專利名稱：高純度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其組 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及高純度(2 3，3a，5a，16 3， 17 3 ) -2- (4-嗎啉基)-16- (1-吡咯烷基)_雄留烷_3，17- 二醇或其高純度組合物及其制備 方法，以及在制備肌肉松弛藥羅庫溴銨中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肌肉松弛藥又稱骨骼肌松弛藥(簡稱肌松藥)，也叫做神經(jīng)肌肉阻斷劑，是選擇 性地作用于神經(jīng)肌肉接點(diǎn)，暫時(shí)干擾神經(jīng)肌肉間興奮的傳遞而使骨骼肌松弛的一種藥物。 肌肉松弛藥根據(jù)其作用機(jī)理的不同可分為非去極化和去極化肌肉松弛藥。非去極化肌松 藥主要作用于神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜上的乙酰膽堿受體，與乙酰膽堿競爭結(jié)合受體但 不能產(chǎn)生極化，從而阻滯了神經(jīng)肌肉的興奮傳遞，其作用能被抗膽堿酯酶藥新斯的明所拮 抗。去極化肌肉松弛藥是受體激動(dòng)劑，與受體結(jié)合后可開放離子通道而去極化，但終板的持 續(xù)去極化阻滯了正常的神經(jīng)肌肉興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌松作用，且不被抗膽堿酯酶藥所拮 抗。其中非去極化肌松藥從結(jié)構(gòu)上又主要包括兩類，一類是氨基留類肌松藥，另一類是芐基 異喹啉類肌松藥。目前氨基留類肌松藥已經(jīng)成為肌肉松弛藥的主要研究方向。羅庫溴銨 (Rocuronium Bromide)便是最近應(yīng)用于臨床的氨基甾類非去極化肌松藥，具有起效快、中 時(shí)效和恢復(fù)迅速的特點(diǎn)，是目前最接近理想肌肉松弛藥條件的肌松藥，在臨床中應(yīng)用廣泛。 在美國、加拿大、大多數(shù)歐洲國家，羅庫溴銨的處方量居于肌松藥的第一位。2005年，維也納 歐洲麻醉學(xué)年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，羅庫溴銨在全球的使用患者超過1億人。羅庫溴銨結(jié)構(gòu)式 如下圖所示 文獻(xiàn)US4894369等公開了羅庫溴銨的制備方法。其中化合物(2 0，3 a，5 a，16 3， 17 3 )-2-(4_嗎啉基)-16-(1_吡咯烷基)_雄甾烷_3，17 二醇(式III化合物)是制備羅 庫溴銨的必經(jīng)中間體，該中間體經(jīng)0-乙?；?、N-季銨化反應(yīng)得到產(chǎn)品羅庫溴銨，由此可知， 產(chǎn)品羅庫溴銨碳骨架中的各基團(tuán)位置和構(gòu)型在該中間體中已全部確定，因此其質(zhì)量對終產(chǎn) 品羅庫溴銨的質(zhì)量和成本有著直接的影響。如該中間體的純度不夠高，其中的部分雜質(zhì)會(huì) 直接帶入或進(jìn)一步反應(yīng)帶入后面的反應(yīng)產(chǎn)物，進(jìn)而影響羅庫溴銨的質(zhì)量和收率；如果在后
圖一該方法以式II化合物為原料，與嗎啉、10%的水(v/v)回流反應(yīng)3天，蒸干反應(yīng)液 得到粗品，先用丙酮精制，再用甲醇精制，得到式III化合物。反應(yīng)時(shí)間過長，導(dǎo)致顏色深， 雜質(zhì)多；精制步驟多，但純化效果不明顯，按其所給的條件進(jìn)行操作，HPLC純度僅為96%左 右，收率僅為60%左右。式III化合物和1. 13摩爾比的乙酰氯發(fā)生乙酰化反應(yīng)得到式IV化合物，需要柱 層析和重結(jié)晶純化，所以式IV化合物的收率很低，只有47.8%。式IV化合物在二氯甲燒 中與烯丙基溴反應(yīng)22h，柱層析分離得到式I化合物(羅庫溴銨)，該工藝產(chǎn)率低，且操作復(fù) 雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2007年，US 20070117975對US4894369報(bào)道的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，由式II化合 物、嗎啉、10%的水(v/v)及至少一種酸性催化劑組成一混懸液，100°C至110°C下攪拌該混 懸液反應(yīng)40小時(shí)，然后用堿中和得混懸液，過濾，得到式III化合物(HPLC純度94. 12%)。 該方法增加了酸性催化劑，加快了反應(yīng)進(jìn)程，但也導(dǎo)致了反應(yīng)選擇性降低，異構(gòu)體雜質(zhì)增 加，而且不易被已報(bào)道的精制方法除掉，而且按其所給的條件進(jìn)行操作，不能得到該專利所 說的收率(約80% )，實(shí)際收率僅能達(dá)到約60%。式III化合物與乙?；噭┰趬A性催化劑下發(fā)生?；磻?yīng)，后經(jīng)過兩次重結(jié)晶得
面步驟中通過純化降低或除去這些雜質(zhì)，勢必會(huì)造成產(chǎn)品羅庫溴銨成本的大幅增加，因此， 提高中間體(2 3，3a，5a，16日，17 3)-2-(4_嗎啉基)_16_(1_吡咯烷基)-雄甾烷_3，17 二醇(式III化合物)的純度，對于提高產(chǎn)品羅庫溴銨的質(zhì)量和控制成本有著重要的意義。目前，已有多篇文獻(xiàn)資料報(bào)道了式III化合物的制備或純化方法。美國專利US4894369描述了式III化合物的制備及其純化方法，以及用式III化
合物制備羅庫溴銨的方法，如圖一所示
烯丙基溴到式IV化合物，但該工藝產(chǎn)率低，且操作復(fù)雜；式IV化合物再和烯丙基溴成鹽得式I化合 物(羅庫溴銨)。2007年，CN101381390也對US4894369報(bào)道的式III化合物制備方法進(jìn)行了改進(jìn)， 采用在壓力釜中用115-210°C反應(yīng)36小時(shí)，甲醇精制，收率75%，該專利未對式III化合物 的純度進(jìn)行說明。該方法使用了特殊設(shè)備-壓力釜，在高于大氣壓的環(huán)境下反應(yīng)，在生產(chǎn)中 有泄露和爆炸的危險(xiǎn)，而且設(shè)備成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，現(xiàn)有的式III化合物制備技術(shù)中，存在產(chǎn)品純度不高，缺乏對單個(gè)雜質(zhì)特 別是異構(gòu)體雜質(zhì)的控制等不足之處；從而造成了后續(xù)反應(yīng)需要柱層析和重結(jié)晶純化，不 利于操作和收率的提高。