專利名稱：酪氨酸激酶不可逆抑制劑、其藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、其藥物組合物及其用途，特別地涉及酪氨酸激酶不可逆抑制劑、其藥物組合物及其在制備治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是一種源于組織非正常生長的疾病，一些癌癥有入侵局部組織和轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處 器官的傾向。這種疾病可以在許多不同的器官、組織和細(xì)胞類型中發(fā)展。因此，癌癥這個詞 就是指這類成千上萬種疾病的總和。2002年，世界上有440多萬人被診斷為乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌， 并且250多萬人死于這些疾病，僅僅在美國，就有125多萬新增病例。這些新增病例主要包 括結(jié)腸癌( 100，000例)，肺癌( 170，000例)，乳腺癌( 210，000例)和前列腺癌 ( 230，000例)。未來10年后，癌癥的發(fā)生和流行將增加15%，即平均增長率為1.4% (美國癌癥協(xié)會，癌癥事實(shí)和數(shù)據(jù)，2005)。根據(jù)治療目的的不同，可以將癌癥的治療分為兩大類治愈和姑息治療。主要的治 愈性治療方法是外科手術(shù)和放療，最普遍的治療方法是將外科手術(shù)和放、化療聯(lián)合使用，這 些方法只有在癌癥早期被發(fā)現(xiàn)時才有效，一旦疾病發(fā)展到晚期或者開始轉(zhuǎn)移，這些治療方 法就難以取得很好的效果，治療的目的就變成旨在緩解癥狀和獲得好的生存質(zhì)量，即姑息 治療上。在癌癥治療中，細(xì)胞毒性藥物用于治愈性治療或者緩解癥狀延長生命。細(xì)胞毒性 藥物可以作為輔助療法與放療或/和外科手術(shù)結(jié)合(先用化療縮小腫瘤，以使局部治療方 法如手術(shù)和放療更有效)，或者作為輔助化療(與手術(shù)和/或局部治療聯(lián)合使用或者之后使 用)。不同藥物組合使用通常比單獨(dú)用藥更有效它們能提高對一些腫瘤的反應(yīng)率，減弱藥 物抗性的發(fā)展和/或延長生存期。正是由于這些原因，細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合使用在許多癌 癥的治療中普遍應(yīng)用。目前應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物利用不同的機(jī)制來阻斷細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡， 根據(jù)作用機(jī)制不同可將它們分為以下幾類干擾微管的聚合和解聚的微管調(diào)節(jié)劑(如 docetaxel，paclitaxel，vinblastine, vinorelbine)、抗代謝物，包括核苷類似物和其他關(guān) 鍵細(xì)胞代謝途徑的阻斷劑(如capecitabine，gemcitabine，methotrexate)、干擾DNA聚合 酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶II的蒽環(huán)類DNA嵌入劑(如doxorubicin，epirubicin)以及非蒽環(huán)類的拓 撲異構(gòu)酶II和I的活性抑制劑(如topotecan，irinotecan，and etoposide)。雖然不同細(xì) 胞毒性藥物的作用機(jī)制不同，但它們都能引起腫瘤暫時的縮小。細(xì)胞毒性藥物繼續(xù)扮演腫瘤學(xué)家對抗癌癥的武器中一個重要的角色。目前絕大多 數(shù)處于臨床II期和III期試驗(yàn)的藥物都集中在已知的作用機(jī)制上(微管蛋白結(jié)合試劑、抗代 謝、DNA合成)以及集中在對已知藥物類別的改良上(如taxanes or the camptothecins)。 目前，也出現(xiàn)少數(shù)基于新的作用機(jī)制的藥物。這些細(xì)胞毒性藥物的作用機(jī)制包括對參 與DNA修飾的蛋白的抑制(如hi stone deacetylase (HDAC))、對參與微管運(yùn)動的蛋白和細(xì)胞增殖周期的抑制(如kinesins，aurora kinase)以及新的凋亡通路誘導(dǎo)子(如 bcl_2inhibitors)。雖然細(xì)胞毒性藥物仍然是晚期實(shí)體瘤病人的一線治療藥物，但是它們有限的效能 和狹窄的治療指數(shù)會導(dǎo)致明顯的副作用。此外，癌癥的基礎(chǔ)研究激發(fā)人們對毒性更小的治 療的研究，這種研究是基于腫瘤增殖的特殊機(jī)制，從而產(chǎn)生了一類被稱為細(xì)胞抑制的劑新 的藥物，這類藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞毒副作用小，能夠改善腫瘤患者生存質(zhì) 量。這些藥物的發(fā)展得益于對與癌癥增殖有關(guān)的特殊遺傳改變的確定，以及對癌癥中被激 活的蛋白質(zhì)的理解，這類蛋白質(zhì)有酪氨酸激酶和絲/蘇氨酸激酶等等。除了對腫瘤靶細(xì)胞的直接抑制，細(xì)胞抑制劑正被發(fā)展成阻斷腫瘤血管生成過程的 藥物。腫瘤血管生成的過程能提供腫瘤現(xiàn)有的以及新的血管以支持其持續(xù)的營養(yǎng)，因此幫 助促進(jìn)腫瘤的生長。