專(zhuān)利名稱：：一種固相法和液相法結(jié)合合成阿加曲班的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及多肽類(lèi)化合物的合成方法，尤其涉及阿加曲班的固相法和液相法結(jié)合的合成方法。
背景技術(shù)：
：阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗血栓藥，首先被應(yīng)用于臨床治療周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病，然后用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于抗凝血酶(AT)缺乏患者在進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)在2000年批準(zhǔn)了史克必成(SmithKlineBeecham)和得克薩斯生物技術(shù)公司(TexasBiotechnology)的注射用抗血栓小分子藥物阿加曲班(argatroban，Novastan)應(yīng)用于治療和預(yù)防血栓形成及肝素誘導(dǎo)的免疫性疾病——血小板減少癥(HIT),以及用于對(duì)需要進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)病人的治療。2003年3月5日在美國(guó)中風(fēng)學(xué)會(huì)第28屆國(guó)際中風(fēng)大會(huì)上公布的多中心二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿加曲班在急性缺血性中風(fēng)治療中的療效顯著、安全性高。2005年，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司治療急性腦血栓的一種新藥"達(dá)貝-阿加曲班"已獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，這種藥是目前國(guó)內(nèi)獨(dú)家生產(chǎn)上市的二類(lèi)新藥，而且被列入"十五"國(guó)家863項(xiàng)目并由國(guó)家科技部頒發(fā)了國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品證書(shū)。阿加曲班化學(xué)名(2R,4R)-1-[(28)-5-(氨基亞氨甲基)氨基-1-氧代-2-[(3-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-8-基)磺酰胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸，其結(jié)晶水合物分子結(jié)構(gòu)為其化學(xué)成分是21(R)和21(S)的混合物，通常是6465:3635(US6440417;Cossy.J.,etal，Bioorganic&MedicineChemistryLetters,11(2001)，1989-1992;JournalofPharmacerticalSciences,Vol.82,No.6，672(1993)),其結(jié)構(gòu)式是1Argagroban(21(R):21(S)=65:35)laX=H，Y=CH3，21-(R)-ArgatrobanlbX=CH3，Y=H，21-(S)-Argatroban己經(jīng)報(bào)道的阿加曲班的合成路線都是以硝基-L-精氨酸為起始原料，以哌啶羧酸或喹啉磺酰氯縮合先后次序不同，分成兩條主要路線1、氨基保護(hù)法硝基-L-精氨酸首先與哌啶羧酸酯縮合時(shí)，稱為氨基保護(hù)法硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保護(hù)、再與哌啶羧酸酯縮合、去t-Boc保護(hù)基、與喹啉磺酰氯縮合、酯水解、氫化去硝基得阿加曲班。在氨基保護(hù)法中又有兩條合成線路(1)硝基精氨酸t(yī)-Boc保護(hù)后與(2R,4R)哌啶甲酸酯縮合(CN1951916;US4258192;US4201863;JP81-15267;US6440417;特許公報(bào)平2-31055)。具體反應(yīng)路線如圖2所示。(2)硝基精氨酸t(yī)-Boc保護(hù)后與反式哌啶羧酸酯縮合、分離、拆分，再與喹啉磺酰氯縮合(Ow^J:,Wal，Bioorganic&MedicineChemistryLetters,11(2001),1989-1992)。具體反應(yīng)路線如圖3所示。2、非保護(hù)法硝基-L-精氨酸首先與喹啉磺酰氯縮合時(shí)，稱為非保護(hù)法硝基-L-精氨酸與喹啉磺酰氯縮合后再與哌啶羧酸酯縮合、酯水解、氫化去硝基得阿加曲班。當(dāng)L-精氨酸直接與喹啉磺酰氯縮合時(shí)反應(yīng)副產(chǎn)物多、不易分離，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)(特許公報(bào)平1-35000)。硝基-L-精氨酸為原料時(shí)反應(yīng)產(chǎn)品單一，操作簡(jiǎn)易，適用于工業(yè)化生產(chǎn)(EP823430)。具體反應(yīng)路線如圖4所示。在現(xiàn)有技術(shù)中，阿加曲班的合成均采用液相法，其問(wèn)題在于，液相合成法需要大量的反應(yīng)后處理工作，同時(shí)中間體和目標(biāo)產(chǎn)物的也難以純化和分離。另外，液相法制備阿加曲班收率低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供了一種高收率、低成本、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染小、有利于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的阿加曲班固相法和液相法結(jié)合的合成工藝。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明制備阿加曲班的方法，包括以下步驟1)由(211，411)^^111004-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂反應(yīng)得到(211,411)-^^111004-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；2:^(2R,4R)-N-FmoC-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂脫保護(hù)、采用固相合成法偶聯(lián)Fmoc-精氨酸(硝基)-OH,得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；3)將Fmoc-精氨酰灘基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂脫保護(hù)，采用固相合成法偶聯(lián)3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰灘基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；4)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂經(jīng)過(guò)裂解切割反應(yīng)，獲得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；5)3_甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸經(jīng)過(guò)催化氫化得到阿加曲班粗品；6)阿加曲班粗品經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到阿加曲班。步驟1)所述的"反應(yīng)"指高分子樹(shù)脂經(jīng)過(guò)DMF或DCM浸泡，由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下，反應(yīng)得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂。優(yōu)選在-5-l(TC的條件下反應(yīng)。所述偶聯(lián)劑為DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基嗎啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。其中偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的組合試劑優(yōu)選DIC、HOBt和D正A試劑組合，優(yōu)選在冰浴條件下反應(yīng)，偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的一種或上述任意組合試劑摩爾數(shù)為樹(shù)脂的1-3倍，為(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸摩爾數(shù)為樹(shù)脂的1-3倍。