專(zhuān)利名稱(chēng)：阿托伐他汀鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的方法，具體地講，是一種阿托伐他汀鈣的制備方法。

背景技術(shù)：
阿托伐他汀鈣，英文名稱(chēng)Atorvastatin calcium，化學(xué)名稱(chēng)7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸鈣，是全合成、高純化、高選擇性抑制HMG-CoA還原酶的藥物，美國(guó)華納-蘭伯特(現(xiàn)并入輝瑞)研制，于1997年率先在英國(guó)，美國(guó)上市，為第三代他汀類(lèi)新藥。主要用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；還用于冠心病和腦中風(fēng)的防治。目前阿托伐他汀鈣的合成路線主要有以下幾種 1、以ATS-9((4R-cis)-6-氨乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯)和M-4(4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-v-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)為起始原料，合成L1((4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羥基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-乙酸叔丁酯，再合成阿托伐他汀內(nèi)酯(5-(4-氟苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙基]-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸苯基酰胺)，最后生成阿托伐他汀鈣。合成路線如下所示
2、合成策略同上，但是以M-4和疊氮化物(4R-cis)-6-疊氮乙基-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯為起始原料。合成路線如下所示
3、以2-溴-對(duì)氟苯乙酸乙酯為原料，通過(guò)胺基化，酰胺化和皂化反應(yīng)，制得2-[N-異丁?；?N-2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-)乙基]氨基-對(duì)氟苯乙酸，然后與N，3-二苯基丙炔酰胺關(guān)環(huán)，水解，得到關(guān)鍵的中間體3-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯-丙醛。該化合物與乙酰乙酸甲酯在堿性條件下縮合，然后用NaBH4在三丁基硼存在下還原羰基，經(jīng)過(guò)重結(jié)品得到反式的阿托伐他汀內(nèi)酯。利用(R)-2-甲基-芐胺為拆分劑，經(jīng)過(guò)手性拆分獲得了具有光學(xué)活性的阿托伐他汀鈣。合成路線如下所示
4、以3-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-苯胺基酰基]-1H-吡咯-丙醛，然后與手性醋酸酯在強(qiáng)堿二異丙胺基鋰(LDA)作用下手性Adoal縮合，得到手性的羥基吡咯戊酸酯，該化合物經(jīng)轉(zhuǎn)化為甲酯后，在LDA作用下與醋酸叔丁酯縮合。然后用硼氫化鈉在三乙基硼存在下對(duì)羰基進(jìn)行手性還原，水解成鹽后得到目標(biāo)產(chǎn)物。合成路線如下所示
以上的合成策略大致可以分為兩種(1)、方法1、2是首先制備手性的3，5-順式雙羥基庚酸片段，然后與1，4二羰基化合物環(huán)合為取代吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物，是會(huì)聚合成策略；(2)、方法3、4的是先合成出取代的吡咯環(huán)，然后在環(huán)上引入手性的3，5-順式雙羥基庚酸結(jié)構(gòu)，是線性合成策略。由以上四種合成方法可以看出線性合成路線煩瑣，總產(chǎn)率也很低，因此采用會(huì)聚合成策略更為合理。其中最為普遍的合成方法即為路線1。本專(zhuān)利發(fā)明人在研究該合成方法時(shí)發(fā)現(xiàn)第一步縮合反應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)率偏低，較難結(jié)晶；第二步水解脫叔丁基時(shí)間太長(zhǎng)，而且很難反應(yīng)完全；粗產(chǎn)品需要進(jìn)行較復(fù)雜的后處理才能達(dá)到所需純度。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)新的合成方法以解決現(xiàn)有合成方法的缺點(diǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種反應(yīng)時(shí)間短、收率高的阿托伐他汀鈣的制備方法。
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的阿托伐他汀鈣的制備方法，包括如下步驟 步驟(a)、式(1)化合物與三乙基氯硅烷在三乙胺存在下在溶劑中反應(yīng)，
得到式(2)化合物，
式(2)化合物在催化劑存在下催化氫化得到式(3)化合物；
步驟(b)、式(3)化合物與式(4)化合物在冰醋酸中反應(yīng)，
得到式(5)化合物