針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，我們對化合物(23，3a，5a，163， 17 3 )-2-(4_嗎啉基)-16-(1_吡咯烷基)_雄甾烷_3，17 二醇(式III化合物)的純化方 法及產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)主要有4種雜質(zhì)對后繼工藝有較大影響。進(jìn)而發(fā) 明了一種能有效控制該化合物純度的純化工藝，同時(shí)提供了一種高純度的(2 0，3a，5a， 16 3，17 3 )-2-(4_嗎啉基)-16-(1_吡咯烷基)-雄甾烷_3，17 二醇，并將其用于制備羅庫 溴銨。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供了一種高純度的(23，3a，5a，16日，173)-2-(4_嗎啉 基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17- 二醇(式III化合物)，其純度大于或等于98%。 本發(fā)明的另一目標(biāo)提供了一種式III化合物的高純度組合物，其特征在于式III 化合物的含量不小于98% HPLC百分面積，任一單個(gè)雜質(zhì)的含量不超過0. 5% HPLC百分面 積。上述的高純度組合物，所述的雜質(zhì)包括但不限于式Ill-a化合物、式III-b化合 物、式III-c化合物或式II化合物。其中，這4種雜質(zhì)對后續(xù)工藝的純化、終產(chǎn)品羅庫溴銨 的質(zhì)量和成本的控制都有較大的影響，因此，有必要控制式III化合物的純度和這4種雜質(zhì) 的含量。這里所說的含量是以HPLC百分面積來標(biāo)識。 在一具體實(shí)施方案中，所述的式III化合物的高純度組合物，其特征在于式III 化合物含量不小于98. 0% HPLC百分面積，任一單個(gè)雜質(zhì)的含量不超過0. 5% HPLC百分面 積，其中所述的單個(gè)雜質(zhì)包括式Ill-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物或式II化 合物。具體包括式III-a化合物的HPLC百分面積不超過0. 5%，式III-b化合物的HPLC百 分面積不超過0. 5%、式III-c化合物的HPLC百分面積不超過0. 5%或式II化合物的HPLC 百分面積不超過0.5%。在上述實(shí)施方案中，所述的高純度組合物，式III化合物的HPLC百分面積不小于 98. 5%,99. 0%,99. 3%或99. 5%，單個(gè)雜質(zhì)的HPLC百分面積不大于0. 4%,0. 3%,0. 2%或
0.1%，其中主要的單個(gè)雜質(zhì)為式III-a化合物、式III-b化合物、式III-c化合物或式II 化合物。本發(fā)明的式III化合物的高純度組合物，其旋光值[a ]D20為+84°至+88° (c =
1.02inCHCl3)。上述式III 化合物(2 3，3a，5a ,16 3，17 3)-2-(4_ 嗎啉基)-16_(1_ 吡咯烷 基)“雄留烷_3，17- 二醇的高純度組合物包括式III化合物HPLC百分面積不小于98. 0 %，單個(gè)雜質(zhì)HPLC百分面積不大于 0. 5%,0. 4%,0. 3%,0. 2%或 0. ；式III化合物不小于98. 5%，單個(gè)雜質(zhì)不大于0.4%、0. 3%、0. 2%或0. 1% ；式III化合物不小于99. 0%，單個(gè)雜質(zhì)不大于0.3%、0. 2%或0. 1% ；式III化合物不小于99. 3%，單個(gè)雜質(zhì)不大于0.2%或0. 1% ；式III化合物不小于99. 5%，單個(gè)雜質(zhì)不大于0. 1%。上述“組合物”是指式III化合物與雜質(zhì)的混合物，“雜質(zhì)”是指與式III化合物 結(jié)構(gòu)相關(guān)的有機(jī)雜質(zhì)，包括制備工藝中的原料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、產(chǎn)品的降解產(chǎn)物等。該 “組合物”包括式III化合物的濕品、干品、水合物或溶劑合物等與雜質(zhì)的混合物。上述“HPLC百分面積”是指產(chǎn)物的純度，是用高效液相色譜(HPLC)面積歸一法測 定的，每個(gè)組份的檢測限不低于0. 02%，定量限不低于0. 05%。含量或純度的數(shù)值是經(jīng)測 量數(shù)據(jù)四舍五入所得。本發(fā)明所述的式III化合物，其化學(xué)名為(23，3a，5a，16日，173)-2-(4_嗎啉 基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17 二醇。在本發(fā)明所述的式III化合物的高純度組合物中，第一個(gè)主要雜質(zhì)為(20，3a，5 a，16 3，17 3 ) -2- (1-吡咯烷基)-16- (1-吡咯烷基)_雄甾烷_3，17 物)。
(式III-a化合 該雜質(zhì)產(chǎn)生的過程為 在本發(fā)明所述的式III化合物的高純度組合物中，第二個(gè)主要雜質(zhì)為(2a，33， 5 a，16 3，17 3 ) -3-(4-嗎啉基)_16_(1-吡咯烷基)_雄甾烷_2，17- 二醇(式III_b化合
物)，該雜質(zhì)是式III化合物的異構(gòu)體雜質(zhì)，是因?yàn)榉磻?yīng)的選擇性差導(dǎo)致，其雜質(zhì)的來源為 在本發(fā)明所述的式III化合物的高純度組合物中，第三個(gè)主要雜質(zhì)為嗎啉(式 III-c化合物)，是反應(yīng)原料，在減壓蒸餾嗎啉時(shí)，被包裹在固體中，現(xiàn)有技術(shù)很難除去該雜 質(zhì)。 在本發(fā)明所述的式III化合物的高純度組合物中，第四個(gè)主要雜質(zhì)為(2 a，3 a， 5 a，16 0，17 0 ) -2，3-環(huán)氧-16- (1_吡咯烷基)_雄甾烷-17-醇(式II化合物)，是反應(yīng)
