專利名稱：一種芳香環(huán)并嘧啶-4(3h)-酮類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芳香環(huán)并嘧啶-4(3i/)-酮類化合物的合成方法，特別涉 及一種由鄰氨基芳香酸類化合物與醋酸脒類化合物縮合制備芳香環(huán)并嘧啶 -4(3//)-酮類化合物的方法。
(二)
背景技術(shù)：
芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮化合物是重要的有機(jī)合成中間體和藥物中間 體，例如其中的喹唑啉-4(3印-酮化合物與吡啶并嘧啶-4(3i7)-酮化合物很多 都可以用于合成具有生理活性的雜環(huán)化合物。例如，6,7,8-三甲氧基喹唑啉 -4(3//>酮可用于合成對(duì)？〔3、 A431、 Bcap-37和GC823等腫瘤細(xì)胞有抑 制作用的6,7,8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物(Bioorg. Med. Chem. 2007, 15: 6608-6617); 5-氟喹唑啉-4(3//)-酮的氯化產(chǎn)物5-氟-4-氯喹唑啉 -4(3歷-酮可用于合成5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物，這類化合物是erbB2受體 酪氨酸激酶的有效抑制劑(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18: 674-678); 6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3//)-酮和6,7-雙-(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4(3i/)-酮可用 于合成4-(吲哚-3-基)喹唑啉衍生物這類有效的EGFR酪氨酸激酶抑制劑 (Eur. J. Med. Chem. 2008， 43: 1478-1488) ; 6-碘喹唑啉-4(3//>酮和6-氯吡 啶并[3,4-《嘧啶-4(3//)-酮經(jīng)衍生化的產(chǎn)物對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎有效(J. Med. Chem. 2008, 51, 835-841); 7-氟喹唑啉-4(3/7)-酮可用于合成吡唑喹唑啉衍
6生物，這類化合物作為Aurora B激酶抑制劑有活性(J. Med. Chem. 2007, 50, 2213-2224) ; 6-硝基-7-氟-喹唑啉-4(3//)-酮的氯化產(chǎn)物6-硝基-7-氟-4-氯喹 唑啉，可用于合成具廣譜生物活性的2，3-二取代-8-芳氨基-3/f-咪唑并[4,5-g] 喹唑啉衍生物(J. Comb. Chem. 2007, 9， 9-11);文獻(xiàn)(J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928)報(bào)道了大量的經(jīng)喹唑啉-4(3i/)-酮化合物合成的喹唑啉衍生物作為 酪氨酸激酶抑制劑有活性；藥物吉非替尼(Gefitinib)的合成也用到關(guān)鍵的 喹唑啉_4(3/7)_酮類中間體(WO 2008/125867 A2)。
合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮化合物的方法有許多，其中以鄰氨基芳香 酸和甲酰胺或甲脒鹽縮合比較常見(jiàn)。在鄰氨基芳香酸和甲酰胺的縮合反應(yīng) 中， 一般以甲酰胺為溶劑在150 。C左右反應(yīng)5 6 h(Bioorg. Med. Chem. 2007， 15: 6608—6617; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007， 17: 6373—6377; J. Med. Chem. 1999,42,5369-5389)。而鄰氨基芳香酸和甲脒鹽的縮合反應(yīng)， 一般需在溶 劑中長(zhǎng)時(shí)間加熱回流，如在乙二醇單甲醚中回流8 18 h (Eur. J. Med. Chem. 2008, 43: 1478-1488; J. Med. Chem. 1996, 39， 918-928; J. Comb. Chem. 2007, 9,9-11)。近年來(lái)，由于微波反應(yīng)的顯著特點(diǎn)，例如可活化反應(yīng)官能團(tuán)、提 高反應(yīng)速率、增加產(chǎn)品收率等，人們已經(jīng)將微波技術(shù)應(yīng)用于越來(lái)越多的有 機(jī)合成反應(yīng)中。鄰氨基芳香酸和醋酸甲脒縮合合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3i/)-酮 化合物的反應(yīng)也可在微波促進(jìn)的條件下進(jìn)行，但反應(yīng)體系中必須加入等物 質(zhì)的量的甲酰胺，否則縮合反應(yīng)不會(huì)發(fā)生(Curr. Med. Chem. 2004, 11: 2549-2553)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)溶劑條件下，鄰氨基芳香酸類化合物與醋
