&)-2，3,33,6，7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-1/^
異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3aS,6R,7R,7aS)-2，3，3a,6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基》lW-異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3aS，6R，7S，7aR)-2,3,3a，6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-異噴哚-1-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3aS，6R,7R，7aS)-2，3,3a,6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基》lW-異噴哚-l-酮其或?qū)τ钞悩?gòu)體；
或(338,61^78,7&11)-2，3,33,6,7，73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-lH-異吲哚-1 -酮或其對(duì)映異構(gòu)體；
或(3&8,611,711,7311)-2,3，33，6,7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//-異 吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法中，其特征在于所述的 2， 4-戊二烯-1-胺是指結(jié)構(gòu)為式(V)的二烯胺，式中，W為氫、甲基或芳香基；W為氫或甲基；W為芐基或?qū)籽跗S基；當(dāng)所述R'為芳香基時(shí)，所述R'是苯基、 鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯 基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰鹵苯基、間卣苯基或?qū)?鹵苯基，所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵原子為氟、氯或溴。
<formula>formula see original document page 11</formula> 式(V)
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法中，其特征在于所述的 a-溴代乙酰胺(式(III))中的取代基式中，W為氫、甲基或芳香基；f為氫 或甲基；W為芐基或?qū)籽跗S基；當(dāng)所述Ri為芳香基時(shí)，所述R'是苯基、鄰甲 基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、 鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰鹵苯基、間卣苯基或?qū)X苯 基，所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵原子為氟、氯或溴。
本發(fā)明所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法中，其特征在于所述的 醛中的W為氫、甲基、烷氧羰基、苯甲?；蚍枷慊划?dāng)所述R4為芳香基時(shí)， 所述R4是苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基 苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰鹵苯基、 間鹵苯基或?qū)u苯基，所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵原子為氟、 氯或溴；當(dāng)所述R4為垸氧羰基時(shí)，所述垸氧羰基中的垸氧基為甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或芐氧基。
進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的六氫異剛哚-l-酮類化合物的合成方法中，所述的 無機(jī)堿是指碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
進(jìn)一步地，本發(fā)明所述六氫異f"引哚-l-酮類化合物的合成方法中，所述的a -溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和無機(jī)堿的當(dāng)量比為1:1 3:1 1.5:1 1.5。
進(jìn)一步地，本發(fā)明六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法中，所述有機(jī)溶劑 是指乙腈、四氫呋喃、甲苯、或二氧六環(huán)，所述有機(jī)溶劑-水混合溶劑是指乙腈、 四氫呋喃、甲苯或二氧六環(huán)與水相混合的混合溶劑體系，乙腈、四氫呋喃、甲 苯或二氧六環(huán)與水的體積比為1:2 10 : 1，所述a -溴代乙酰胺相對(duì)于有機(jī)溶劑 或相對(duì)于有機(jī)溶劑-水混合溶劑的濃度為0. 05-0. 15 M。
進(jìn)一步地，本發(fā)明六氫異剛哚-l-酮類化合物的合成方法中，所述步驟二是將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和無機(jī)堿混合在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑-水 混合溶劑中，在室溫下反應(yīng)6 50小時(shí)生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn) 物；或先在室溫下反應(yīng)6 15小時(shí)，再繼續(xù)在微波輔助加熱下反應(yīng)0. 5 1小時(shí) 生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于 (1)本發(fā)明中，含有二烯結(jié)構(gòu)的胺可以按已有方法合成得到，所用的醛類 化合物可以是商品原料或由商品原料經(jīng)簡(jiǎn)單的反應(yīng)合成得到；(2)從二烯胺和 醛開始，經(jīng)兩步反應(yīng)即可得到氫化異吲哚-l-酮，比已有方法要少一步反應(yīng)，這 為氫化異吲哚-1-酮類化合物的合成提供了新的、更有效的方法；(3)禾擁本 發(fā)明方法合成了一些新的氫化異吲哚-l-酮類化合物。通過二烯胺類化合物和醛 類化合物的組合，可以產(chǎn)生許多不同取代基的氫化異B引哚-l-酮類化合物，因此