步驟(c)、式(5)化合物先在酸存在下在溶劑中水解，再往其加入堿，得式(6)化合物
然后向反應(yīng)液中加入氯化鈣，得到阿托伐他汀鈣。
在上述步驟(a)、(c)中，所述溶劑為四氫呋喃。
在上述步驟(a)中，所述催化劑為鎳。
在上述步驟(c)中，所述酸為鹽酸，所述堿為氫氧化鈉。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是 (1)中間體原料式(3)——(3R，5R)-3，5-二(三乙基硅氧基)-7-氨基-N，N-二苯基-庚酰胺方便易得，用此中間體很容易合成得到步驟(b)產(chǎn)物，且損失少。
(2)步驟(b)中用冰醋酸作為溶劑兼催化劑，成本低并可回收再利用。
(3)新工藝降低了生產(chǎn)成本，總產(chǎn)率由45％提高到了58.3％。
(4)相對(duì)于現(xiàn)有工藝，本工藝大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。

具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明。
本發(fā)明的合成路線圖如下
步驟(a)、(3R，5R)-3，5-二(三乙基硅氧基)-7-氨基-N，N-二苯基-庚酰胺的合成。
由專(zhuān)利文獻(xiàn)US.5003080中的方法合成中間體(3R，5R)-3，5-二羥基-6-氰基-N，N-二苯基庚酰胺，然后稱(chēng)該中間體64.8g(0.2mol)，加入100g無(wú)水THF將反應(yīng)物溶解。稱(chēng)取三乙胺40.5g(0.4mol)和三乙基氯硅烷60.3g(0.4mol)，室溫?cái)嚢柘峦瑫r(shí)將其滴入反應(yīng)物。滴完后反應(yīng)2h。在Ni存在下通氫氣氫化6h。得(3R，5R)-3，5-二(三乙基硅氧基)-7-氨基-N，N-二苯基-庚酰胺72.98g，產(chǎn)率90.1％，純度99.51％。
步驟(b)、在500mL的三口燒瓶上安裝攪拌器和回流冷凝管，依次加入41.7g(0.1mol)M-4(4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-v-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺)、66.72g(0.12mol)(3R，5R)-3，5-二(三乙基硅氧基)-7-氨基-N，N-二苯基-庚酰胺和200g冰醋酸。加熱回流攪拌24h，減壓蒸餾大部分冰醋酸，冷卻，析出大量固體。抽濾，固體用冷的冰醋酸洗滌兩次。將所得產(chǎn)物在減壓下50℃烘干。得類(lèi)白色固體66.71g(0.0712mol)，產(chǎn)率71.2％，產(chǎn)物純度99.14％。
步驟(c)、將步驟(b)中所得的類(lèi)白色固體加到三口燒瓶中，加400mL THF將其溶解。緩慢加入12％HCl水溶液65g(0.2136mol)室溫?cái)嚢?4h。然后加NaOH固體20g(0.4984mol)，室溫?cái)嚢?4h。稱(chēng)取CaCl27.8g(0.0356mol)，溶解在20g去離子水中。劇烈攪拌下，將CaCl2水溶液緩慢滴入反應(yīng)液中。析出大量白色固體。抽濾，用去離子水洗固體兩次，第一次用50mL，第二次20mL。所得固體在40℃下真空干燥。得阿托伐他汀鈣67.35g，總產(chǎn)率58.3％，產(chǎn)物純度99.08％。
權(quán)利要求
1.一種阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于包括如下步驟
步驟(a)、式(1)化合物與三乙基氯硅烷在三乙胺存在下在溶劑中反應(yīng)，
得到式(2)化合物，
式(2)化合物在催化劑存在下催化氫化得到式(3)化合物；
步驟(b)、式(3)化合物與式(4)化合物在冰醋酸中反應(yīng)，
得到式(5)化合物
步驟(c)、式(5)化合物先在酸存在下在溶劑中水解，再往其加入堿，得式(6)化合物
然后向反應(yīng)液中加入氯化鈣，得到阿托伐他汀鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于步驟(a)、(c)中，所述溶劑為四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于步驟(a)中，所述催化劑為鎳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿托伐他汀鈣的制備方法，其特征在于步驟(c)中，所述酸為鹽酸，所述堿為氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種阿托伐他汀鈣的制備方法，解決現(xiàn)有合成方法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率偏低的問(wèn)題，本發(fā)明所用的中間體原料(3R，5R)-3，5-二(三乙基硅氧基)-7-氨基-N，N-二苯基-庚酰胺方便易得，用此中間體很容易合成得到步驟(b)的產(chǎn)物且損失少，此外，本發(fā)明降低了生產(chǎn)成本，總產(chǎn)率由45％提高到了58.3％，而且相對(duì)于現(xiàn)有工藝，本工藝大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101613312SQ20091010452
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者健 葉, 玥 劉, 李朝亮 申請(qǐng)人:重慶浩康醫(yī)藥化工有限公司, 重慶萬(wàn)利康制藥有限公司