關(guān)鍵的酪氨酸激酶受體，包括VEGFR2、FGFRl和Tie2已經(jīng)證明能調(diào)節(jié) 血管生成，并且成為高度誘人的藥物靶點(diǎn)。一些直接針對不同分子靶點(diǎn)的新藥在過去5年中已被批準(zhǔn)作為癌癥的治療。 Imatinib是Abl酪氨酸激酶的抑制劑，而且也是第一個被批準(zhǔn)為CML治療的小分子酪氨酸 激酶。由于Imatinib有另外一種活性，即能夠抑制被激活的酪氨酸激酶受體c-KIT，隨之被 批準(zhǔn)為作為GIST晚期的治療。Erlotinib，一種小分子EGFR抑制劑，于2004年被批準(zhǔn)為非 小細(xì)胞肺癌的治療。Sorafenib是一種多重激酶(包括c-Raf和VEGFR2)的抑制劑，它于 2005年12月被批準(zhǔn)為晚期腎細(xì)胞癌的治療。目前，Sunitinib、Dasatinib和Lapatinib也 被批準(zhǔn)用于不同癌癥的治療。這些小分子抑制劑的應(yīng)用說明了靶向治療在治療不同類型的 癌癥中是成功的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類具有藥用價值的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，。本發(fā)明的另一目的是提供一種可用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的是提供一種上述化合物和組合物在制藥中的用途。為了達(dá)成上述目的，本發(fā)明的解決方案是通式(I)的酪氨酸激酶不可逆抑制劑<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)或其在藥學(xué)上可用的鹽，其中，X 表示 N 或 C-CN ；m 表示 0、1 或 2;η 表示 1、2 或 3;
q 表示 0 或 1;R1表示H、CV4烷基或者鹵素；R2從以下基團(tuán)中篩選出H、_CN、鹵素、Ch烷基、CV4烷氧基、C2_4烯基或C2_4炔基；R3從以下基團(tuán)中選出H、鹵素、-CICh烷基、乙炔基、炔丙基或*-0 (CH2)pAr,其中 P表示0、1或2，Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar可選擇性地?cái)y帶1 2個 選自鹵素或Ch烷基的取代基；R2和R3可以結(jié)合在一起，與連接它們的碳原子聚合在一起形成融合的5元或者6 元的飽和或不飽和環(huán)，或者形成融合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)以下式表示
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Ar’和Ar”各自獨(dú)立地表示苯、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar和Ar”可 選擇性地?cái)y帶1 2個選自鹵素或Cy烷基的取代基；R4從以下基團(tuán)中篩選H、-CN、鹵素、CV4烷基、C^4烷氧基、C2_4烯基或C2_4炔基；R5表示H或鹵素；R6從以下基團(tuán)中篩選H、-CN、鹵素、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C^6烷氧 基、-O-Cp6環(huán)炔、-O-CV6雜環(huán)，其中所說的烷氧基、環(huán)炔或雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地?cái)y帶ι 2 個羥基、C1^6烷氧基、NH ((V4烷基)或者N (C1^4烷基)2 ；R7從以下基團(tuán)中篩選H或Cp6烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1或2個羥 基、C1^6烷基、NH ((V4烷基)或者N (C1^4烷基)2 ；R8表示鹵素、羥基或CV4烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基、CV6 烷基、NH (Ch烷基)或者N (CH烷基)2。優(yōu)選地，m是0。進(jìn)一步優(yōu)選地，η是1。更進(jìn)一步優(yōu)選地，q是0。在一些具體情況中，R1是H或氟；R2可以是氫、氰基、鹵素、C^4烷基或C2_4炔基；R3 可以是氫、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中ρ是0或l，Ar為苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1 2個 鹵原子取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4可以是氫、氰基或鹵素；R5是H ；R6可以是氫、氰基、 鹵素、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C1^6烷氧基、-O-Ch環(huán)烷基或-O-CH雜原子環(huán)烷基，其 中所說的烷氧基、環(huán)烷基或雜原子環(huán)烷基可選擇性地?cái)y帶1或2個羥基、CV6烷氧基、MKCV4 烷基)或者N(Ci_4烷基)2 ；R7可以是氫或Cp6烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1 2 個羥基，Cp6烷氧基、NH ((V4烷基)或者N (Ci_4烷基)2。