專利名稱：一種固相制備卡貝縮宮素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固相合成多肽的方法，尤其涉及卡貝縮宮素的合成方法。
背景技術(shù)：
卡貝縮宮素(Carbetocin)是一種合成的具有激動劑性質(zhì)的長效催 產(chǎn)素九肽類似物。硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后可以立即單劑量靜脈給藥， 以預(yù)防子宮張力不足和產(chǎn)后出血。經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學第一附屬醫(yī) 院和北京婦產(chǎn)醫(yī)院共同完成的臨床試驗表明，該藥與傳統(tǒng)的催產(chǎn)素連續(xù)滴 注控制選擇性剖宮,產(chǎn)術(shù)后出血相比，術(shù)后24小時出血量無明顯差異，術(shù) 中、術(shù)后總出血量也沒有顯著性差異；在需要額外使用催產(chǎn)素及其他幫助 子宮收縮措施的比例方面，兩組沒有顯著性差異；兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良 事件。
卡貝縮宮素的臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一 樣，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮， 在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子 宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時達高峰。因此卡貝縮 宮素對非妊娠的子宮沒有作用，但是對妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有 效的子宮收縮作用。
不論是靜脈注射還是肌肉注射卡貝縮宮素后，子宮迅速收縮，可在2 分鐘內(nèi)達到一個明確強度。單劑量靜脈注射卡貝縮宮素對子宮的活性作用 可持續(xù)大約l個小時，因此足以預(yù)防剛生產(chǎn)后的產(chǎn)后出血。產(chǎn)后給予卡貝 縮宮素后，在收縮的頻率與幅度方面都比催產(chǎn)素為長。兩個加拿大的隨機、 雙盲研究，對剖宮產(chǎn)術(shù)中單次靜脈使用卡貝縮宮素和縮宮素進行了比較， 發(fā)現(xiàn)對有出血傾向、需額外使用縮宮素者，卡貝縮宮素耐受性好，與縮宮 素一樣有效甚至更有效。
研究表明，當硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后立即單劑量靜脈給予卡貝縮 宮素100 ug,在預(yù)防子宮張力不足和減少產(chǎn)后出血方面，卡貝縮宮素明 顯優(yōu)于安慰劑。在產(chǎn)后的早期給予卡貝縮宮素也可以促進子宮的恢復。近日，香港威爾士親王醫(yī)院的研究人員宣布， 一項前瞻性研究結(jié)果顯 示，卡貝縮宮素可有效預(yù)防產(chǎn)后出血。
目前臨床常用的促進子宮縮收藥物麥角新堿，會導致惡心、嘔吐、高 血壓和冠脈痙攣等?？ㄘ惪s宮素是一種長效的類催產(chǎn)素藥物。與麥角新堿 相比，使用卡貝縮宮素在預(yù)防陰道分娩婦女的產(chǎn)后出血方面同樣有效，并 且惡心、嘔吐、高血壓的發(fā)生比例顯著降低。
卡貝縮宮素具有以下的結(jié)構(gòu)
卡貝縮宮素及其類似物的制備方法早期主要是液相合成工藝，操作復 雜，不利于工業(yè)生產(chǎn)、應(yīng)用價值不高；目前在國內(nèi)外關(guān)于卡貝縮宮素合成 報道不多，其中，專利ES2115543，是固液結(jié)合合成卡貝縮宮素的方法， 這個方法主要是先通過常規(guī)固相多肽合成法，然后采用HO已t/DIC體系
得 '
4-chlorobuty卜Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-PAL畫 Nle-pMBHA,然后用TFA/ l-Dodecanethiol/H20=8:1:1裂解2小時， 其中，l-Dodecanethiol是十二硫醇，得到線形肽 4-chlorobuty卜Tyr(OMe)誦Ile-Gln-Asn國Cys-Pro-Leu-Gly - NH2，線性肽用1: l的乙腈和水作溶劑，用1M NaOH調(diào)pH-9,環(huán)化得到卡貝縮 宮素。它所用的堿還包括LiOH， NaHC03, DIEA， DMAP。
捷克專利 CS: 8605461,先用固相多肽合成方法合成 Z畫Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-O-樹脂，然后裂解得到 Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH2,再氬化，得到 Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2，再跟4-溴丁酸反應(yīng)，得到 Ile-Gln-Asn-Cys ( C3H6COOH ) -Pro-Leu-Gly-NH2 ,再跟 X-Tyr(OMe)-OH反應(yīng)，脫保護，環(huán)化得到卡貝縮宮素。