所述的高分子樹(shù)脂是氯樹(shù)脂或羥基樹(shù)脂，優(yōu)選2-氯三苯甲基氯樹(shù)脂(即2-Chlorotritylchloride樹(shù)脂或2-氯氯樹(shù)脂)或王樹(shù)脂，取代度為0.3—1.5mmol/g，優(yōu)選的取代度為0.3-0.5mmol/g。步驟2)所述"偶聯(lián)"是指在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下，通過(guò)固相合成法連接Fmoc-精氨酸(硝基)-OH和(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂。所述"固相合成法"特指多肽的固相合成法。本發(fā)明的固相合成法采用20%DBLK(20。/。哌啶/DMF)或NaOH/MeOH為脫保護(hù)劑，優(yōu)選20%DBLK。所述偶聯(lián)劑為DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA;KN-甲基嗎啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合，優(yōu)選DIC、HOBt和TMP或DIC、HOBt和DIEA試劑組合。步驟3)所述"偶聯(lián)"是指在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下，通過(guò)固相合成法連接3-甲基-8-喹啉磺酰氯和精氨酰灘基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂。所述"固相合成法"特指多肽的固相合成法。本發(fā)明的固相合成法采用20%DBLK(20。/。哌啶/DMF)或NaOH/MeOH為脫保護(hù)劑，優(yōu)選20%DBLK。所述偶聯(lián)劑為DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt和HOCt的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、N-甲基嗎啡啉(NMM)和2，4，6-三甲基吡啶(TMP)中的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。步驟4)所述的"裂解切割反應(yīng)"是指3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的過(guò)程，即通過(guò)本領(lǐng)域常用的"切肽反應(yīng)"獲得。本發(fā)明所選取的裂解劑是由切割試劑和捕獲試劑組成，切割試劑是三氟乙酸，捕獲試劑是水、三異丙基硅垸、三乙基硅烷、苯甲硫醚、苯甲醚或1,2-乙二硫醇等試劑的一種或任意兩種或任意兩種以上的組合，優(yōu)選三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚和l,2-乙二硫醇的混合物優(yōu)選體積比90:5:3:2，更優(yōu)選三氟乙酸、水的混合物，其體積比95:5。步驟5)所述"催化氫化"優(yōu)選使用Pt02催化氫化后得到阿加曲班粗品。步驟6)所述"重結(jié)晶"得到高純度阿加曲班，優(yōu)選使用水和乙醇重結(jié)晶。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝具有反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、后處理容易、原料投入少、成本低、收率高等特點(diǎn)，具有可觀的經(jīng)濟(jì)實(shí)用價(jià)值，同時(shí)在多肽藥物合成領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。圖l為本發(fā)明總的工藝流程圖圖2為t-Boc保護(hù)的硝基精氨酸與(2R,4R)哌啶甲酸酯的反應(yīng)路線圖圖3為t-Boc保護(hù)的硝基精氨酸與反式哌啶羧酸酯的反應(yīng)路線圖圖4為
背景技術(shù)：
的非保護(hù)法的反應(yīng)路線圖具體實(shí)施例方式下面給出實(shí)施例以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的縮寫(xiě)的含義列于下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例1:(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將2-氯氯樹(shù)脂200.0g(替代度為0.5mmol/g)，加入到1000ml的圓底燒瓶中，加入DMF600ml后劇烈攪拌。冰水浴，將36.5g(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩爾比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.48mmol/g，收率96%。實(shí)施例2:(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備—將2-氯氯樹(shù)脂450.0g(替代度為0.8mmol/g)，加入到2000ml的圓底燒瓶中，加入DMF1000ml后劇烈攪拌。冰水浴，將262.8g(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩爾比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.72mmol/g，收率900/0。實(shí)施例3:(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將2-氯氯樹(shù)脂300.0g(替代度為0.3mmol/g)，加入到2000ml的圓底燒瓶中，加入DMF800ml后劇烈攪拌。冰水浴，將65.7g(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和相等摩爾比的DIC、HOBt和DIPEA加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.29mmol/g,收率97%。實(shí)施例4:(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂加入至1000ml圓底燒瓶中，加入20%DBLK600ml后劇烈攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗漆3次，DCM洗3次，放置待用。實(shí)施例5:Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備'將(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂取1/3加入至1000ml圓底燒瓶中，加入700ml四氫呋喃劇烈攪拌。冰水浴，將45gFmoc-精氨酸(硝基)-OH和相等摩爾比的DIC、HOBt和TMP加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.45mmol/g，收率94%。實(shí)施例6:Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將C2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂取1/3加入至1000ml圓底燒瓶中，加入700ml四氫呋喃劇烈攪拌。冰水浴，將45gFmoc-精氨酸(硝基)-OH和相等摩爾比的DIC、HOBt加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.40mmol/g，收率83%。9實(shí)施例7:Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂取1/3加入至1000ml圓底燒瓶中，加入700ml四氫呋喃劇烈攪拌。冰水浴，將45gFmoc-精氨酸(硝基))-OH和相等摩爾比的TBTU、HOBt和DIEA加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂，檢測(cè)替代度為0.46mmol/g，收率95.8%。實(shí)施例8:精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂加入至1000ml圓底燒瓶中，加入20。/。DBLK600ml后劇烈攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，放置待用。