在一些具體情況中，R1是H ;R2可以是氫、鹵素或乙炔基；R3可以是氫、氰基、鹵素、 甲基或*-0(CH2)pAr,其中ρ是0或1，Ar可以是苯基、批啶基、批嗪基、或者是1 2個鹵素 取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4可以是氫、鹵素或CV4烷基；R5是H ；R6可以是氫、氰基、鹵 素、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、O-Cp6環(huán)烷基或O-CV6雜原子環(huán)烷基，其中所 說的烷氧基、環(huán)烷基或雜原子環(huán)烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基、C1^6烷氧基、NH(C1^4烷 基)或者N(Q_4烷基)2 ;R7可以是H或CV6烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基，Ch6烷氧基、NH ((V4烷基)或者N (Ci_4烷基)2。在一些具體情況中，R2是鹵素；R3可以是氫、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中ρ是0或1，Ar是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1 2個鹵素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基。在一些具體情況中，R3是鹵素。在一些具體情況中，R2是乙炔基；R3可以是氫原子、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中ρ是 OsKLAr是苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1 2個鹵素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基；R4是 H0作為通式⑴所優(yōu)選的化合物，可以列舉如下<formula>formula see original document page 10</formula> 其中R6基團(tuán)為甲氧基、乙氧基、QT^c/或。
當(dāng)本發(fā)明的化合物作為藥物施加給人類和動物時，它們可以自身或適合的水合形 式作為藥物組分的方式給藥。本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂的藥物組合物，包 括治療有效量的上述酪氨酸激酶不可逆抑制劑和藥學(xué)上可用的載體，其劑型可以是藥劑學(xué) 上所說的任何一種劑型，包括但不限于口服劑、溶液劑、吸入劑、緩釋制劑或控釋制劑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0. 99. 5%的酪氨酸激酶不可逆抑 制劑，最優(yōu)選含有重量比為0. 5% 90%的酪氨酸激酶不可逆抑制劑。
本發(fā)明的酪氨酸激酶不可逆抑制劑可用于制備治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂藥物。本發(fā)明的酪氨酸激酶不可逆抑制劑可用于制備治療或預(yù)防癌癥藥物。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上有效的抗增殖劑量或者預(yù)防上有效的抗增殖劑量可以很 容易地由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或者獸醫(yī)決定，或者用已知方法來觀察相似環(huán)境下的結(jié)果來決定， 劑量可以根據(jù)臨床醫(yī)生對病人需求的判斷、被治療情況的嚴(yán)重性以及所用的不同化合物的 不同而不一樣。在決定藥物上抗增殖的有效劑量和預(yù)防上抗增殖的有效劑量時，臨床醫(yī)生 要考慮許多因素，包括但不僅限于涉及的細(xì)胞增殖異常、特殊藥物的藥效特性和給藥途徑、 所需的治療時間，哺乳動物的種類、大小、年齡和大致健康狀況，所涉及的特殊疾病、疾病的 程度和嚴(yán)重性、給藥模式、生物藥效率、給藥劑量、同時使用的治療方法(如本發(fā)明的藥物 與其他共同使用的療法相互作用)以及其他相關(guān)情況。治療初始可以采用低于化合物最適 的劑量，之后可以稍微加大劑量，直到出現(xiàn)最佳反應(yīng)。本發(fā)明提供的酪氨酸激酶不可逆抑制劑的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者年齡、體 重、所治療的疾病類型和嚴(yán)重程度做相應(yīng)調(diào)整，其日劑量可以是0. 01 10mg/kg體重，優(yōu)選 0. 1 5mg/kg體重，為方便起見，一整天的劑量可以分成不同的部分施加，采用一日一次或 一日多次的給藥方式給藥。在某些具體情況下，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合傳統(tǒng)癌癥治療方法如化療或放療聯(lián) 合治療。本發(fā)明中化合物的制備可以通過以下方案進(jìn)行1、合成方案第一步<formula>formula see original document page 12</formula>