起始原料，現(xiàn)有技術(shù)很難除去該雜質(zhì)。 在本發(fā)明的高純度式III化合物或其高純度組合物中，含雜質(zhì)式ΙΠ-a化合物的 量不超過0. 5% HPLC百分面積，含雜質(zhì)式ΙΙΙ-b化合物的量不超過0. 5% HPLC百分面積， 含雜質(zhì)式III-C化合物的量不超過0. 5% HPLC百分面積，含雜質(zhì)式II化合物的量不超過 0. 5% HPLC百分面積。結(jié)合上述雜質(zhì)，本發(fā)明提供了一種式III化合物的高純度組合物，其中式III化合 物的HPLC百分面積不小于98. 0%，雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物、式III_b化合物、式III_c化合物 和式II化合物的HPLC百分面積均不大于0. 5%,0. 4%,0. 3%,0. 2%或0. 1%。該組合物進(jìn)一步包括式III化合物的HPLC百分面積不小于98. 5%，雜質(zhì)式III_a化合物、式III_b化 合物、式III -C化合物、式II化合物的HPLC百分面積均不大于0.4%、0.3%、0.2%、0.1%;式III化合物的HPLC百分面積不小于99. 0%，雜質(zhì)式III_a化合物、式III_b化 合物、式III-C化合物、式II化合物的HPLC百分面積均不大于0. 3%、0. 2%或0. ；式III化合物的HPLC百分面積不小于99. 3%，雜質(zhì)式III_a化合物、式III_b化 合物、式III-C化合物、式II化合物的HPLC百分面積均不大于0. 2%或0. ；式III化合物的HPLC百分面積不小于99. 5%，雜質(zhì)式III_a化合物、式III_b化 合物、式III-C化合物、式II化合物的HPLC百分面積均不大于0. 1%?？梢岳斫獾氖?，上述組合物中包括不含有雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物、式III_b化合物、 式III-C化合物、式II化合物的情況，即上述組合物中雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物、式III_b化合 物、式III-C化合物、式II化合物小到未檢出的程度。本發(fā)明中涉及含量或純度是用高效 液相色譜(HPLC)面積歸一法測定的，檢測方法用硅膠為填充劑，以0.025mol/L氫氧化四 甲基銨溶液-乙腈(10 90)為流動(dòng)相，檢測波長為210nm，柱溫30°C。注射量為10ul，記 錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍。本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備該高純度(2 β，3 α，5 α，16 β， 17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1_吡咯烷基)-雄甾烷_3，17 二醇(式III化合物)或其高純 度組合物的方法。這四個(gè)雜質(zhì)以現(xiàn)有的純化方法，無法有效的除去，本發(fā)明提供了一種制備上述式 III化合物高純度組合物的純化方法，也是制備高純度式III化合物的方法，該方法包括(1)由式III化合物粗品和至少一種有機(jī)溶劑組成一混懸液；(2)升溫至固體全溶；(3)加入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑，獲得一混懸液；(4)冷卻該混懸液使固體沉淀，從混懸液中濾出固體，干燥所得固體，獲得高純度 的式III化合物。實(shí)現(xiàn)上述制備方法的具體實(shí)施方案如下按文獻(xiàn)US4894369或US 20070117975提供的方法得到的式III化合物粗品，經(jīng)HPLC檢測所含雜質(zhì)式III_a化合物不超過2%、雜質(zhì)式III_b化合物不超過10%、雜質(zhì)式 III-C化合物不超過2%、雜質(zhì)式II化合物不超過2%，將該粗品懸浮于至少一種有機(jī)溶劑 中，升溫至固體全溶，再加入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑，獲得一混懸液；冷卻該混懸液使固 體沉淀；從混懸液中濾出固體；干燥所得固體，獲得高純度的式III化合物。在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的制備高純度式III化合物或式III化合物的 高純度組合物的方法，包括以下步驟(1)由式III化合物粗品和至少一種有機(jī)溶劑組成一混懸液；(2)升溫至固體全溶； (3)加入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑，獲得一混懸液；(4)冷卻該混懸液使固體沉淀，從混懸液中濾出固體，干燥所得固體，獲得高純度 的(2 3，3 0，5(1，16 3，17 3)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇(式 III化合物)。步驟⑴所述式III化合物粗品所含雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物的量不超過2% HPLC百 分面積；步驟(1)所述式III化合物粗品所含雜質(zhì)式ΙΙΙ-b化合物的量不超過10% HPLC 百分面積；步驟(1)所述式III化合物粗品所含雜質(zhì)式III-C化合物的量不超過2% HPLC百 分面積；步驟(1)所述式III化合物粗品所含雜質(zhì)式II化合物的量不超過2% HPLC百分 面積；步驟(1)所述有機(jī)溶劑為鹵代烴類(如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷等)、酰胺類 (N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，N, N- 二甲基乙酰胺(DMA)等)、DMSO以及相似的溶劑或者它 們的混合物。其中優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、01^、0獻(xiàn)、01^0;它們用量對應(yīng)于每克粗品(式 III化合物)一般為1 50ml，優(yōu)選3 20ml。該純化方法步驟(2)中全溶溫度一般在0°C至溶液沸點(diǎn)，優(yōu)選20°C 80°C。步驟(3)所述抗溶性有機(jī)溶劑為醇類、酮類、環(huán)醚類、酯類、烴類有機(jī)溶劑、含腈基 的有機(jī)溶劑、水或者它們的混合物。所述醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其混合物，其中優(yōu)選甲醇。所述酮類有機(jī)溶劑為丙酮或甲基異丁基酮，其中優(yōu)選丙酮。所述環(huán)醚類有機(jī)溶劑為四氫呋喃。所述的酯類有機(jī)溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丁酯，其中優(yōu)選乙酸乙酯。所述含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈或己腈，其中優(yōu)選乙腈。