在這些專利描述的方法中，卡貝縮宮素都以液相進行環(huán)合，這種方法 需要反應(yīng)原料在極稀溶液中反應(yīng)，在規(guī)^莫化生產(chǎn)中需大量溶劑，隨即產(chǎn)生 大量廢液。本發(fā)明利用固相假稀效應(yīng)原理，開發(fā)了固相高效環(huán)合技術(shù)，通 過工藝優(yōu)化，反應(yīng)時間縮短至液相反應(yīng)的1/6 一 1/8，反應(yīng)廢液降為液相 反應(yīng)的1/10。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了一種高收率、低成本、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污 染小、有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的卡貝縮宮素的固相合成工藝。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案 一種制備卡貝縮宮素的方 法，包括以下步驟
1) 由Fmoc-Gly-OH和替代度為0.2mmol/g 0.9mmol/g的氨 基樹脂反應(yīng)得到Fmoc-Gly -#^樹脂；
2) 通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡 貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂；
3) 脫掉半胱氨酸保護基，得到卡貝縮宮素前體肽II-M樹脂；
4) 在溶劑中，加入有機i威，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂；
5) 裂解，得到卡貝縮宮素粗肽；純化、凍干得到卡貝縮宮素。 上述的卡貝縮宮素的固相合成工藝，其中，步驟l)所述保護的
Fmoc-Gly-氨基樹脂，是Fmoc-Gly-OH與氨基樹脂在DIPEA的 作用下生成的。所述氨基樹脂優(yōu)選為Rink Amide樹脂。 步驟2)中氨基酸的激活劑為DIC + A或B + A+C，其中A為HOBt
6或HOAt, B為HBTU、 HATU、 TBTU或PyBOP， C為DIPEA或 TMP;采用的偶聯(lián)劑包括DIC/HOBt、 DIC/HOAt、 PyBOP/HO已t、 TBTU/HOBt、 HBTU/HOBt或HATU/HOAt;采用的有機堿包括 TMP或DIPEA;所述Fmoc保護基團的氨基酸分別為 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH,
Fmoc-Cys(Alloc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(OMe)-OH, X(CH2)3COOH的形式應(yīng)用，其中，X代表鹵素，優(yōu)選Br。此處為 了表述方便，將卣丁酸X(CH2)3COOH歸入Fmoc保護基團的tt 酸的一種，故本發(fā)明的"Fmoc保護基團的氨基酸"一般包括 X(CH2)3COOH,除非另有聲明或根據(jù)自然規(guī)律不能實現(xiàn)的除外。 步驟3)脫除試劑是四三苯基膦鈀、苯硅烷和二氯甲烷，四三苯基 膦鈀的濃度為1%-10%。 步驟4)在溶劑中，加入有機堿，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂； 其中，所述溶劑優(yōu)選為DMF或N-甲基吡咯烷酮；有機堿優(yōu)選為 N-甲基嗎或DIPEA;環(huán)化的試劑優(yōu)選為氯化鋰。反應(yīng)時間為2-6 小時，優(yōu)選4-5小時。 步驟5)裂解所采用的裂解試劑是三氟乙酸、水、苯酚、乙二硫醇和苯
甲硫醚的混合液。所述"純化〃優(yōu)選制備液相色譜純化。 本發(fā)明中1)至5)的各步驟中所記載的試劑或者條件，是可采用排列 組合的方式相互組合，例如可組合成如下的4支術(shù)方案 一種制備卡貝縮 宮素的方法，包括以下步驟
1) 由Fmoc-Gly-OH和替代度為0.2mmol/g 0.9mmol/g的氨 基樹脂在DIPEA作用下反應(yīng)得到Fmoc-Gly -氨基樹脂；所述氨基 樹脂為Rink Amide樹脂。