需要說明的是，合成化合物的原材料是商業(yè)上現(xiàn)成的或者可用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的方法制 備出來，這些方法包含但不僅限于這里所列的轉(zhuǎn)化方法。如果沒有另外指出，反應(yīng)通常在無活性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，這些有機(jī)溶劑在反應(yīng) 條件下不會發(fā)生變化，包括醚(如乙醚、1，4_ 二氧六環(huán)或者四氫呋喃)、鹵代烴(如二氯甲 烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、三氯乙烷或者四氯乙烷)、烴類(如苯、甲苯、二甲苯、己 烷、環(huán)己烷或石油餾分)、醇類(如甲醇、乙醇或異丙醇)、硝基甲烷、二甲酰胺或乙腈，也可 用混合溶劑。這些反應(yīng)通常在0°C 150°C范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在0°C 70°C范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)可 以在大氣中進(jìn)行，或者在高于或低于一大氣壓的壓力中進(jìn)行(如0. 5 5bar)，通常在低于 一大氣壓的惰性氣體(如氮?dú)?的氛圍中進(jìn)行。除非另外說明，以下專業(yè)術(shù)語的定義貫穿本說明書和聲明的始終。鹽表示本發(fā)明化合物中的鹽是指藥學(xué)上可用的鹽?？蓞⒄誗.M.Berge，et al. "Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm. Sci. 1977，66，1—19。
藥學(xué)上可用的鹽包括以下幾種酸的酸性鹽無機(jī)酸、羧酸或磺酸，比如如下幾種酸 的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、醋酸、丙酸、乳 酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸(反丁烯二酸)、馬來酸(順丁烯二酸)或苯甲酸。藥學(xué)上可用的鹽也包括普通基團(tuán)的鹽，比如說堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂 鹽)、氨鹽或者有機(jī)胺鹽，其中所述的有機(jī)胺具有1 16個碳原子，比如說乙胺、二乙胺、 三乙胺、二異丙基乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二乙氨基乙醇、普魯卡 因、連芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫揪胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或甲基哌啶。CV6烷基和Cy烷基表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁 基、正戊基或正己基等。烷氨基，表示攜帶1個或2個烷基取代基的氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異 丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N, N- 二甲氨基、N, N- 二乙氨基、N-乙基-N-甲氨 基、N-甲基-N-正丙氨基、N-異丙基-N-正丙氨基、N-叔丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正 戊氨基或N-正己基-N-甲氨基。MKCV4烷基)或者N(Ci_4烷基)2表示烷氨基帶有1個或 2個CV4烷基取代基。鹵素表示氟、氯、溴或碘。*表示分子中結(jié)合的位點(diǎn)。藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括但不限于填充劑、崩解 齊 、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、溶劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑和PH調(diào)節(jié)劑，所述填充劑包括淀 粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纖維素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、硫酸 氫鈣；崩解劑包括羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙 甲基纖維素；粘合劑包括羥丙甲基纖維素鈉、聚維酮；潤濕劑包括水、乙醇；潤滑劑包括硬 脂酸鎂、滑石粉；所述溶劑包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液體石蠟；增溶劑包括聚 乙烯醚蓖麻油，吐溫、普流羅尼F-68 ；助溶劑包括精氨酸、賴氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二 乙胺、乙二胺、尿素、肉毒堿、川芎嗪、煙酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸櫞酸及其鈉鹽；等滲調(diào)節(jié)劑 包括葡萄糖、氯化鈉；PH調(diào)節(jié)劑包括精氨酸、賴氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺， 及各種無機(jī)酸、堿和有機(jī)酸、堿及其緩沖液。