該"一鍋法"維悌希-狄斯-阿爾德(Wittig-Diels-Alder)反應(yīng)方法可以用于六氫 異吲哚-l-酮類化合物庫(kù)的合成，將為這類化合物的生物活性篩選以及藥物開發(fā) 提供物質(zhì)基礎(chǔ)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1:
(3aS*,6R*,7R*，7aR*)-2,3，3a,6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-苯甲酰基-1//-異吲哚-l-酮的合成步驟如下
在(25，4E)-7V-(4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a-溴代乙酰胺(114毫克, 0.28 mmol)的四氫呋喃-水混合溶液(H20: THF = 1: 10, 3 ml)中加入三苯基膦(88 毫克，0.34 mmol)，碳酸鉀(58毫克，0.42 mmol)和水合苯乙酮醛(51毫克，0.34 mmol)，將該混合物在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯IO mL 稀釋，并依次用飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌(各5mL)，合并后的水 相，用乙酸乙酯萃取(3x5ml)。有機(jī)相合并后用無水Na2S04干燥，過濾，減壓 除去溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用含20%乙酸乙酯的石油醚溶液進(jìn)行硅膠柱層析 分離提純得產(chǎn)物(3aS、6RVR、7aR"-2,3，3a，6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基 -7-苯甲酰基-1&異吲哚-1-酮107毫克，產(chǎn)率為88%。白色固體;mp 176-178 。C; !H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.85 (d, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (dd， /= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, /= 8.0, 8.0 Hz, 2H)， 7.18—7.11 (m， 5H)， 6.87—6.83 (m, 4H), 6.07 (d， 9.6 Hz， 1H), 5,73 (ddd, /= 9.6， 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39 and 4.34 (ABq， J= 14.4 Hz, 2H),
124.21 (dd, J= 12.0， 8.4 Hz， 1H)， 4.09^.06 (m， 1H), 3.80 (s， 3H), 3.35 (dd， 8.8， 6.8 Hz, 1H), 3.16 (dd,J- 10.8, 10.8 Hz， 1H), 3.02 (dd, 12.8， 12.8 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H)。
實(shí)施例2:
(3&8*,611*，711*,7311*)-2,3,3^6,7,7&-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//-異B引哚-l-酮的合成
在(2五,4五)-AK4-甲氧節(jié)基)-5-苯基戊-2,4-二烯基ct-溴代乙酰胺(60毫克， 0.15 mmol)的四氫呋喃-水混合溶液(H20: THF = 2:1， 2 ml)中加入三苯基膦(59毫 克，0.22 mmol),碳酸鉀(22毫克，0.16 mmol)和乙醛酸乙酯(46毫克，0.45 mmol)， 將該混合物在室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物 (3aS、6R、7R、7aR"-2，3，3a,6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-乙氧羰基-1//_ 異吲哚-l—酮29亳克，產(chǎn)率為48%。無色油狀物；& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32—7.21 (m， 3H), 7.20-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, 8.4 Hz， 2H)， 6.02 (d， J= 9.6 Hz， 1H), 5.71 (ddd, 9.6， 3.2, 3.2 Hz, 1H), 4.49 and 4.25 (ABq， /= 14.4 Hz， 2H), 4.02—3.96 (m， 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2H)， 3.31 (dd, /= 9.2， 7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, /= 11.6， 8.0 Hz, 1H), 3.10 (dd， 《/=10.0， 10.0 Hz， 1H)， 2.67 (dd, /= 13.2， 13.2 Hz， 1H)， 2.62—2.53 (m， 1H)， 0.90 (t， 7.2 Hz， 3H)。
實(shí)施例3:
(3aS、6R、7R、7aS"-2,3,3a，6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6,7-二苯基-l/7-異吲哚 -l-酮和(3aS*，6R*， 7S*, 73 *)-2,3,33，6,7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6，7-二苯基-1//~ 異P引哚-l-酮的合成