酸脒類化合物經(jīng)微波促進(jìn)合成芳香環(huán)并嘧啶-4(3用-酮類化合物的方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種如式(1)、式(n)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3i/)-酮類化合物的合成方法，所述的方法為如式(V)、式(VI)、 (VII)或 .式(VIII)所示的鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化 合物以物質(zhì)的量比為l: 1.2 5混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下反應(yīng) 完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到相應(yīng)的如式(1)、式(11)、 式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3/7)-酮類化合物；所述微波輻
射的功率為250 450W;式(i)、式(n)、式(ni)、式(iv)、式(v)、式(vi)、 (vn)或式(vni)
中，R4、 R2、 R3、 R4、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rio、 Rii、 Ri2、 R^或Ri4各自獨(dú) 立為H、鹵素、硝基、芐氧基、C1 C4的垸基或C1 C2烷氧基，所述鹵素 為F、 Cl、 Br或I;式(1)、式(11)、式(m)、式(IV)或式(IX)中， Rs為H、甲基或乙基；優(yōu)選Rs為H。
本發(fā)明所述鄰氨基芳香酸類化合物和醋酸脒類化合物的物質(zhì)的量比為
1: 1.2 5，優(yōu)選為1: 2~4。
所述反應(yīng)物研磨均勻，通常研磨3 5分鐘即可。
所述微波輻射的時(shí)間通常為為2 10 min，優(yōu)選為2 8 min，最優(yōu)選為 2 5 min。
更為優(yōu)選的，所述微波輻射為間歇式輻射，微波輻射的總時(shí)間為2 10 min。所述間歇式輻射是指微波輻射段時(shí)間，然后停止輻射一段時(shí)間，如 此循環(huán)進(jìn)行，直至微波輻射的總時(shí)間達(dá)到2 10 min。通常優(yōu)選微波輻射30s， 停止輻射30s，循環(huán)進(jìn)行的間歇式輻射方式。
本發(fā)明所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加 入氨水?dāng)嚢?、洗滌后過(guò)濾，取濾餅烘干即得所述芳香環(huán)并嘧啶-4C3i7)-酮類 化合物。通常使用紅外燈或烘箱進(jìn)行烘干。所述氨水的濃度為0.5 2mol/L， 加入氨水主要起到洗滌和中和作用，加入量的多少對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響不大。
較為具體的，本發(fā)明所述芳香環(huán)并嘧啶-4(37/)-酮類化合物的合成方法 推薦按照以下步驟進(jìn)行如式(V)、式(VI)、 (VII)或式(VIII)所示的 鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化合物以物質(zhì)的量比 為1: 2 4混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下進(jìn)行反應(yīng)，微波輻射30s，停止輻射30s，直至微波輻射的總時(shí)間為2~10 min，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混 合物冷卻至室溫，加入0.5 2mol/L的氨水?dāng)嚢琛⑾礈旌筮^(guò)濾，取濾餅在紅 外燈下或烘箱中烘干即得到相應(yīng)的如式(1)、式(11)、式(III)或式(IV) 所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物；所述微波輻射的功率為250 450 W。
本發(fā)明所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3/f)-酮類化合物優(yōu)選為下列之一<formula>formula see original document page 11</formula>
本發(fā)明操作簡(jiǎn)便安全，反應(yīng)中無(wú)需溶劑和助劑，采用微波輻射大大提 高反應(yīng)速度，通常反應(yīng)時(shí)間為2 5min，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)后處理，就可得到 純度較高的產(chǎn)物， 一般產(chǎn)物HPLC純度大于98y。，整個(gè)過(guò)程不需要有機(jī)溶 劑，無(wú)污染。由于主要原料鄰氨基芳香酸類化合物具有大量商業(yè)可得的衍 生系列化合物，所以這個(gè)微波促進(jìn)的縮合反應(yīng)可以用于快速地制備一個(gè)化 合物庫(kù)用于藥物分子的合成篩選。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 并不限于此。
下述實(shí)施例所制得的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物的結(jié)構(gòu)式分別如 式(1) (20)所示
<formula>formula see original document page 11</formula>實(shí)施例l:喹唑啉-4(3用-酮(式(l))的制備