2) 通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡 貝縮宮素前體肽-氨基樹脂；激活劑為DIC + A或B + A+C,其中A 為HO已t或HOAt， B為HBTU、 HATU、 TBTU或PyBOP, C為 DIPEA或TMP。釆用的偶聯(lián)劑包括DIC/HOBt、 DIC/HOAt、 Py已OP/HOBt、 TBTU/HOBt、 HBTU/HOBt或HATU/HOAt。采 用的有機堿包括TMP或DIPEA。所述Fmoc保護基團的氨基酸分 另'J 為Fmoc-Glv-OH,Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH,
7Fmoc-Cys(Alloc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(OMe)-OH, X(CH2)3COOH的形式應(yīng)用，其中，X代表卣素，優(yōu)選Br。
3) 脫掉半胱氨酸保護基；脫除試劑是四三苯基膦鈀、苯硅烷和二
氯甲烷。得到卡貝縮宮素前體肽n-氨基樹脂。
4) 在溶劑中，加入有才M成，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂；其中， 所述溶劑優(yōu)選為DMF或N-曱基吡咯烷酮；有沖;u威優(yōu)選為N-曱基 嗎或DIPEA;環(huán)化的試劑優(yōu)選為氯化鋰。反應(yīng)時間為2-6小時， 優(yōu)選4-5小時。
5)裂解，得到卡貝縮宮素粗肽；經(jīng)過制備液相色譜純化、凍干得 到卡貝縮宮素。裂解試劑是是三氟乙酸、水、苯酚、乙二硫醇和苯曱 石克醚的混合液。
可以仿照上述組合方式獲得其他的技術(shù)方案，在此不——列舉，本 領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)數(shù)學的排列組合得到。 另外，本發(fā)明還提供一種制備卡貝縮宮素^f汙生物的方法，其中，所述 衍生物包括卡貝縮宮素的鹽，如醋酸鹽，鹽酸鹽、磷酸鹽等。步 驟為'
1) 通過上述任何一項所述的方法制得卡貝縮宮素；
2) 制備卡貝縮宮素衍生物?？赏ㄟ^離子交換柱制備獲得卡貝縮宮素 的醋酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽等衍生物。
與已有技術(shù)相比，本發(fā)明工藝具有反應(yīng)操作簡單、后處理容易、原料 投入少、成本低、收率高等特點。本發(fā)明利用固相假稀效應(yīng)原理，開發(fā) 了固相高效環(huán)合技術(shù)，通過工藝優(yōu)化，反應(yīng)時間縮短至液相反應(yīng)的1/6 一 1/8,反應(yīng)廢液降為液相反應(yīng)的1/10,具有可觀的經(jīng)濟實用價值， 同時在多肽藥物設(shè)計合成領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。


，
圖l為本發(fā)明總的工藝流程圖。
具體實施例方式
下面給出實施例以對本發(fā)明進行具體描述，有必要在此指出的是以下 實施例只用于對本發(fā)明作進一步的說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出的一些非本質(zhì)的改 進和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
說明書和權(quán)利要求書中所使用的縮寫的含義列于下表中:
Fmoc9-芴甲氧羰基
HBTUO-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽
HATU0-(7-偶氮苯并三氮唑-l-氧)-N,N,N',N'-四甲基脲鎗六
T已TUQ-(苯并三唑-l-氧)-N,N,N',N'-四甲基脲鎿六氟硼酸鹽
PyBOP(苯并三唑-l-氧)三吡咯烷子基磷鎗六氟磷酸鹽
DIC二異丙基碳二亞胺
HOBt1-幾基笨并三哇
HOAtl-羥基-7-偶氮苯并三唑
DIPEA二異丙基乙胺
TMP2,4,6-三甲基吡啶
Alloc烯丙氧羰基
OAII烯丙基
tBu叔丁基
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DCM二氯曱烷
D已LK六氫吡咬/DMF溶液
Trt三苯曱基
(PPh3)4Pd四三苯基膦鈀
PhSiH3苯硅烷
Phenol苯酚
EDT乙二石克醇
water水
thioanisole苯甲硫醚
具體實施例說明
實施例1: Fmoc-Gly -氨基樹脂的制備
將M樹脂14.2g,替代度為0.7 mmol/g,加入到固相反應(yīng)柱中， 加入DCM溶脹樹脂30分鐘后，將5.95g Fmoc-Gly-OH, 7.6g HATU,
92.97 g HOAt在冰浴情況下溶于DMF中，加入上述樹脂中反應(yīng)平衡 10min后，加入2.4ml TMP，室溫反應(yīng)45min。 DMF洗滌3次后，DCM 洗3次，用甲醇3 + 5 + 8min收縮得到Fmoc-Gly -氨基樹脂，檢測替代 度為0.6mmol/g。所謂的、、3 + 5 + 8min〃含義為用曱醇分別收縮3min， 5min和8min三次。