將盛有(2五，4E)-iV-(4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a -溴代乙酰胺(32毫克， 0.08mmo1,)，三苯基膦(26毫克，0.10 mmol),碳酸鉀(17亳克，0.12 mmol)和苯甲 醛(17毫克，0.16 mmol)的四氫呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1, 1 ml)的微波 反應(yīng)管加蓋密封后，在室溫下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后微波加熱180 °C反應(yīng)0.5 小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物(335*，611*,711*,738*)-2,3，33,6,7,73-六氫_2_(4_甲氧芐基)_6，7-二苯基-1//-異吲哚-1-酮23毫克，產(chǎn)率為70%。無色油 狀物；&顧R (400畫z， CDC13) S 7.17 (d， 《/= 8.4 Hz， 2H)， 7.10-7,03 (m， 6H)， 6.87 (d， 8.8 Hz, 2H)， 6.73-6.69 (m, 4H), 6.09 (d, /= 9.6 Hz， 1H), 5.82 (ddd, / =9.2， 2.8， 2.8 Hz, 1H), 4.51 and 4.16 (ab, /= 14.4 Hz， 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.77 ( m， 1H), 3.57 (dd, /= 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 8.8， 6.0 Hz， 1H), 3.11 (dd, /= 10.0: 10.0 Hz， IH)， 2.87-2.74 (m， 2H)。
得產(chǎn)物(3aS、6R,7S、7aR"-2,3，3a,6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6，7-二苯基 -1//-異頓哚-1-酮9毫克，產(chǎn)率27% 。無色油狀物；& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.20 (dd, /= 7.2， 7.2 Hz, 2H)， 7.16-7.11 ( m， 6H)， 7.03 (d， /= 7.6 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 4H)， 5.96 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 5.88 (d， 《/= 9.6 Hz， IH)， 4.34 and 4.29 (ab, / = 14.8 Hz， 2H)， 3.81 (s, 3H)， 3.54 (d, /= 8.4 Hz， 1H), 3.44 (dd， 《/= 8.8， 8.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, /= 8.4, 8.4 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m， IH)， 2.99 (dd， /= 10.0, 7.6 Hz, 1H), 2.88 (dd,J^8.8, 8.8 Hz， IH)。
實(shí)施例4:
(3aS*,6R*,7R*,7aS*)-2,3,3a,6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-177-異吲哚-l-酮和(338*,611*,73*,7&&*)-2，3,33,6,7,7&-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//-異吲哚-1-酮的合成
將盛有(2五,4E)-AK4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2，4-二烯基a -溴代乙酰胺(B2毫 克，0.33mmol)，三苯基膦(104毫克，0.39 mmol)，碳酸鉀(68毫克，0.49 mmol) 和4-氯苯甲醛(55毫克，0.39 mmol)的四氫呋喃-水混合溶液(H20: THF = 1: 1, 3.5 ml)的微波反應(yīng)管加蓋密封后，在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后微波加熱180。C 反應(yīng)0.5小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物 (338*，611*,711*,733*)-2,3,33,6,7，73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-1//-異吲哚-l-酮102毫克，產(chǎn)率為70%。白色固體；mp 142-144°C; NMR (400 MHz， CDC13) S 7.16 (d, /= 8.4 Hz， 2H)， 7.12-7.06 (m, 3H)， 7.03 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.86 (d， J= 8.4 Hz， 2H), 6.71 ((!， /= 6,8 Hz， 2H)， 6.64 ((!， /= 7.6 Hz, 2H), 6.09 (d， 9.6 Hz， 1H), 5.81 (ddd， 《/= 9,6， 3.6, 2.8 Hz， 1H)， 4.49 and 4.17 (ab， /= 14.4 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 3.77 (br s, 1H), 3.53 (dd, J= 11.2， 6.8 Hz, 1H), 3.35 (dd, J= 8.8， 6.0 Hz: 1H), 3.11 10.0, 10.0 Hz, IH)， 2.85-2.78 (m, 1H), 2.73 (dd，J- 11.6, 11.6 Hz, IH)。