在研缽中加入鄰氨基苯甲酸2 mmol和醋酸甲脒4 mmol，研磨均勻后 轉(zhuǎn)移到15mL燒瓶中，在400W功率微波輻射下間歇式反應(yīng)，微波輻射30s，停30s，總微波輻射時(shí)間為2.5min，自然冷卻至室溫，反應(yīng)混合物中加 入濃度為lmol/L的氨水8mL，把產(chǎn)物攪碎洗滌，過(guò)濾，濾餅烘干，得到 喹唑啉_4(3用-酮0.24 g，收率為82%。
該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
'HNMR (DMSO-d6) Sppm: 7.51畫7.54(m，1H)， 7.67(d， >/=8他， 1H), 7.80-7.84(m， 1H)， 8,09 (s， 1H)， 8.12-8.13.(m， 1H)， 12.24(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 146.0[M+H^;
IRvmax (KBr) cm": 3432， 3205， 3164， 2921， 1703， 1664， 1612， 1468， 1325， 1235， 1170， 918， 768。
實(shí)施例2::喹唑啉-4(377)-酮(式(l))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是加入醋酸甲脒的物質(zhì)的量為2.4 mmol，得到產(chǎn)物0.17g，收率為58%。
實(shí)施例3:喹唑啉-4(3//)-酮(式(l))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例l，所不同的是微波功率為250 W，總微波輻射時(shí) 間為5min，得到產(chǎn)物0.23g，收率為79%。
實(shí)施例4: 5-甲基喹唑啉-4(3/7)-酮(式(2))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-6-甲基苯 甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為350 W，得到產(chǎn)物0.27 g，收率為 84%。該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
'H畫R (DMSO-d6) Sppm: 2.78(s， 3H)， 7.26(d， 《/=7.5Hz， 1H)， 7.47(d， 《/=8Hz， IH)， 7.61-7.64(m， IH)， 7.99 (s， 1H)， 12.02(br， s, 1H); MS (ESI) m/z: 161.1[M+lT];
IRvmax (KBr) cm": 3432， 3075， 2923， 2850， 2693， 1676， 1626， 1473， 1300， 1170， 1043， 974， 861， 813。
實(shí)施例5: 6-甲基喹唑啉-4(3//)-酮(式(3))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-甲基苯 甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.28 g，收率為 87%。
該化合物的iHNMR、 MS和iR數(shù)據(jù)如下所述 iH畫R (DMSO-d6) Sppm: 2.44(s， 3H)， 7.57(d，聲8.5Hz， 1H)， 7.63-7.65(m， 1H)， 7.92 (m， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 12.07(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 161.1[M+I^];
IRvmax (KBr) cm-1: 3440， 3132， 2931， 2855， 1695， 1658， 1615， 1488， 1331， 1249， 1163， 926， 894， 829。
實(shí)施例6: 8-甲基喹唑啉-4(3//)-酮(式(4))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-3-甲基苯 甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為350 W，得到產(chǎn)物0.29 g，收率為 90%。該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
^NMR (DMSO-d6) 5ppm: 2.50(s， 3H)， 7.39-7.42(m， 1H)， 7.68(d， /=7.5Hz， 1H)， 7.97 (d， J=7.5Hz， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 12.20(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 161.1[M+H+];
IRv麗(KBr) cm-1: 3395， 3063， 2893， 1683， 1608， 1471， 1404， 1330, 1235，. 936， 871， 769。
實(shí)施例7: 5-氯喹唑啉-4(3//)-酮(式(5))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-6-氯苯甲 酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為350 W，得到產(chǎn)物0.30 g，收率為83%。
該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