所述烴類有機(jī)溶劑為戊烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷，其中優(yōu)選正己焼。步驟(3)所述抗溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋 喃、乙腈、正己烷或環(huán)己烷，更優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、正己烷。本發(fā)明還提供了雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物、式III_b化合物、式II化合物的制備方法。雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物的制備方法包括以式II化合物為原料，與吡咯烷、10%的水 (ν/ν)回流反應(yīng)3天，蒸干反應(yīng)液得到粗品，再用甲醇精制，得到式ΙΙΙ-a化合物。
雜質(zhì)式ΙΙΙ-b化合物的制備方法是通過濃縮式III化合物重結(jié)晶母液，冷卻析晶 得到粗品，再用丙酮精制，得到式Iii-b化合物。雜質(zhì)式II化合物的制備方法是以2 α，3 α 16 α，17 α - 二環(huán)氧-17 β -乙酰氧 基-5α-雄留烷為起始原料，在含氫氧化鈉的甲醇中回流15分鐘，然后加入吡咯烷回流15 分鐘，再于20°C以下用硼氫化鈉還原，丙酮精制，得到式II化合物。 本發(fā)明還提供了高純度的式III化合物或其組合物在制備羅庫溴銨中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了以上述高純度式III化合物或其高純度組合物制備羅庫溴銨(式I 化合物)的方法。該方法包括以下過程 (1)在至少一種有機(jī)溶劑中，用至少一種?；噭┰谥辽僖环N催化劑的作用下，選 擇性的乙?；絀II化合物，得到式IV化合物；(2)在至少一種含腈基的有機(jī)溶劑中，式IV化合物與過量的烯丙基溴反應(yīng)；(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)混和物，用至少一種烷烴類有機(jī)溶劑洗滌至少一次；(4)將步驟(3)得到的反應(yīng)混和物滴入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑中，獲得一混懸 液；(5)從步驟(4)得到的混懸液中濾出固體，干燥，得到高純度的羅庫溴銨(式I化 合物)。其中，步驟(1)中所用有機(jī)溶劑為丙酮、乙腈以及相似的溶劑或者它們的混合物； 所用?；噭橐阴Ｂ然蛞宜狒凰么呋瘎槿野?、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸鈉、 碳酸氫鈉或者它們的混合物。步驟(2)中所用含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈以及相似的溶劑或者它們的混合 物。
步驟(3)中所用烷烴類有機(jī)溶劑為戊烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷 以及相似的溶劑或者它們的混合物。步驟(4)中所用抗溶性有機(jī)溶劑為乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、乙 醚、正戊烷、正己烷、石油醚或它們的混和物，其中優(yōu)選乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸 甲酯。上述本發(fā)明的方法，其解決方案在至少一種有機(jī)溶劑中，用至少一種?；噭┰?至少一種催化劑的作用下，使乙?；噭┠苓x擇性的?；絀II化合物的17位羥基，式III 化合物優(yōu)選高純度或其高純度的組合物，后處理簡便，一次重結(jié)晶即可得到高純度式IV化 合物，不但提高了式IV化合物的收率，而且也大大提高了羅庫溴銨的收率。
在一具體實(shí)施方案中，上述制備羅庫溴銨的方法，包括以下步驟(1)在至少一種有機(jī)溶劑中，用至少一種酰化試劑在至少一種催化劑的作用下，選 擇性的乙?；呒兌鹊氖絀II化合物或其組合物，得到含式IV化合物的溶液；(2)冷卻步驟(1)得到的溶液，析出式IV化合物，過濾得到式IV化合物；(3)將步驟(2)得到的式IV化合物用至少一種有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得到高純度的式 IV化合物。(4)在至少一種含腈基的有機(jī)溶劑中，式IV化合物與過量的烯丙基溴反應(yīng)；(5)將步驟(4)得到的反應(yīng)混和物，用至少一種烷烴類有機(jī)溶劑洗滌至少一次；(6)將步驟(5)得到的反應(yīng)混和物滴入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑中，獲得一混懸 液；(7)從步驟(6)得到的混懸液中濾出固體，干燥，得到高純度的羅庫溴銨(式I化 合物)。其中，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑為酮類、含腈基的有機(jī)溶劑或者其混合物；其中 所述酮類為丙酮或甲基異丁基酮，其中優(yōu)選丙酮；其中所述含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙 腈、丁腈、異丁腈、戊腈或己腈，其中優(yōu)選乙腈。步驟(1)中所述乙酰化試劑為乙酰氯、乙酸酐或其混合物。步驟(1)中所述催化劑為選自脂肪胺、芳胺、無機(jī)堿或者其混合物；其中脂肪胺為 三乙胺、二乙基異丙胺或三正丙基胺；其中芳胺為吡啶或4-二甲氨基吡啶；其中無機(jī)堿為 碳酸鈉或碳酸氫鈉；其中優(yōu)選三乙胺。所述步驟(1)中，式III化合物與乙酰化試劑的摩爾比為1 1. 1至1 1. 8，較 好的是1 1.5至1 1.7，最好的是1 1.6;式III化合物與催化劑的摩爾比為1 3 至1 8，較好的是1 5至1 7，最好的是1 6。步驟(1)中所述選擇性?；磻?yīng)是在40°C至120°C中進(jìn)行，優(yōu)選50°C至85°C。步驟(1)中所述選擇性乙酰化反應(yīng)的時(shí)間是3小時(shí)至12小時(shí)，較好的是4小時(shí)至 6小時(shí)，最好是5小時(shí)。步驟(3)中所述重結(jié)晶溶劑為酮類、含腈基的有機(jī)溶劑或者其混合物；其中所述 酮類為丙酮或甲基異丁基酮，其中優(yōu)選丙酮；其中所述含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈、丁 腈、異丁腈、戊腈或己腈，其中優(yōu)選乙腈。步驟(4)中所述反應(yīng)所用含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈或其混合物，其中優(yōu)選乙腈。