得產(chǎn)物(3aS、6R、7S、7aR"-2，3,3a,6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯基)-L&異吲哚-l-酮25毫克，產(chǎn)率為17%。無色油狀物；'HNMR(400MHz， CDC13) S 7.17-7,11 (m， 7H)， 6.92 (d， /= 8.8 Hz， 2H)， 6.87-6.83 (m， 4H)， 5.93 (d, /=10.0 Hz, 1H), 5.87 (ddd, /= 10.0， 3.2， 2.8 Hz， 1H), 4.33 and 4.29 (ab, /= 15.2 Hz, 2H)， 3.81 (s, 3H), 3.45 (dd, /= 8.8， 8.4 Hz， 2H), 3.13 (dd， /= 9.2， 8.4 Hz， 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.96 (dd，J^ 10.8， 7.6 Hz, 1H), 2.78 (dd，《/= 11.2， 9.2 Hz， 1H)。
實(shí)施例5:
(3aS*,6R*,7R*，7aS*)-2，3,3a,6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-LfZ-異吲哚-l-酮和(3aS、6R、7S、7aR"-2，3，3a，6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-l仏異吲哚-l-酮的合成
將盛有(2五，4E)-iV-(4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2，4-二烯基ci -溴代乙酰胺(130毫 克，0.32mmo1)，三苯基膦(IOO毫克，0.38 mmol),碳酸鉀(66毫克，0.48 mmol) 和4-溴苯甲醛(71毫克，0.38mmo1)的四氫呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1, 3.5 ml)的微波反應(yīng)管加蓋密封后，在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后微波加熱180OC 反應(yīng)0.5小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物 (3&8*，6!1*,711*，7&8*)-2,3，33,6，7，73-六氫-2-(4-甲氧節(jié)基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-1/^ 異口引哚-l-酮115毫克，產(chǎn)率為74 %。白色固體；mp 153-155 °C; jH NMR (400 MHz, CDC1》S 7.18-7.14 (m, 4H)， 7.12-7.06 (m， 3H), 6.86 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.70 (d, /= 7.6 Hz， 2H)， 6.58 (d， 7.6 Hz， 2H), 6.08 (ddd, /= 10.0, 1.6， 1.6 Hz， 1H)， 5.80 (ddd， /= 10.0， 2.8， 2.8 Hz, 1H), 4.48 and 4.16 (ab, /= 14.8 Hz, 2H), 3.80 (s， 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.51 (dd, /= 11.6, 6.8 Hz， 1H)， 3.35 (dd， 8.8, 6.4 Hz, lHp.KHdd,^/- 10.0, 10.0 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m， 1H), 2.72 (dd， ■/= 11.6,11.6 Hz,m)。
得產(chǎn)物(3&8*,611*,78*,7必*)-2,3,3&,6,7,7&-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯基)-l/f-異吲哚—l-酮26毫克，產(chǎn)率為16%。無色油狀物；^NMR(400MHz， CDC13) S 7.30 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.12 (m， 5H), 6.88-6.83 (m， 6H)， 5.93 (d, J= 10.0 Hz， 1H), 5.87 (ddd， 《/= 10.4， 3.2， 2.4 Hz， 1H)， 4.33 and 4.29 (ab， J= 14.4 Hz, 2H)， 3.81 (s, 3H), 3.47-3.43 (m， 2H), 3.13 (dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.96 (dd， /= 10.8, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (dd， J= 10.8， 9.6 Hz, 1H)。
實(shí)施例6
(3aS*,6R*,7R*，7aS*)-2,3，3a,6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-異吲哚-1-酮和(338*，611*,78*，7311*)-2,3,33，6，7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-
15苯基_7_(4-甲氧苯基)-1//-異吲哚-1-酮的合成
將盛有(2E,4E)-AK4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺(149毫 克，0.37mmo1)，三苯基膦(l 16毫克，0.44 mmol),碳酸鉀(66毫克，0.48 mmol) 和4-甲氧基苯甲醛(101毫克,0.74mmo1)的四氫呋喃-水混合溶液(1120: THF = 1: 1,4ml)的微波反應(yīng)管加蓋密封后，在室溫下攪拌反應(yīng)15小時(shí)，然后微波加熱180 °C反應(yīng)0.8小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物 (3aS*，6R*,7R*，7aS*)-2，3，3a，6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧節(jié)基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-l/f-異吲哚-l-酮87毫克，產(chǎn)率為54%。白色固體；mp 160-162 。C; ^NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.17 (d, /= 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.05 (m， 3H), 6.86 (d， /= 8.0 Hz， 2H), 6.72 (d, J= 7.2 Hz， 2H)， 6.62 (s, 4H), 6.07 (d， ■/= 9.6 Hz, 1H), 5.81 (d, /= 9.6 Hz, 1H)， 4.52 and 4.15 (ab, J"= 14.4 Hz, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.76 (br s， 1H)， 3.73 (s, 3H)， 3.52 (dd， /= 11.6, 6.8 Hz, 1H), 3,33 (dd， /= 7.6， 7.6 Hz， 1H)， 3.09 (dd， J= 10.4， 9.2 Hz, 1H)， 2.87-2.77 (m, 1H), 2.71(dd， >/= 12.0， 12.0 Hz， 1H)。