H畫R (DMSO-d6) 5ppm: 7.52-7.53(m， lri)， 7.59-7.6l(m， 1H)， 7.71-7.74 (m， 1H)，謹(jǐn)(s， 1H)， 12.30(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 181.0[M+H+];
IRv腿(KBr) cm-1: 3211， 3069， 2851， 2681， 1691， 1621， 1597， 1551， 1458， 1397， 1294， 1230， 1196， 1101， 961， 891， 813, 775。
實(shí)施例8: 6-氯喹唑啉-4(3i/)-酮(式(6))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氮基-5-氯苯甲 酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為400 W，得到產(chǎn)物0.27 g，收率為75%。
該化合物的1HNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
'HNMR (DMSO-d6) Sppm: 7.71(d， 《/=7Hz， 1H)， 7.84國(guó)7.86(m， 1H)，7.06 (d，風(fēng)5Hz， 1H)， 8.14 (s， 1H)， 12.44(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 181.2[M+tf];
IRvmax (KBr) cm-1: 3195， 3089， 3041， 2840， 2671， 1690， 1607， 1465， 1388， 1319， 1274， 1235， 1176， 1094， 925， 895， 829。
實(shí)施例9: 7-氯喹唑啉-4(3i/)-酮(式(7))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-4-氯苯甲 酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為250 W，得到產(chǎn)物0.26g，收率為72%。
該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
!H雨R (DMSO-d6) 5ppm: 7.71(d， ^^7Hz， 1H)， 7.84國(guó)7.86(m， 1H)， 7.06 (d， 《/=2.5Hz， 1H)， 8.14 (s， 1H)， 12.44(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 181.5[M+ET];
IRv麗(KBr) cm-1: 3169， 3077， 3029， 2916， 2721， 1696， 1668， 1606， 1429， 1383， 1308， 1233， 1065， 916， 871， 783。
實(shí)施例10: 7-氯喹唑啉-4(3用-酮(式(7))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例9，所不同的是微波輻射下連續(xù)式反應(yīng)2min，得到 產(chǎn)物0.28g，收率為78%。
實(shí)施例ll: 6-甲氧基喹唑啉-4(3//>酮(式(8))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-甲氧基 苯甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.26g，收率為74%。
該化合物的'HNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
^NMR (DMSO-d6) Sppm: 3.87(s， 3H)， 7.41-7.43(m， 1H)， 7.51(d， J=3Hz， 1H)， 7.62 (d，聲9Hz， 1H)， 7.98 (s， 1H)， 12.19(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 177.1[M+If];
IRvmax (KBr) cm-1: 3427， 3190， 3132， 2940， 2848， 1694， 1658， 1615， 1490, 1346， 1270， 1167， 1068， 1028， 918， 832。
實(shí)施例12: 6-甲氧基喹唑啉-4(3//)-酮(式(8))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例11，所不同的是加入的醋酸甲脒物質(zhì)的量為10 mmol，得到產(chǎn)物0.28 g，收率為80%。
實(shí)施例13: 6-氟喹唑啉-4(3//)-酮(式(9))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-氟苯甲 酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.27 g，收率為82%。
該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
'HNMR(DMSO-d6) Sppm: 7.69-7.81(m， 3H)， 8.10 (s， 1H)， 12.38(br， s， 1H);
MS (ESI) m/z: 164.9[M+H"];