細(xì)胞增殖紊亂這個詞表示不希望有或者不能控制的細(xì)胞增殖紊亂，這種紊亂包含 但不僅限于腫瘤或者癌癥，(如頭腦、肺(小細(xì)胞或者非小細(xì)胞))，卵巢癌、前列腺癌、乳腺 癌、結(jié)直腸癌或其他癌或者肉瘤(如白血病和淋巴瘤)。在一些具體情況下，細(xì)胞增殖紊亂 就是癌癥。
具體實(shí)施例方式用來測定本發(fā)明化合物的腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)裝置包含一個由Promega公司開發(fā) 的稱為 Cell Hter-Gl0W Luminescent Cell Viability Assay 的讀數(shù)裝置，它能測定對細(xì) 胞增殖的抑制作用。熒光信號的產(chǎn)生與AT P的存在量有關(guān)，而ATP直接指示活細(xì)胞的數(shù)量。實(shí)施例1實(shí)施例1考察了 A431和N87細(xì)胞系的體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)。A431 (人上皮癌，ATCC#HTB-20,過表達(dá) HER1)和 N87 (人胃癌，ATCC#CRL_1555，過 表達(dá)HER2和HER1)以2. 5xl03個細(xì)胞/孔的密度接種在96孔組織培養(yǎng)板上，用含10% FBS 的RPMI培養(yǎng)基在37°C下培養(yǎng)。24小時后，測試藥物以100 μ Μ_64ρΜ的終濃度加入，加入量 取決于被測藥物在系列溶劑中的活性(DMS0終濃度為0. )。加藥后細(xì)胞在37°C下用完 全培養(yǎng)基培養(yǎng)72小時。72小時的藥物處理之后，將培養(yǎng)板放在室溫下平衡約30min，然后 用Promega試劑盒處理，在每孔中加入含100 μ L熒光素酶和其底物的溶解緩沖液、熒光素 混合物，培養(yǎng)板在振蕩器上混合2min以使細(xì)胞溶解，在室溫下孵育IOmin以使熒光信號穩(wěn) 定。樣品用熒光的方法在VICT0R2上讀出，然后用AnalyZe5軟件來分析IC5tl值。結(jié)果表明，測試藥物在A431或N87細(xì)胞系中表現(xiàn)出IC5tl彡50 μ M的抗增殖活性。實(shí)施例2本實(shí)施例考察了 Η1975細(xì)胞的體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)。Η1975細(xì)胞(人類非小細(xì)胞肺癌，ATCC#CRL-5908，表達(dá)突變的HER1)以3xl03個細(xì) 胞/孔的密度接種在96孔組織培養(yǎng)板上，用含10% FBS的RPMI培養(yǎng)基在37°C下培養(yǎng)。24 小時后，測試藥物以100μΜ-64ρΜ的終濃度加入，加入量取決于被測藥物在系列溶劑中的 活性(DMS0終濃度為0. 1%)。加藥后細(xì)胞在37°C下用完全培養(yǎng)基培養(yǎng)72小時。72小時 的藥物處理之后，將培養(yǎng)板放在室溫下平衡約30min，然后用Promega試劑盒處理，在每孔 中加入含100 μ L熒光素酶和其底物的溶解緩沖液、熒光素混合物，培養(yǎng)板在振蕩器上混合 2min以使細(xì)胞溶解，在室溫下孵育IOmin以使熒光信號穩(wěn)定。樣品用熒光的方法在VICT0R2 上讀出，然后用AnalyZe5軟件來分析IC5tl值。結(jié)果表明，測試藥物在H1975細(xì)胞系中表現(xiàn)出抗增殖活性。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
通式(I)的酪氨酸激酶不可逆抑制劑或其在藥學(xué)上可用的鹽，其中，X表示N或C-CN；m表示0、1或2；n表示1、2或3；q表示0或1；R1表示H、C1-4烷基或者鹵素；R2從以下基團(tuán)中篩選出H、-CN、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；R3從以下基團(tuán)中選出H、鹵素、-CN、C1-4烷基、乙炔基、炔丙基或*-O(CH2)pAr，其中p表示0、1或2，Ar代表苯基、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar可選擇性地?cái)y帶1～2個選自鹵素或C1-4烷基的取代基；R2和R3可以結(jié)合在一起，與連接它們的碳原子聚合在一起形成融合的5元或者6元的飽和或不飽和環(huán)，或者形成融合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)以下式表示其中Ar’和Ar”各自獨(dú)立地表示苯、吡啶基、噻唑基或者吡嗪基，其中Ar和Ar”可選擇性地?cái)y帶1～2個選自鹵素或C1-4烷基的取代基；R4從以下基團(tuán)中篩選H、-CN、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基；R5表示H或鹵素；R6從以下基團(tuán)中篩選H、-CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-C1-6環(huán)炔、-O-C1-6雜環(huán)，其中所說的烷氧基、環(huán)炔或雜環(huán)基團(tuán)可選擇性地?cái)y帶1～2個羥基、C1-6烷氧基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；R7從以下基團(tuán)中篩選H或C1-6烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1或2個羥基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2；R8表示鹵素、羥基或C1-4烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1～2個羥基、C1-6烷基、NH(C1-4烷基)或者N(C1-4烷基)2。