實(shí)施例9:3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(石肖基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂的制備將精氨酰灘基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂加入至1000ml圓底燒瓶中，加入800ml二氯甲烷劇烈攪拌。冰水浴，將0.1mol3-甲基-8-喹啉磺酰氯和相等摩爾比的DIPEA加入至上述裝有樹(shù)脂的圓底燒瓶中反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用DMF洗滌3次，DCM洗3次，后用甲醇30min收縮得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰灘基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂。實(shí)施例10:3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸的制備將3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-2-氯氯樹(shù)脂加入至5000ml圓底燒瓶中，冰水浴冷卻，加入800ml三氟乙酸、水的混合物(體積比95:5)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，用8L冰乙醚沉淀、離心、洗滌、離心和干燥，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸16.4g，收率98%。實(shí)施例lh阿加曲班的制備-將16.4g3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸使用Pt02催化氫化后得到阿加曲班粗品，粗品使用水和乙醇重結(jié)晶得到高純度阿加曲班?？偸章?3%。權(quán)利要求1.一種阿加曲班的制備方法，其特征在于包含以下步驟1)由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂反應(yīng)得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；2)將(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂脫保護(hù)、采用固相合成法偶聯(lián)Fmoc-精氨酸(硝基)-OH，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；3)將Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂脫保護(hù)，采用固相合成法偶聯(lián)3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；4)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂經(jīng)過(guò)裂解切割反應(yīng)，獲得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；5)3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸經(jīng)過(guò)催化氫化得到阿加曲班粗品；6)阿加曲班粗品經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到阿加曲班。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述高分子樹(shù)脂為氯樹(shù)脂或羥基樹(shù)脂。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述(211,411)-1^{111004-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂是由(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下反應(yīng)得到的，所述高分子樹(shù)脂為氯樹(shù)脂或羥基樹(shù)脂。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述(211,411)-:^^111004-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂是由(2R,4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下反應(yīng)得到的，所述高分子樹(shù)脂為氯樹(shù)脂或羥基樹(shù)脂。5.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述Fmoc-精氨酰(硝基)-(211,411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂是由(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂和Fmoc-精氨酸(硝基)-OH在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下反應(yīng)得到的。6.如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(211，411)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂是由精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂和3-甲基-8-喹啉磺酰氯在偶聯(lián)劑和有機(jī)堿的作用下反應(yīng)得到的。7.如權(quán)利要求3或4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述偶聯(lián)劑為DCC、EDC、DIC、BOP、PyBOP、PyAOP、TBTU、TATU、HATU、HBTU、HCTU、HOBt、HOAt或HOCt的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。8.如權(quán)利要求3或4任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啡啉或2，4，6-三甲基卩比啶的一種或者任意兩種或任意兩種以上的組合。9.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述裂解切割反應(yīng)試劑由切割試劑和捕獲試劑組成，切割試劑是三氟乙酸，捕獲試劑是水、三異丙基硅烷、三乙基硅垸、苯甲硫醚、苯甲醚或1，2-乙二硫醇的一種或任意兩種或任意兩種以上的組合。10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述阿加曲班粗品是由3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸經(jīng)過(guò)二氧化鉑催化氫化制得的。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了合成阿加曲班的方法，包括以下步驟由(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸和高分子樹(shù)脂反應(yīng)得到(2R，4R)-N-Fmoc-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；脫保護(hù)，固相合成法偶聯(lián)Fmoc-精氨酸(硝基)-OH，得到Fmoc-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；再脫保護(hù)，固相合成法偶聯(lián)3-甲基-8-喹啉磺酰氯，得到3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸-樹(shù)脂；所得樹(shù)脂經(jīng)過(guò)裂解切割反應(yīng)，獲得3-甲基-8-喹啉磺酰-精氨酰(硝基)-(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸；經(jīng)過(guò)催化氫化得到阿加曲班粗品；經(jīng)過(guò)重結(jié)晶得到阿加曲班。本發(fā)明方法，適合規(guī)?；a(chǎn)，操作簡(jiǎn)易，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，總收率超過(guò)60％。文檔編號(hào)C07K1/02GK101560244SQ200910106759公開(kāi)日2009年10月21日申請(qǐng)日期2009年4月21日優(yōu)先權(quán)日2009年4月21日發(fā)明者建劉,李紅玲,袁建成,馬亞平申請(qǐng)人:深圳市翰宇藥業(yè)有限公司