IRv腿(KBr) cm": 3433， 3164， 3059， 3032， 2940， 2899， 1665， 1620， 1479， 1334， 1281， 1254， 1188， 1152， 914， 835。實(shí)施例14: 7-氟喹唑啉-4(3用-酮(式(10))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-4-氟苯甲 酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.29 g，收率為88%。 該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
H麗R (DMSO-d6) Sppm: 7.38-7.42(m， 1H)， 7.45-7.47(m， 1H)， 8.16(s， 1H)， 8.17-8.20(m， 1H)， 12.43(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 165.1[M+H+];
IRvmax (KBr) cm": 3362, 3170， 3039， 2975， 2892， 1692， 1618， 1453， 1254， 1183， 1129， 957， 900， 779。
實(shí)施例15: 6-硝基喹唑啉-4(3//)-酮(式(ll))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-硝基苯 甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450W，總微波輻射時(shí)間為8min， 得到產(chǎn)物0.34g，收率為89%。
該化合物的'HNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
^麗R(DMSO-d6) Sppm: 7.87(d， J=9Hz， 1H)， 8.32(s， 1H)， 8.12(d， /=8.5Hz， 1H)， 8.54-8.56 (m， 1H)， 8.81(d， 《/=3Hz， 1H)， 12.76(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 192攀+I^];
IRvmax (KBr) cm-1: 3444， 3173， 3045， 2877， 1674， 1613， 1515， 1489， 1341， 1288， 1238， 1164， 1110， 922， 900， 872， 801， 752。
實(shí)施例16: 6-硝基喹唑啉-4(3i/)-酮(式(ll))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例15，所不同的是微波功率為400W，總微波輻射時(shí) 間為10min，得到產(chǎn)物0.34g，收率為89%。
實(shí)施例17:吡啶并[2,3-，密啶-4(3//)-酮(式(12))的制備
在研缽中加入2-氨基煙酸2 mmol和醋酸甲脒8 mmol，研磨均勻后轉(zhuǎn) 移到15 mL燒瓶中，在450 W功率微波輻射下間歇式反應(yīng)，微波輻射30 s， 停30s，總微波輻射時(shí)間為2.5min，自然冷卻至室溫，反應(yīng)混合物中加入 濃度為lmol/L的氨水10mL，把產(chǎn)物攪碎洗滌，過(guò)濾，取濾餅烘干，得到 產(chǎn)物0.22g，收率為75%。
該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
^麗R(DMSO-d6) 5ppm: 7.54-7.57(m， 1H)， 8.32(s， 1H)， 8.0-8.52(m， 1H)， 8.95-8.96 (m， 1H)， 12.55(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 148.0[M+H""];
IRvniax (KBr) cm-1: 3384， 3113， 3062， 2939， 2827， 2730， 2662， 1690， 1610， 1476， 1420， 1321， 1234， 834， 802。
實(shí)施例18:苯并[g]喹唑啉-4(3/Z)-酮(式(13))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例.1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為3-氨基-2-萘甲酸， 反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450W，得到產(chǎn)物0.27g，收率為69%。
該化合物的^NMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
'H畫R (DMSO-d6) 5ppm: 7.59-7.61(m， 1H)， 7.66-7.69(m， 1H)， 8.08 (d， J^3Hz， 1H)， 8.12(d，聲8Hz， 1H)， 8.22(d， J二8.5Hz， 1H)， 8.25(s，1H)， 8.85(s， 1H)， 12.06(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 197.1 [M+H+];
IRvmax (KBr) cm": 3436， 3198, 3155， 3055， 2897， 2844， 1696，
1669， 1619， 1500， 1455， 1347， 1285， 1213， 1177， 929， 901， 788， 742。
實(shí)施例19:噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3^)-酮(式(14))的制備.