過量的烯丙基溴會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生，而且殘留的烯丙基溴在后處理中很難被除 去，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，所以，式IV化合物與烯丙基溴的摩爾比為1 3至1 7，較好的是 1 3至1 5，最好的是1 4。步驟⑷中所述反應(yīng)是在20°C至50°C中進(jìn)行，較好的是30°C至40°C，最好是 35 "C。步驟⑷中所述的反應(yīng)時(shí)間是25小時(shí)至35小時(shí)，其中優(yōu)選30小時(shí)。步驟(5)中所述烷烴類有機(jī)溶劑為戊烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷 或其混合物，其中優(yōu)選戊烷。步驟(6)中所述抗溶性有機(jī)溶劑，具體包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、 甲醚、乙醚、正戊烷、正己烷、石油醚或它們的混和物，其中優(yōu)選乙醚。
本發(fā)明提供了以上述式III化合物組合物制備高純度式IV化合物的方法。其中， 這里所謂的高純度式IV化合物一般指式IV化合物的純度不低于99.5%，不低于99.6%， 不低于99. 7%，不低于99. 8%，或不低于99. 9%。高純度式IV化合物所含雜質(zhì)包括式III 化合物、式IV-a化合物、式IV-b化合物、式IV-c化合物或其混合物，其中高純度式IV化合 物所含雜質(zhì)式111化合物不超過0.2%，較好的是不超過0.15%，較好的是不超過0.10%， 較好的是不超過0. 05%，最好的是不超過0. 03%;其中高純度式IV化合物所含雜質(zhì)式IV-a 化合物不超過0.2%，較好的是不超過0. 15%，較好的是不超過0. 10%，較好的是不超過 0. 05%，最好的是不超過0. 03% ；其中高純度式IV化合物所含雜質(zhì)式IV-b化合物不超過 0.2%，較好的是不超過0. 15%，較好的是不超過0. 10%，較好的是不超過0. 05%，最好的 是不超過0. 03%;其中高純度式IV化合物所含式IV-c化合物不超過0. 2%，較好的是不超 過0. 15%，較好的是不超過0.10%，較好的是不超過0.05%，最好的是不超過0.03%。 按本發(fā)明的方法可以得到高收率制備高純度式IV化合物。所述高收率是高于75%，較好的是高于76 %，較好的是高于77%，較好的是高于78 %，較好的是高于79%，最 好的是高于80%。本發(fā)明提供的制備高純度式IV化合物的方法，更加簡便、成本更低、更適合工業(yè)
化生產(chǎn)。本發(fā)明提供了以上述高純度式IV化合物制備高純度羅庫溴銨(式I化合物)的 方法。其中高純度羅庫溴銨一般指純度不低于99. 5%，不低于99. 6%，不低于99. 7%，不低 于99. 8 %，或不低于99. 9 %。高純度羅庫溴銨所含雜質(zhì)包括雜質(zhì)A和雜質(zhì)F，其中高純度羅 庫溴銨所含雜質(zhì)A不超過0. 1 % ；其中高純度式羅庫溴銨所含雜質(zhì)F不超過0.1%，其他歐 洲藥典規(guī)定的已知雜質(zhì)未檢出。 本發(fā)明提供了以高收率制備高純度羅庫溴銨的方法。該方法是以式IV化合物為 起始原料與烯丙基溴反應(yīng)而得，所述高收率是高于90 %，較好的是高于91 %，較好的是高 于92 %，較好的是高于93%，較好的是高于94%，最好的是高于95%。在該方法的季銨鹽 化反應(yīng)步驟中，過量的烯丙基溴不易被除去，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量，本發(fā)明采用烷烴類有機(jī) 溶劑洗滌的方法除去過量的烯丙基溴，使得后處理簡化，產(chǎn)品質(zhì)量提高。在具體實(shí)施方案中，上述本發(fā)明以高收率制備高純度羅庫溴銨的方法，其過程包 括(1)在至少一種含腈基的有機(jī)溶劑中，式IV化合物與過量的烯丙基溴反應(yīng)；(2)將步驟(1)得到的反應(yīng)混和物，用至少一種烷烴類有機(jī)溶劑洗滌至少一次；(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)混和物滴入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑中，獲得一混懸 液；(4)從步驟(3)得到的混懸液中濾出固體；(5)干燥步驟⑷得到的固體，得到高純度的羅庫溴銨。其中，步驟(1)中所述反應(yīng)所用含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、丙腈或其混合物，其中 優(yōu)選乙腈。過量的烯丙基溴會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的產(chǎn)生，而且殘留的烯丙基溴在后處理中很難被 除去，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，所以，式IV化合物與烯丙基溴的摩爾比為1 3至1 7，較好的是 1 3至1 5，最好的是1 4。步驟(1)中所述反應(yīng)是在20°C至50°C中進(jìn)行，較好的是30°C至40°C，最好是 35 "C。步驟(1)中所述的反應(yīng)時(shí)間是25小時(shí)至35小時(shí)，其中優(yōu)選30小時(shí)。步驟(2)中所述烷烴類有機(jī)溶劑為戊烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷 或其混合物，其中優(yōu)選戊烷、正己烷、環(huán)己烷。步驟(3)中所述抗溶性有機(jī)溶劑，具體包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、 甲醚、乙醚、正戊烷、正己烷、石油醚或它們的混和物，其中優(yōu)選乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
