專利名稱：一種2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的方法。
背景技術(shù)：
2,5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸是合成心血管藥氟卡尼的關(guān)鍵中間體。 現(xiàn)有技術(shù)主要是由龍膽酸與三氟甲磺酸三氟乙酯縮合而得，由于龍膽酸和三氟 甲磺酸三氟乙酯價(jià)格昂貴，使得2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種2,5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法，該方法原料易得且成本低，反應(yīng) 條件溫和，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
一種2,5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法，包括如下步驟
(1) 、以對(duì)二溴苯或?qū)Χ獗綖樵?，與三氟乙醇在堿金屬化合物和鹵化 亞銅以及有機(jī)溶劑存在下，于100 150'C反應(yīng)1 36h得到1,4-雙(2,2，2-三氟 乙氧基)苯，所述堿金屬化合物為氫化鈉、氫化鉀，所述鹵化亞銅中鹵素為氯、 溴或碘；
(2) 、由步驟(1)所得1,4-雙(2,2，2-三氟乙氧基)苯與乙酰氯或乙酸酐 發(fā)生付克-?；磻?yīng)生成2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；
(3) 、步驟(2)所得2，5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯乙酮在次鹵酸鹽氧化 劑的作用下生成所述的2，5-雙(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。
步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、二甲基亞砜及乙睛中的一種或多種的混合溶劑；反應(yīng)優(yōu)選在U0 130" 下進(jìn)行1 24h。作為原料的對(duì)二溴苯或?qū)Χ獗健⑷掖?、堿金屬化合物 及鹵化亞銅的摩爾比優(yōu)選為1:2 10: 2 5: 1 5。
步驟(2)中付克-酰基化反應(yīng)以無(wú)水三氯化鋁為催化劑，優(yōu)選在0 100 'C下進(jìn)行，2,5-雙(2,2，2-三氟乙氧基)苯乙酮、乙酰氯或乙酸酐及無(wú)水三氯化 鋁的摩爾比優(yōu)選為1: 1 5: 1 5。步驟(3)中，2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮與次鹵酸鹽的摩爾比為 優(yōu)選1:1 20。所述次鹵酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、次溴酸鈉或次溴酸鉀。 反應(yīng)溫度優(yōu)選10 120X:。
由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明為合成2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的新路線，原料易得，價(jià) 格低廉，且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
進(jìn)行說(shuō)明，但不限于這些實(shí)施例。 一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法包括依次進(jìn)行的如下 步驟
(1) 、向反應(yīng)瓶中依次投入DMF 100ml、對(duì)二溴苯47.2g、氫化鈉24g、 三氟乙醇150及碘化亞酮25g，于120'C反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冷卻水 中，加活性炭脫色，過(guò)濾，母液用二氯甲烷提取，回收二氯甲烷，加甲醇重結(jié) 晶得白色片狀結(jié)晶即為1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯48.5g，計(jì)算收率88.5%。
(2) 、向反應(yīng)瓶中加入1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯27.4g (O.lmol)、 二氯甲烷100ml、無(wú)水三氯化鋁26.7g (0.2mol)，冷卻至10°C ,滴加乙酰氯 9.4g(0.12mo1),滴定完后自然升正室溫反應(yīng)4h，畢，倒入100g冰與30ml HC1
(30%)中，分層，收集下層有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取(50ml*3)，合并 有機(jī)層，水洗至中性，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，回收二氯甲垸得到2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮粗品。該粗品用甲醇重結(jié)晶，得2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧 基)苯乙酮24.6g,計(jì)算收率78%。
(3) 、向反應(yīng)瓶中加入2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮31.6g(0.1mo1)， 水150g、氫氧化鈉4.2g，升溫至80'C，開(kāi)始滴加次氯酸鈉65g(10n/。濃度)，滴 完反應(yīng)4小時(shí)，畢，加活性炭脫色0.5h,過(guò)濾，濾液冷卻至室溫，用30%鹽 酸調(diào)濾液pH2 3,析出白色固體，過(guò)濾，收集固體，用乙醇重結(jié)晶，得白色 結(jié)晶固體23.8g,HPLC測(cè)其純度為99.60%,計(jì)算收率74.8%。
權(quán)利要求
1、一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、以對(duì)二溴苯或?qū)Χ獗綖樵?，與三氟乙醇在堿金屬化合物和鹵化亞銅以及有機(jī)溶劑存在下，于100～150℃反應(yīng)1～36h得到1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯，所述堿金屬化合物為氫化鈉、氫化鉀，所述鹵化亞銅中鹵素為氯、溴或碘；(2)、由步驟(1)所得1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯與乙酰氯或乙酸酐發(fā)生付克-?；磻?yīng)生成2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；(3)、步驟(2)所得2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮在次鹵酸鹽氧化劑的作用下生成所述的2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備 方法，其特征在于步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜及乙睛中的一種或多種的混合溶劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備 方法，其特征在于步驟(1)中反應(yīng)在110 130'C下進(jìn)行1 24h。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的一種2，5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法，其特征在于步驟(1)中，作為原料的對(duì) 二溴苯或?qū)Χ獗?、三氟乙醇、堿金屬化合物及鹵化亞銅的摩爾比為1:2 10: 2 5: 1 5。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2,5-雙(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備 方法，其特征在于步驟(2)中付克-酰基化反應(yīng)以無(wú)水三氯化鋁為催化劑， 在0 100'C下進(jìn)行，2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮、乙酰氯或乙酸酐及 無(wú)水三氯化鋁的投料摩爾比為1: 1 5: 1 5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備 方法，其特征在于步驟(3)中，2,5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮與次鹵 酸鹽的摩爾比為1:1 20。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種2,5-雙(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的 制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述次鹵酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀、 次溴酸鈉或次溴酸鉀。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備 方法，其特征在于步驟(3)中，反應(yīng)在10 120'C下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的制備方法，包括(1)以對(duì)二溴苯或?qū)Χ獗綖樵?，與三氟乙醇在堿金屬化合物和鹵化亞銅以及有機(jī)溶劑存在下，于100～150℃反應(yīng)1～36h得到1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯，所述堿金屬化合物為氫化鈉、氫化鉀，所述鹵化亞銅中鹵素為氯、溴或碘；(2)1，4-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯與乙酰氯或乙酸酐發(fā)生付克-?；磻?yīng)生成2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮；(3)2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮在次鹵酸鹽氧化劑的作用下生成所述的2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。本發(fā)明為合成2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的新路線，原料易得，價(jià)格低廉，且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/16GK101497566SQ200910115069
公開(kāi)日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者沈佰林, 彬 王, 馬興元, 馬明華 申請(qǐng)人:太倉(cāng)制藥廠