得產(chǎn)物(3&3*，611*，78*，7311*)-2,3，33,6,7，73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯基)-li7-異H引哚-l-酮20毫克，產(chǎn)率為12%。無色油狀物；，HNMR(400 MHz， CDC13) 5 7.16-7.10 (m, 5H)， 6.93 (d， /= 8.0 Hz, 2H)， 6.88-6.84 (m， 4H)， 6.74 (d， 《/= 9.2 Hz， 2H)， 5.94 (d, /= 10.0 Hz, 1H)， 5.86 (ddd, /- 10.0, 3.2, 2.8 Hz， 1H), 4.31 (s, 2H)， 3.81 (s， 3H), 3.75 (s， 3H)， 3.48 (dd, J= 8.8， 2.4 Hz， 1H)， 3.43 (dd, J = 8.4， 8.4 Hz， 1H)， 3.13 (dd, /= 8.8， 8.8 Hz， 1H)， 3.09-3.00 (m， 1H), 2.95 (dd， /= 10.4， 8.4 Hz， 1H)， 2.79 (dd， ■/= 10.0, 9.2 Hz, 1H)。
實(shí)施例7
(3aS*,6R*，7R*,7aS*)-2，3，3a，6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-1//-異吲哚-1-酮和(3aS、6R、7S、7aR"-2，3，3a,6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基)-li7-異吲哚-l-酮的合成
將盛有(2五，4巧-AK4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺(133毫 克，0.33mmo1)，三苯基膦(104毫克，0.39 mmol),碳酸鉀(68毫克，0.49 mmol) 和4-硝基苯甲醛(59毫克，0.3911111101)的四氫呋喃-水混合溶液(H20:THF-2:l， 3.5ml)的微波反應(yīng)管加蓋密封后，在室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，然后微波加熱180 。C反應(yīng)0.5小時(shí)。按實(shí)施例1的方法進(jìn)行后處理，得產(chǎn)物 (3aS*，6R*，7R*,7aS*)-2，3，3a,6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基》1仏異吲哚小酮82毫克，產(chǎn)率為55%。白色固體；mp 193-195 。C; & NMR (400固z， CDC13) S 7.91 (d, /= 8.8 Hz， 2H)， 7.15 (d， /= 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.88-6.85 (m， 4H)， 6.69 (d， 《/= 7.2 Hz， 2H)， 6.12 (d， 《/= 10.0 Hz， 1H), 5.81 (ddd: /= 9.6, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 4.47 and 4.17 (ab， 《/= 14.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m， 1H)， 3.80 (s, 3H)， 3.65 (dd, J= 11.2， 6.8 Hz, 1H)， 3.38 (dd， /= 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, /= 11.2, 9.6 Hz， 1H)， 2.88-2.78 (m, 2H)。
得產(chǎn)物(3aS*，6R*，7S*，7aR*)-2,3,3a,6,7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯基)-l/f-異吲哚-l-酮18毫克，產(chǎn)率為12%。淺黃色油狀物；^NMR(400 MHz, CDC13) S 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m， 7H), 6.86 (d， J= 8.4 Hz, 2H)， 6.83-6.81 (m， 2H)， 5.94 ((!， /= 10.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.33 and 4.28 (ab， J= 10.4 Hz， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 3.50 (dd， /= 6.0, 5.6 Hz, 2H)， 3.18-3.02 (m， 3H)， 2.84 (dd, /= 10.4, 10.4 Hz， IH)。
實(shí)施例8
(2五，4馮-AK4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2,4-二烯基a -溴代乙酰胺的合成