本發(fā)明提供的制備高純度羅庫溴銨的方法，更加簡便、成本更低、更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中涉及含量或純度是用高效液相色譜(HPLC)面積歸一法測定的，每個(gè)組 份的檢測限不低于0. 02%，定量限不低于0. 05%。含量或純度的數(shù)值是經(jīng)測量數(shù)據(jù)四舍五 入所得?？偟膩碚f，本發(fā)明提供了一種高純度式III化合物組合物，其純度不小于98. 0%, 單個(gè)雜質(zhì)不大于0. 5%，滿足后續(xù)反應(yīng)的要求；同時(shí)提供了式III化合物和式IV化合物中 主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，有利于產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的控制；本發(fā)明提供的制備該高純度式III化 合物的方法簡單易行，可控性強(qiáng)，適用于工業(yè)化放大。因此本發(fā)明有效解決了現(xiàn)有技術(shù)中的 式III化合物純度不高，缺乏對單個(gè)雜質(zhì)特別是異構(gòu)體雜質(zhì)的控制等不足之處。提供用本發(fā)明的式III化合物組合物，即高純度式III化合物在制備肌松藥羅庫 溴銨中的應(yīng)用是本發(fā)明的另一目的。具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例僅僅展示實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，而不是對本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1 實(shí)施例Ia 式III化合物的HPLC分析方法取本品適量，加0. 2%三氟乙酸的乙腈溶液制成每Iml中約含7. Omg的溶液，作為 供試品溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。用硅膠為填充劑， 以0. 025mol/L氫氧化四甲基銨溶液(取氫氧化四甲基銨五水合物4. 53g，加水900ml使溶 解，用磷酸調(diào)節(jié)PH值為7. 4，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得)-乙腈(10 90)為流動(dòng)相， 檢測波長為210nm，柱溫30°C。理論板數(shù)按式III化合物峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。精密量取 供試品溶液10ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍。實(shí)施例Ib 式IV化合物的HPLC分析方法取本品適量，加90 10 (乙腈-水)制成每Iml中約含3. Omg的溶液，作為供試 品溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)測定。用硅膠為填充劑，以 0. 025mol/L氫氧化四甲基銨溶液(取氫氧化四甲基銨五水合物4. 53g，加水900ml使溶解， 用磷酸調(diào)節(jié)PH值為7. 4，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得)-乙腈(25 75)為流動(dòng)相，檢測 波長為210nm，柱溫30°C。理論板數(shù)按式IV化合物峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。精密量取供試品 溶液10ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍。羅庫溴銨(式I化合物)的HPLC檢測是按照歐洲藥典EP5. 4 (pp. 4013-4014)上
方法操作。實(shí)施例2 式III化合物的制備將120g式III化合物粗品懸浮于600ml三氯甲烷中，升溫至回流，攪拌至固體 全溶，加入480ml丙酮，獲得一混懸液，1個(gè)小時(shí)內(nèi)冷至0°C至5°C，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅 用丙酮IOOml洗滌1次，50°C真空干燥14小時(shí)，得到115. 2g式III化合物。收率96%， m. p. 220°C 至 222°C，[α ]D20+86. 8° (c = 1. 02in CHCl3)。HPLC 純度為99·2% 的式 III 化 合物，0. 15%的雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物，0. 10%雜質(zhì)式III_b化合物，0. 05%的雜質(zhì)式III-c 化合物，0. 08%的雜質(zhì)式II化合物。質(zhì)譜[ESI-MS，m/z]中MH+ 峰為 447。
用KBr壓片法測得紅外光譜主要吸收峰為βΑΖΤαιΓ^ΖΘΑδαιΓ^ΖΘΙΟαιΓ^ΖΤΘΘαιΓ1、 1121cm_\l033cm_1o13C NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 79. 024,67. 446,65. 080,63. 712,63. 224, 55. 979，52. 950，48. 993，48. 400，43. 536，38. 483，38. 392，35. 887，34. 631，34. 324，32. 565，
31.713，29. 299，28. 161，23. 276，20. 952，16.723，12.891 ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4. 099 (1Η, s)，3· 837 3·895(1Η，m)，3· 648 3. 747 (4Η, m) ,3. 419 (1H, s)，3. 365 3. 388 (1H, d)，2. 868 2. 960 (1H, q)，2. 588 2. 744 (4H, m) ,2. 412 2. 564 (4H，m)，1. 865 1. 926 (1H，m)，1. 798 1.847(2H，m)， 1.711 1.761(4H，m)，1.652 1. 692 (1H，m)，1. 490 1. 586 (3H，m)，1. 409 1.468(3H， m)，1. 218 1. 392 (3H, m)，1. 076 1. 209 (2H, m) ,0. 871 (3H, s)，0. 730 0. 851 (2H, m)， 0. 697(3H, s)。如實(shí)施例2所述方法，選擇不同的溶劑和抗溶性有機(jī)溶劑得到式III化合物，結(jié)果