實施例2: Fmoc-Gly -氨基樹脂的制備
將RinkAmide氨基樹脂14.2g,替代度為0.2mmol/g，加入到固 相反應(yīng)柱中，加入DCM溶脹樹脂30分鐘后，將1.7 g Fmoc-Gly-OH, 2.2 g HATU, g HOAt在冰浴情況下溶于DMF中，加入上述樹脂
中反應(yīng)平衡10min后，加入為提高反應(yīng)效率可加入5—15ml DIPEA， 室溫反應(yīng)45min。 DMF洗滌3次后，DCM洗3次，用甲醇3 + 5 + 8min 收縮得到Fmoc-Gly -氨基樹脂，檢測替代度為0.13 mmol/g。所謂的"3 + 5 + 8min〃含義為用甲醇分別收縮3min, 5min和8min三次。 實施例 3 : 卡貝縮宮素前體肽 I-氨基樹脂 (Br CH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Le u-Gly-CO-氨基樹脂)的制備
稱取lmmol Fmoc-Gly -氨基樹脂加入反應(yīng)器中，用DCM溶脹 0.5h,再用20,%DBLK 10min去處Fmoc保護，洗滌后連接 Fmoc-Leu-OH。將1.78g Fmoc畫Leu-OH, 0.49g HOBt, 0.61ml DIC 溶于DCM中(可以加入少量DMF助溶)，水水浴活化7min后，加入固 相反應(yīng)器中，室溫反應(yīng)l 2h。反應(yīng)終點以茚三酮法檢測為準。重復以上 步驟，采用Fmoc保護基團的氨基酸依次完成剩余的連接，得到卡貝縮宮 素前體肽 I-氨基樹脂。 結(jié)構(gòu)為 BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-CO-氨基樹脂。
實施例 4: 卡貝縮宮素前體肽 II-氨基樹脂(Br CH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-
CO-氨基樹脂)的制備
將卡貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂用3%的四三苯基膦鈀、苯硅烷和二 氯曱烷試劑選擇性脫除其中巰基Alloc保護基，即得到卡貝縮宮素前體肽 II- 氨 基 樹 脂 。
結(jié) 構(gòu) 為 BrCH2CH2CH2COOTyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-
CO-氨基樹脂。
實施例5:卡貝縮宮素-氨基樹脂的制備
將卡貝縮宮素前體肽II-氨基樹脂以DMF為溶劑，N-曱基嗎啉作為有 機堿，加入氯化鋰環(huán)化，反應(yīng)4-5小時。用Ellman反應(yīng)檢測巰基反應(yīng)完 全與否。反應(yīng)完全后曱醇收縮，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂。 實施例6:卡貝縮宮素-氨基樹脂的制備
將卡貝縮宮素前體肽n-氨基樹脂以DMF為溶劑，DIPEA作為有機堿， 加入氯化鋰，反應(yīng)4-5小時。用Ellman反應(yīng)檢測巰基反應(yīng)完全與否。反 應(yīng)完全后甲醇收縮，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂。 實施例7:卡貝縮宮素-氨基樹脂的制備
將卡貝縮宮素前體肽II-氨基樹脂以N-甲基吡咯烷酮為溶劑，DIPEA作為 有機堿，加入氯化鋰，反應(yīng)4-5小時。用Ellman反應(yīng)檢測巰基反應(yīng)完全 與否。反應(yīng)完全后曱醇收縮，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂。 實施例8:卡貝縮宮素的制備
卡貝縮宮素-氨基樹脂 用裂解試劑K : TFA/phenol/water/thioanisole/EDT=82,5/5/5/5/2.5裂解2-3小
時，水乙醚沉淀，離心得到卡貝縮宮素粗肽。粗肽經(jīng)過制備液相色譜純化， 得到卡貝縮宮素精肽。純度>99%,總雜質(zhì)<10/0,單雜<0.5%，總收率 達45%。
以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實施方式對本發(fā)明所作的進一 步詳細說 明，不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明。對于本發(fā)明所屬技術(shù) 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若 千筒單推演或替換，都應(yīng)當視為屬于本發(fā)明的保護范圍。
ii
權(quán)利要求