在(2五,4e)-iV-(4-甲氧芐基)-5-苯基戊-2，4-二烯基-l-胺(335毫克，1.2 mmol) 的二氯甲垸(15mL)溶液中加入a-溴乙酸(250毫克，1.8mmo1)， 二環(huán)己基碳酰 亞胺(DCC,392毫克，1.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP， 12毫克，O.lmmol)， 將該混合物在O 。C攪拌反應(yīng)30分鐘，然后在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)混合物 用二氯甲垸稀釋，并依次用飽和氯化銨水溶液，飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用無 水Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物用含20%乙酸乙酯的 石油醚溶液進(jìn)行硅膠柱層析分離提純得產(chǎn)物(2《4司-AK4-甲氧芐基)-5-苯基戊 -2，4-二烯基溴代乙酰胺394毫克，產(chǎn)率為82%。黃色油狀物；^NMR (400 MHz， CDC13) S 7.41-7.37 (m， 2H)， 7.35-7.29 (m， 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20和7.14 (d, / =8.8 Hz， 2H), 6.91和6.87 (d, 8.8 Hz, 2H)， 6.77和6.74 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.57和6.52 (d, J= 15.2 Hz, 1H)， 6.31-6.23 (m， 1H), 5.77-5.67 (m, 1H), 4.58和 4.55 (s， 2H), 4.08和3.99 (d, 5.6 Hz, 2H)， 3.92和3.89 (s, 2H), 3.82和3.80 (s, 3H)。
權(quán)利要求
1.六氫異吲哚-1-酮類化合物，其特征在于它的結(jié)構(gòu)如式(I)或式(II)，或?yàn)槭?I)、式(II)的對(duì)映異構(gòu)體，式(I) 式(II)式中，R1為氫、甲基或芳香基；R2為氫或甲基；R3為芐基或?qū)籽跗S基；R4為氫、甲基、烷氧羰基、苯甲酰基或芳香基；當(dāng)R1和R4為芳香基時(shí)，所述R1和R4是苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰鹵苯基、間鹵苯基或?qū)u苯基，所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵原子為氟、氯或溴；當(dāng)R4為烷氧羰基時(shí)，所述烷氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或芐氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的六氫異吲哚-1-酮類化合物，其特征在于該化合物是: (3&8，6艮711,7&^1)-2,3,33，6，7，73-六氫-2-(4-甲氧節(jié)基)-6-苯基-7-苯甲?；?l仏 異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS,6R,7R，7aS)-2，3,3a,6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧節(jié)基)-6，7-二苯基-l/f-異tl引哚 -l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS，6R，7S，7aR)-2,3，3a,6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6，7-二苯基-1//-異吲 哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS，6R，7R,7aS)-2,3,3a，6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-l仏異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS，6R,7S，7aR)-2,3,3a,6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-氯苯 基)-l樂異，朵-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS，6R,7R，7aS)-2，3，3a，6，7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-l/f-異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3&8,611，73,7&11)-2,3,33，6,7,73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-溴苯 基)-lH-異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(338,611,7&，738)-2，3，3&,6,7，73-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-l/Z-異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS,6R，7S,7aR)-2,3,3a,6,7,7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-甲氧苯 基)-1//-異吲哚-1-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(338,611，711,738)-2,3,33，6，7，7&-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-l仏異吲哚-l-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3&8，611，78,7&11)-2,3,3&，6,7，7&-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-(4-硝基苯 基)-1//-異吲哚-1-酮或其對(duì)映異構(gòu)體；或(3aS，6R，7R,7aR)-2,3,3a，6，7，7a-六氫-2-(4-甲氧芐基)-6-苯基-7-乙氧羰基 -1//-異吲哚-1-酮或其對(duì)映異構(gòu)體。