詳見下表 實(shí)施例8 式IV化合物的制備將80g(0. 179mol)式III化合物懸浮于800ml丙酮中，加入149ml三乙胺 (1. 074mol)和27ml乙酸酐(0. 286mol)，加熱至回流，回流攪拌反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)液冷至 0°C至5°C攪拌2小時(shí)，過濾，用IOOml丙酮洗滌，所得濕的粗品用800ml乙腈于回流(80°C左 右)下溶解，將反應(yīng)液冷卻至0°C至5°C攪拌2小時(shí)，過濾，用IOOml乙腈洗滌，產(chǎn)品于35°C 減壓干燥24小時(shí)以上得到70. 4g白色粉末狀固體式IV化合物。熔點(diǎn)153. 9°C至155. 4d20+54. 6° (c = 1. 03in CHCl3)，收率80. 5%，HPLC 純度為99. 9% 的式 IV 化合物， 雜質(zhì)式III化合物未檢測到，0. 02%的雜質(zhì)式iv-a化合物，雜質(zhì)式IV_b化合物未檢測到， 0.01%的雜質(zhì)式IV-c化合物。質(zhì)譜[ESI-MS，m/z]中MH+ 峰為 489。用KBr壓片法測得紅外光譜主要吸收峰為SASZcn^dgSScn^dSAScn^dSC^cnr1、 1736CHT1、1292CHT1、1241CHT1、1116em_1U057cm_\l024cm_1。13C NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 170. 637,81. 432,67. 250,64. 996,64. 284, 63. 656,55. 561,52. 978,49. 091,48. 002,43. 648,38. 399,37. 883,35. 768,34. 184,33. 982，
32.363，31. 372，30. 108，27. 924，23. 422，21. 112，20. 533，16. 199，13. 575 ；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) :4· 807 4· 830 (1Η, d)，3· 829 3· 885 (1Η, m)， 3.635 3. 732 (4Η, m), 3. 000 (1Η, s)，2.529 2. 639 (7Η，m)，2. 403 2. 483 (3H, m)， 2. 119 (3H, s)，1.645 1. 900 (8H，m)，1. 398 1. 579(8H，m)，1. 082 1. 381 (3H，m)， 0. 907 1. 006 (1H, m)，0. 884 (3H, s)，0. 853 (3H, s)，0. 701 0. 791 (1H, m)。實(shí)施例9 式IV化合物的制備
如實(shí)施例8所述方法，用乙酰氯作為乙?；噭┑玫绞絀V化合物，熔點(diǎn)152. 5°C至 154.0°C，[a]D2°+55.2° (c = 1. 03in CHCl3)，收率78· 2%，HPLC 純度為99· 9% 的式 IV化合物，雜質(zhì)式III化合物未檢測到，0. 03%的雜質(zhì)式IV-a化合物，雜質(zhì)式IV_b化合物 未檢測到，0. 01%的雜質(zhì)式IV-c化合物。實(shí)施例10 式IV化合物的制備如實(shí)施例8所述方法，用吡啶作為催化劑得到式IV化合物，熔點(diǎn)153.0°C至 154. 3°C, [a ]d20+55. 6° (c = 1. 03in CHCl3)，收率76· 2%，HPLC 純度為99· 9% 的式 IV 化合物，雜質(zhì)式III化合物未檢測到，0. 04%的雜質(zhì)式IV-a化合物，雜質(zhì)式IV_b化合物未 檢測到，0. 02%的雜質(zhì)式IV-c化合物。實(shí)施例11 式IV化合物的制備如實(shí)施例8所述方法，用4-二甲氨基吡啶作為催化劑得到式IV化合物，熔點(diǎn)
154.O0CM 155. 6 °C, [a ]D20+53. 8 ° (c = 1. 03in CHCl3)，收率77. 8 %，HPLC 純度為 99. 9%的式IV化合物，0. 02%的雜質(zhì)式III化合物，0. 01 %的雜質(zhì)式IV_a化合物，雜質(zhì)式 IV-b化合物未檢測到，0. 02%的雜質(zhì)式IV-c化合物。實(shí)施例12 式IV化合物的制備如實(shí)施例8所述方法，用乙腈作為反應(yīng)溶劑得到式IV化合物，熔點(diǎn)154.2°C至
155.5°C, [a]D2°+53.4° (c = 1. 03in CHCl3)，收率76%，HPLC 純度為99· 9% 的式 IV 化 合物，0. 03%的雜質(zhì)式III化合物，0. 03%的雜質(zhì)式IV-a化合物，雜質(zhì)式IV_b化合物未檢 測到，0. 01%的雜質(zhì)式IV-c化合物。實(shí)施例13 羅庫溴銨(式I化合物)的制備將30g(0. 0614mol)式 IV 化合物溶于 300ml 乙腈中，加入 21. 3ml (0. 2456mol)烯 丙基溴，35°C攪拌反應(yīng)30小時(shí)，加入300ml戊烷萃洗，分出戊烷層，再加入300ml戊烷萃洗， 分出戊烷層，乙腈層攪拌下滴入2250ml無水乙醚中，所得混懸液攪拌15分鐘，過濾，所得固 體于40°C減壓干燥至少55小時(shí)，得到35. 7g白色粉末狀固體羅庫溴銨。[a]D2°+31.4°，收 率95. 4%, HPLC純度為99. 8%的羅庫溴銨，0. 08%的雜質(zhì)A，0. 03%的雜質(zhì)F。質(zhì)譜[ESI-MS,m/z] [Μ+I-BrJ+ 為 529. 3用KBr壓片法測得紅外光譜主要吸收峰為3415CHT1、2927CHT1 JSSScnr1U748CHT1、 1632cm—1、145 IcnT1、1375cm—1、1222cm—1、1119cm—1、1065cm—1、1024cm—1。13C NMR(400MHz，CDCl3) δ (ppm) :168. 6,128. 5,126. 1,78. 1,67. 3,65. 3,65. 2, 63. 9,55. 1,49. 5,47. 0,45. 4,38. 5,37. 8,36. 0,34. 0,33. 8,32. 5,31. 4,28. 4,27. 8,24. 4， 24. 1,21. 1,20. 8，15. 9，13. 6。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) :6· 16 (1H，s，= CH)，5. 73 (2H，d，= CH2)，5. 26 (1H， m, 17 α -H)，4· 58 (1H, m, 16 α -H)，4· 37 4. 16 (2Η, dd, N+-CH2), 3. 90 (4Η, m，2，，5，)， 3. 89 (1H, m，3 β -H)，3. 70 (4Η, m，2”，6”)，2. 46 2. 61 (4H, m，3”，5”)，2. 55 (1H, m, 2 α -H)， 2. 28 (4Η, m，3，，4，)，2· 25 (2Η, s, 15 α ) ,2. 23 (3Η, S, 17 β -CH3) ,0. 87 (3Η, s, 19_CH3)， 0. 83 (3H, s, 18-CH3)。實(shí)施例14 羅庫溴銨(式I化合物)的制備如實(shí)施例13所述方法，用丙腈作為反應(yīng)溶劑，用環(huán)己烷作為萃洗溶劑得到羅庫溴 銨。[a]D2°+29. 5°，收率92.0%，HPLC純度為99. 6%的羅庫溴銨，0. 1%的雜質(zhì)六，0. 1%的雜質(zhì)F。實(shí)施例15 羅庫溴銨(式I化合物)的制備 如實(shí)施例13所述方法，用正己烷作為萃洗溶劑得到羅庫溴銨。[a]D2°+30.6°，收 率94. 3 %，HPLC純度為99. 7 %的羅庫溴銨，0. 1 %的雜質(zhì)A，0. 04%的雜質(zhì)F。