F2009101112130C0000011.tif,F2009101112130C0000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其特征在于m是0，n是l，q是0o
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其特征在于 R1為H或氟；R2為氫、氰基、鹵素、(V4烷基或C2_4炔基；R3為氫、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar為苯基、吡啶基、吡嗪基、或者是1 2個鹵原子取代的苯基、吡啶基或吡嗪基； R4為氫、氰基或鹵素； R5為 H;R6為氫、氰基、鹵素、(V6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cm烷氧基、-O-C^e環(huán)烷基或-0-CH 雜原子環(huán)烷基，其中所說的烷氧基、環(huán)烷基或雜原子環(huán)烷基可選擇性地?cái)y帶1或2個羥基、 Cm烷氧基、NH和_4烷基)或者N和_4烷基)2 ；R7為氫或Cm烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基，C^e烷氧基、NH((V4 烷基)或者N(Ci_4烷基)2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其特征在于 R1 為 H;R2為氫、鹵素或乙炔基；R3為氫、氰基、鹵素、甲基或*_0(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar為苯基、吡啶基、吡嗪基、 或者是1 2個鹵素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基； R4為氫、鹵素或(V4烷基； R5為 H;R6為氫、氰基、鹵素、烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cm烷氧基、0-CH環(huán)烷基或0-CH雜 原子環(huán)烷基，其中所說的烷氧基、環(huán)烷基或雜原子環(huán)烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基、Cm 烷氧基、NH (。烷基)或者N (Ch烷基)2 ；R7為H或Cm烷基，其中所說的烷基可選擇性地?cái)y帶1 2個羥基，C^e烷氧基、NH((V4 烷基)或者N(Ci_4烷基)2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其特征在于 R2是鹵素;R3從以下基團(tuán)中選出氫、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶基、批 嗪基、或者是1 2個鹵素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其特征在于 R2是乙炔基；R3從以下基團(tuán)中選出氫原子、鹵素或*_0(CH2)pAr，其中p是0或1，Ar是苯基、吡啶 基、吡嗪基、或者是1 2個鹵素取代的苯基、吡啶基或吡嗪基； R4 是 Ho
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，該化合物從以下組分中選擇<formula>formula see original document page 4</formula>
8.用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1酪氨酸 激酶不可逆抑制劑和藥學(xué)上可用的載體。
9.權(quán)利要求1 7中任意一項(xiàng)的酪氨酸激酶不可逆抑制劑在制備治療或預(yù)防細(xì)胞增殖 紊亂藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1 7中任意一項(xiàng)的酪氨酸激酶不可逆抑制劑在制備治療或預(yù)防癌癥藥 物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如通式(I)中所示的酪氨酸激酶不可逆抑制劑，其藥物組合物及其在制備治療或預(yù)防細(xì)胞增殖紊亂藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D405/14GK101824029SQ20091011121
公開日2010年9月8日 申請日期2009年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月5日
發(fā)明者張承智, 鄭立謀 申請人:廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司