反應(yīng)步驟同實(shí)施例17，所不同的是2-氨基煙酸改為3-氨基噻吩-2-羧甲 酸，得到產(chǎn)物0.22g，收率為72%。
該化合物的^NMR和MS數(shù)據(jù)如下所述
HNMR (DMSO-d6) Sppm: 7.36(d， /=7Hz， 1H)， 8.16(d， J=7Hz， 1H)， 8.18(s， 1H)， 12.66(br， s， 1H); MS (ESL m/z: 152.2[M+H^。
實(shí)施例20: 6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3//)-酮(式(15))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-4,5-二甲
氧基苯甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.32 g，
收率為78%。
該化合物的^NMR和MS數(shù)據(jù)如下所述
iH雨R (DMSO-d6) Sppm: 3.85(s， 3H)， 3.92(s， 3H)， 7.13(s， 1H)， 7.43(s， 1H)， 7.98(s， 1H)， 12.20(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 206.2[M+lT]。
20實(shí)施例2h 6-芐氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3//)-酮(式(16))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-芐氧基
-4-甲氧基苯甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.38 g，
收率為70%。
該化合物的^NMR和MS數(shù)據(jù)如下所述
!HNMR (DMSO-d6) Sppm: 3.96(s，.3H)， 5.23(s, 2H)， 7.17(s， 1H)， 7.38 (t，聲7.0Hz， 1H)， 7.41 (t,聲7.0Hz， 2H)， 7.45 (d，聲7.0Hz， 2H)， 7.56 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 12.23 (br， s， 1H);
MS (ESI) m/z: 273.2[M+H"〗。
實(shí)施例22: 2-甲基喹唑啉-4(3//)-酮(式(17))的制備
'在研缽中加入鄰氨基苯甲酸2 mmol和醋酸乙脒4 mmol，研磨均勻后 轉(zhuǎn)移到15mL燒瓶中，在450W功率微波輻射下間歇式反應(yīng)，微波輻射30 s，停30s，總微波輻射時(shí)間為2.5min，自然冷卻至室溫，反應(yīng)混合物中加 入濃度為1 mol/L的氨水7 mL，把產(chǎn)物攪碎洗滌，過(guò)濾，取濾餅烘干，得 到產(chǎn)物0.24g，收率為75%。
該化合物的1HNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
iH畫R(DMS0-d6) Sppm: .2.35(s， 3H)， 7.44-7.47(m， 1H)， 7.57(d， /=8Hz， 1H)， 7.75-7.78(m， 1H)， 8.06國(guó)8.08(m， 1H)， 12,22(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 160.2[M+If];
IRv腿(KBr) cm-1: 3444， 3172， 3035， 2903， 1687， 1616， 1469， 1294， 1253，卯2, 774。實(shí)施例23: 2,6-二甲基喹唑啉-4(3^)-酮(式(18))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例22，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-5-甲基苯 甲酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.30 g，收率為 86%。
該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
^麗R(DMSO-d6) Sppm: 2.33(s， 3H)， 2.42(s， 3H)， 7.47(d，聲8Hz， 1H)， 7.57畫7.59(m， 1H)， 8.87(s， 1H)， 12.11(br， s， 1H); MS (ESI) m/z: 174.1[M+I^];
IRvmax (KBr) cm隱、3432， 3160， 3039， 28卯，1679， 1623， 1488, 1306， 1285， 1016， 901， 839。
實(shí)施例24: 2-甲基-7-氯喹唑啉-4(3//)-酮(式(19))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例22，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-4-氯苯甲
酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.28 g，收率為80%。 該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
iH麗R (DMSO-d6) Sppm: 2.36(s， 3H)， 7.47-7.49(m， 1H)， 7.62(d， /=2Hz， 1H)， 8.05畫8.07(d， 聲8.5Hz， 1H)， 12.35(br， s， 1H);
MS (ESI) m/z: 194.1[M+I^]; IRvmax (KBr) cm-1: 3436， 3164, 3025， 2903， 1679， 1626， 1604， 1442， 1384， 1292， 1073， 1020， 881， 777。
22實(shí)施例25: 2-甲基-7-氟喹唑啉-4(3//)-酮(式(20))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例22，所不同的是鄰氨基苯甲酸改為2-氨基-4-氟苯甲
酸，反應(yīng)物的用量不變，微波功率為450 W，得到產(chǎn)物0.27g，收率為70%。 該化合物的iHNMR、 MS和IR數(shù)據(jù)如下所述