權(quán)利要求
一種高純度的(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇(式III化合物)，其純度大于或等于98％。F2009101036283C0000011.tif
2.—種式III化合物的高純度組合物，其特征在于式III化合物的含量不小于98%， 任一單個(gè)雜質(zhì)的含量不超過0. 5% HPLC百分面積。
3.如權(quán)利要求2所述的高純度組合物，所述的雜質(zhì)包括式ΙΙΙ-a化合物、式ΙΙΙ-b化合 物、式III-C化合物或式II化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的高純度組合物，所說的雜質(zhì)，其單個(gè)雜質(zhì)的含量不超過0.3% HPLC百分面積。
5.一種制備高純度式III化合物或其高純度組合物的方法，包括(1)由式III化合物粗品和至少一種有機(jī)溶劑組成一混懸液；(2)升溫至固體全溶；(3)加入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑，獲得一混懸液；(4)冷卻該混懸液使固體沉淀，從混懸液中濾出固體，干燥所得固體，獲得高純度的式 III化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(1)所用式III化合物粗品，其所含 雜質(zhì)式ΙΙΙ-a化合物的量不超過2% HPLC百分面積，所含雜質(zhì)式III_b化合物的量不超過 10% HPLC百分面積，所含雜質(zhì)式 ΙΙ-c化合物的量不超過2% HPLC百分面積，所含雜質(zhì)式 II化合物的量不超過2% HPLC百分面積。
7 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(1)所述有機(jī)溶劑為二氯乙烷、二氯甲 烷、三氯甲烷、DMF、DMA、DMSO以及相似的溶劑或者它們的混合物。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(2)中全溶溫度一般在0°C至溶液沸點(diǎn)， 優(yōu)選20°C 80°C。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用抗溶性有機(jī)溶劑為甲醇、丙 酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈以及相似的溶劑或者它們的混合物。
10.高純度的式III化合物或其高純度組合物在制備羅庫溴銨中的應(yīng)用。
11.一種以高純度的式III化合物或其高純度組合物為起始原料制備羅庫溴銨的方 法，包括 (1).在至少一種有機(jī)溶劑中，用至少一種?；噭┰谥辽僖环N催化劑的作用下，選擇 性的乙?；絀II化合物，得到式IV化合物；(2)在至少一種含腈基的有機(jī)溶劑中，式IV化合物與過量的烯丙基溴反應(yīng)；(3)將步驟(2)得到的反應(yīng)混和物，用至少一種烷烴類有機(jī)溶劑洗滌至少一次；(4)將步驟(3)得到的反應(yīng)混和物滴入至少一種抗溶性有機(jī)溶劑中，獲得一混懸液；(5)從步驟(4)得到的混懸液中濾出固體，干燥，得到高純度的羅庫溴銨(式I化合物)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用有機(jī)溶劑為丙酮、乙腈以及 相似的溶劑或者它們的混合物。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用?；噭橐阴Ｂ然蛞宜狒?br> 14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用催化劑為三乙胺、吡啶、 4_ 二甲氨基吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉或者它們的混合物。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(2)中所用含腈基的有機(jī)溶劑為乙腈、 丙腈以及相似的溶劑或者它們的混合物。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用烷烴類有機(jī)溶劑為戊烷、正 己烷、正庚烷、異辛烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷以及相似的溶劑或者它們的混合物。
17.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于步驟(4)中所用抗溶性有機(jī)溶劑為乙酸甲 酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚、正戊烷、正己烷、石油醚或它們的混和物。
全文摘要
本發(fā)明涉及高純度(2β，3α，5α，16β，17β)-2-(4-嗎啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3，17-二醇或其組合物及其制備方法(式III化合物)或其組合物及其在制備羅庫溴銨(式I化合物)中的應(yīng)用。該方法效果好，成本低，質(zhì)量高，操作簡便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，所得產(chǎn)品純度高，性質(zhì)穩(wěn)定。
文檔編號C07J43/00GK101863948SQ200910103628
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者劉澤榮, 葉文潤, 張偉, 樊斌, 羅杰, 謝峰, 鄧杰, 邢乃果, 龔恒源 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司