1.一種制備卡貝縮宮素的方法，包括以下步驟1)由Fmoc-Gly-OH和替代度為0.2mmol/g～0.9mmol/g的氨基樹脂反應(yīng)得到Fmoc-Gly-氨基樹脂；2)通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂；3)脫掉半胱氨酸保護基，得到卡貝縮宮素前體肽II-氨基樹脂；4)在溶劑中，加入有機堿，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂；5)裂解，得到卡貝縮宮素粗肽；純化、凍干得到卡貝縮宮素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氨基樹脂為Rink Amide樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由Fmoc-Gly-OH 與氨基樹脂在DIPEA作用下反應(yīng)得到Fmoc-Gly-氨基樹脂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于由Fmoc-Gly-OH與 氨基樹脂在DIPEA作用下反應(yīng)得到Fmoc-Gly-氨基樹脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項所述的方法，其特征在于所述 通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡貝 縮宮素前體肽I-氨基樹脂；其中，所述Fmoc保護基團的氨基酸分 另寸為 Fmoc—Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Alloc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc陽Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(OMe)-OH, X(CH2)3CCJOH的形式應(yīng)用，其中，X代表卣素。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l至4任意一項所述的方法，其特征在于在溶劑 中，所述的加入有沖幾堿，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基^^脂；其中， 所述溶劑為DMF或N-曱基吡咯烷酮；有機堿為N-曱基嗎啉或 DIPEA;環(huán)化試劑為氯化鋰。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述方法，其特征在于所述通過固相合成法依 次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂；其中，采用的偶聯(lián)劑包括DIC/HOBt、 DIC/HOAt、 PyBOP/HOBt、 TBTU/H0Bt、 HBTU/H0Bt或HATU/H0At。
8、 根據(jù)權(quán)利,要求1所述方法，其特征在于所述通過固相合成法依 次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂；其中，采用的有機堿包括TMP或DIPEA。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于脫掉半胱氨酸保護基, 得到卡貝維宮素前體肽II-氨基樹脂；其中，所述脫除試劑為四 三苯基膦鈀、苯硅烷和二氯甲烷。
10. —種制備卡貝縮宮素衍生物的方法，其特征在于1) 通過權(quán)利要求1到8任何一項所述的方法制得卡貝縮宮素；2) 制備卡貝縮宮素衍生物，其中，所述衍生物包括卡貝縮宮素的 各種鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種固相合成卡貝縮宮素的方法，本發(fā)明的技術(shù)方案包括以下步驟由Fmoc-Gly-OH和替代度為0.2mmol/g～0.9mmol/g的氨基樹脂反應(yīng)得到Fmoc-Gly-氨基樹脂；通過固相合成法依次連接具有Fmoc保護基團的氨基酸，得到卡貝縮宮素前體肽I-氨基樹脂；脫掉半胱氨酸側(cè)鏈保護基，得到卡貝縮宮素前體肽II-氨基樹脂；在溶劑中，加入有機堿，氯化鋰，環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂；裂解，得到卡貝縮宮素粗肽；純化、凍干得到卡貝縮宮素。本發(fā)明采用氨基樹脂，固相環(huán)合技術(shù)，合成卡貝縮宮素。該工藝具有反應(yīng)操作簡單、后處理容易、收率高、成本低等特點，具有可觀的經(jīng)濟實用價值和廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C07K1/113GK101555272SQ200910106889
公開日2009年10月14日 申請日期2009年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者李紅玲, 潘俊鋒, 袁建成, 馬亞平 申請人:深圳市翰宇藥業(yè)有限公司