3. —種制備權(quán)利要求1的六氫異n引哚-i-酮類化合物的合成方法，其特征在 于它包括以下步驟，步驟一用2, 4-戊二烯-1-胺先與a -溴代乙酸縮合生成相應(yīng)的a -溴代乙酰 胺，所述a-溴代乙酰胺的結(jié)構(gòu)如式(III)所示；步驟二將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、結(jié)構(gòu)如式(IV)的醛和無機(jī)堿混 合在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，在室溫條件下，按以下反應(yīng)式反應(yīng)， 生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物；<image>image see original document page 3</image>或者將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、結(jié)構(gòu)如式(IV)的醛和無機(jī)堿混合在 有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，先在室溫下反應(yīng)，然后在微波輔助加熱下 反應(yīng)，生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述2，4-戊二烯-l-胺是指結(jié)構(gòu)為式(V)的二烯胺，<formula>formula see original document page 4</formula>式(V)式中，W為氫、甲基或芳香基；^為氫或甲基；W為節(jié)基或?qū)籽豕?jié)基； 當(dāng)所述Ri為芳香基時(shí)，所述Ri是苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基、 鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲 氧基苯基、鄰鹵苯基、間鹵苯基或?qū)ω毡交?，所述鄰卣苯基、間^苯基、對(duì)卣 苯基中的鹵原子為氟、氯或溴。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述a-溴代乙酰胺中的取代基W為氫、甲基或芳香基，le為氫或甲基， W為芐基或?qū)籽跗S基；當(dāng)W為芳香基時(shí)，所述W是苯基、鄰甲基苯基、間甲 基苯基、對(duì)甲基苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰鹵苯基、間鹵苯基或?qū)ω毡交?，所述鄰卣?基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵原子為氟、氯或溴。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異n引哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在于所述醛中的W為氫、甲基、垸氧羰基、苯甲?；蚍枷慊划?dāng)R4為芳香基 時(shí)，所述R4是苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對(duì)甲基苯基，鄰硝基苯基、間 硝基苯基、對(duì)硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、鄰卣 苯基、間鹵苯基或?qū)u苯基，其中所述鄰鹵苯基、間鹵苯基、對(duì)鹵苯基中的鹵 原子是氟、氯或溴；當(dāng)R4為垸氧羰基時(shí)，所述垸氧羰基中的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或節(jié)氧基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述無機(jī)堿是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述a -溴代乙酰胺、醛、三苯基膦和無機(jī)堿的當(dāng)量比為1: 1 3:1 1. 5: l 1.5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述有機(jī)溶劑是指乙腈、四氫呋喃、甲苯或二氧六環(huán)，所述有機(jī)溶劑-水混合 溶劑是指乙腈、四氫呋喃、甲苯或二氧六環(huán)與水相混合的混合溶劑體系，乙腈、 四氫呋喃、甲苯或二氧六環(huán)與水的體積比為1:2 10 : 1，所述a-溴代乙酰胺相 對(duì)于有機(jī)溶劑或相對(duì)于有機(jī)溶劑-水混合溶劑的濃度為0. 05-0. 15 M。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的六氫異吲哚-l-酮類化合物的合成方法，其特征在 于所述步驟二是將所述a-溴代乙酰胺、三苯基膦、醛和無機(jī)堿混合在有機(jī)溶 劑或有機(jī)溶劑-水混合溶劑中，在室溫下反應(yīng)6 50小時(shí)生成含有六氫異吲哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物；或先在室溫下反應(yīng)6 15小時(shí)，再繼續(xù)在微波輔助加熱下 反應(yīng)0. 5 1小時(shí)生成含有六氫異巧l哚-l-酮類化合物的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種六氫異吲哚酮類化合物及其合成方法。該六氫異吲哚-1-酮的結(jié)構(gòu)如式(I)或式(II)，或式(I)、式(II)的對(duì)映異構(gòu)體，式中，R¹為氫、甲基或芳香基；R²為氫或甲基；R³為芐基或?qū)籽跗S基；R⁴為氫、甲基、烷氧羰基、苯甲?；蚍枷慊Ｔ摿鶜洚愡胚?1-酮的合成方法是將2，4-戊二烯胺先與α-溴代乙酸縮合生成相應(yīng)的α-溴代乙酰胺，然后在三苯基膦及無機(jī)堿存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┖蜏囟葪l件下與醛反應(yīng)得到。本發(fā)明的六氫異吲哚酮類化合物及其合成方法可用于生物活性篩選或藥物開發(fā)。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101602705SQ20091010075
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者吳金龍, 戴偉民, 健 趙 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)