JH NMR(DMSO-d6) S ppm: 2.35(s， 3H)， 7.30-7.36(m， 2H)， 8.11-8.14(m， 1H)， 12-3l(br， s， 1H);
MS (ESI) m/z: 178.2[M+H+];
IRvmax (KBr) cm-1: 3436， 3171， 3033， 2910， 2875， 1684， 1623， 1457， 1300， 1161， 897， 779。
權(quán)利要求
1、一種如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物的合成方法，其特征在于所述的方法為如式(V)、式(VI)、(VII)或式(VIII)所示的鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化合物以物質(zhì)的量比為1∶1.2～5混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到相應(yīng)的如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物；所述微波輻射的功率為250～450W；式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、(VII)或式(VIII)中，R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14各自獨(dú)立為H、鹵素、硝基、芐氧基、C1～C4的烷基或C1～C2的烷氧基，所述鹵素為F、Cl、Br或I；式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(IX)中，R5為H、甲基或乙基。
2、 如權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3/7)-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述鄰氨基芳香酸類化合物和醋酸脒類化合物的物質(zhì)的量比為h 2 4。
3、 如權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3i/)-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述微波輻射的時(shí)間為2~10 min。
4、 如權(quán)利要求3所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述微波輻射為間歇式輻射，總微波輻射的時(shí)間為2 10min。
5、 如權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3用-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫Z加入氨水?dāng)?拌、洗滌后過(guò)濾，取濾餅烘干即得所述芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物。
6、 如權(quán)利要求6所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述氨水的濃度為0.5 2 mol/L。
7、 如權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物的合成方法，其特征在于所述的方法為如式(v)、式(vi)、 (vn)或式(vm)所示的鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化合物以物質(zhì)的量比為1: 2 4 混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下進(jìn)行反應(yīng)，微波輻射30s，停止輻射30s， 直至微波輻射的總時(shí)間為2~10 min，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 加入0.5 2 mol/L的氨水?dāng)嚢?、洗滌后過(guò)濾，取濾餅烘干即得到相應(yīng)的如式(1)、 式(11)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3//)-酮類化合物；所述微波輻射的功率為250 450 W<
8、如權(quán)利要求1所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3均-酮類化合物的合成方法，其特征 在于所述的芳香環(huán)并嘧啶-4(3^)-酮類化合物為下列之一0NH(1)0(4)(7)(10)(13)oo00NH(2)Cl 0NHN'(5)o0NH(8)07N(11)0NHN(14)0NHNNHNONH(3)0CINHN0Y NH一 、一 N N(12)(15)oNH(16)(17)(18)<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物的合成方法，所述的方法為如式(V)、式(VI)、(VII)或式(VIII)所示的鄰氨基芳香酸類化合物與如式(IX)所示的醋酸脒類化合物以物質(zhì)的量比為1∶1.2～5混合，研磨均勻后，在微波輻射條件下反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到相應(yīng)的如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的芳香環(huán)并嘧啶-4(3H)-酮類化合物；所述微波輻射的功率為250～450W。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便安全，反應(yīng)中無(wú)需溶劑和助劑，采用微波輻射大大提高反應(yīng)速度，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)后處理，就可得到純度較高的產(chǎn)物。整個(gè)過(guò)程不需要有機(jī)溶劑，無(wú)污染。
文檔編號(hào)C07D239/90GK101619042SQ200910101328
公開(kāi)日2010年1月6日 申請(qǐng)日期2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者何小飛, 沈振陸, 洪一敏, 胡信全, 莫衛(wèi)民 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)