專利名稱：萘乙胺衍生物及其制備方法和在制備減肥藥物方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于肥胖癥的藥物制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種具有減肥作用的萘乙 胺的衍生物，該發(fā)明還涉及了該衍生物的制備方法和在制備治療肥胖癥的藥 物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肥胖已經(jīng)成為在世界各國(guó)、各種人群中普遍存在的問題。研究表明肥胖
與髙血壓、冠心病、中風(fēng)、n型糖尿病等疾病密切相關(guān)，能增加這些疾病的 發(fā)病率和死亡率。因此肥胖越來越引起人們的重視，開發(fā)出安全、有效、使
用方便的治療肥胖癥的藥物顯得越來越重要。
目前治療肥胖的藥物根據(jù)其作用機(jī)理，包括以下幾類。 一種是食欲抑制 劑，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以抑制食欲或增加飽食感。這些藥物包括芬特 明、安非拉酮等，由于其存在潛在的心血管不良反應(yīng)，現(xiàn)在應(yīng)用較少。代謝 增強(qiáng)劑，通過增強(qiáng)消化系統(tǒng)的代謝功能，減少能量和脂肪的儲(chǔ)備，這類藥物 主要是甲狀腺激素制劑，由于其心血管副作用逐漸少用。
另外兩種應(yīng)用較多的藥物是血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及 脂肪酶抑制劑。典型的脂肪酶抑制劑如奧利司他結(jié)構(gòu)與甘油三酯類似，通過
競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使甘油三酯的吸收減少30%而以原形從糞便排出，減少能
量攝取而達(dá)到減肥的目的。然而，該藥物由于糞便中含脂肪多而呈脂肪痢、 爛便。血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑應(yīng)用較多的是西布曲明，作用于 中樞增強(qiáng)飽感，使攝食減少，并通過腎上腺素能受體而促進(jìn)生熱作用，使體 重減輕，雖然也具有一些如惡心、口干、便秘等不良反應(yīng)，然而由于療效確 切，成為較為廣泛使用的減肥藥物。
常用的西布曲明減肥藥物為鹽酸西布曲明，即N—{l-[l-(4 —氯苯基) 環(huán)丁基-3-甲基丁基)-N， N-二甲基胺鹽酸鹽，，它主要是抑制去甲腎上腺素 和5-HT再攝取，提高這些遞質(zhì)在中樞中濃度，產(chǎn)生中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的興 奮作用，抑制攝食中樞，減少進(jìn)食；同時(shí)能夠增加脂肪組織的葡萄糖利用和 產(chǎn)熱作用，增加能量消耗，降低體重，從而達(dá)到治療肥胖的目的。然而現(xiàn)實(shí)生活中由于應(yīng)用肥胖藥物的種類比較少，減肥的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足越來越多 的肥胖患者的需要，本發(fā)明由此而來。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種全新的結(jié)構(gòu)化合物一一萘乙胺衍生物，作為新 的治療肥胖癥的藥物，解決了現(xiàn)有技術(shù)中治療肥胖癥藥物選擇有限，療效不 明顯的缺陷。
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是 一種萘乙胺衍生物，其特征在于所述化合物以堿或可藥用鹽形成存在， 且具有式(I)的結(jié)構(gòu)通式<image>image see original document page 6</image>
其中，R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C廣C3的垸氧基；Rh R2選自H、任選取代的C廣C6的烷基或結(jié)構(gòu)具有通式(II)的取代基團(tuán) 0
<image>image see original document page 6</image>
其中，R4選自H、芳基、任選C廣C6的垸基或C廣C3的烷氧基；
R3選自任選取代的C廣C6的烷基。
優(yōu)選的，所述萘乙胺衍生物通式(I)中R。 R2選自H、任選取代的 C廣C6的烷基，且Ri、 R2相同。
優(yōu)選的，所述萘乙胺衍生物的通式(I)中&選自結(jié)構(gòu)具有通式(II) 的取代基團(tuán)<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，R4選自H、芳基、任選C廣C6的烷基或C廣C3的垸氧基；R2選自H。
優(yōu)選的，化合物的可藥用鹽形式選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸
本發(fā)明的另一目的提供了一種萘乙胺衍生物的制備方法，其特征在于所
述方法包括以下步驟
(1)適量摩爾配比的以下結(jié)構(gòu)式(III)<formula>formula see original document page 7</formula>
的化合物與氰乙酸在芐氨和庚酸存在的條件下加熱縮合脫羧得到式 (IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>的化合物;
(2)步驟(1)得到的化合物與二氯二氰苯醌脫氫反應(yīng)得到式(V)
<formula>formula see original document page 7</formula>的化合物;
(3)步驟(2)得到的化合物與1， 3 二鹵代丙烷環(huán)化反應(yīng)得到式(VI)<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C廣C3的烷氧基；
(4)將步驟(3)得到的化合物發(fā)生氰解反應(yīng)得到式(I)的化合物。 優(yōu)選的，所述步驟(4)的氰解反應(yīng)步驟包括
A、將步驟(3)得到的化合物與鹵代烷烴反應(yīng)得到式(VII)的化合物;
B、將步驟A得到的化合物與硼氫化鈉在乙酸存在的條件下反應(yīng)得到式 (VIII)的化合物；
NH2
C、將步驟B得到的化合物與適宜的酸反應(yīng)得到式(VI)的化合物； 其中R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的d C3的烷氧基；R3 選自任選取代的C廣C6的烷基。
本發(fā)明以鹽酸西布曲明的結(jié)構(gòu)作為研究基礎(chǔ)，用萘環(huán)取代其苯環(huán)，并對(duì)其他一些部位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，令人驚奇的得到一系列可以進(jìn)行有效減肥作用 的萘乙胺衍生物。
本發(fā)明的萘乙胺衍生物的合成方法路線如下
庚酸/芐胺<formula>formula see original document page 9</formula>
本發(fā)明的又一目的在于提供了一種萘乙胺衍生物在制備治療肥胖癥藥 物中的應(yīng)用。
如果本發(fā)明的萘乙胺衍生物含有光學(xué)活性碳原子，本發(fā)明也提供這些化合物的對(duì)映體或其混合物。
本發(fā)明的萘乙胺衍生物當(dāng)以可藥用鹽形式存在時(shí)，所述鹽優(yōu)選為下述酸 的鹽氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃 酸、富馬酸、乳酸、鹽酸、檸檬酸、磷酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。
而且，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的衍生物具有治療肥胖癥的生物活性； 特別優(yōu)選的藥物組合物包括萘乙胺衍生物或者這些化合物的鹽類作為活性 物質(zhì)，這些活性物質(zhì)選自[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基甲胺、l-[l- (7-甲 氧基-l-萘基)環(huán)丁基卜N， N-二甲基甲胺、N-{[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁 基1甲基}乙酰胺、N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-2-甲基丙胺、N-l-[l-(7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-2-甲基丙基-N， N-二甲胺、N-{[1- (7-甲氧基-1-萘基)環(huán)丁基]-2-甲基丙基}乙酰胺、N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-3-甲基丁基-N, N-二甲胺、 N-{[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基卜3-甲基丁基}乙酰胺。
為制備相應(yīng)的藥物組合物，除了至少一種本發(fā)明的活性物質(zhì)外，還使用 載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑或粘結(jié)劑。助劑的選擇及其用量取 決于該藥物的給藥途徑，如口服、靜脈注射、腹腔注射、皮內(nèi)、肌肉、鼻內(nèi) 或局部使用。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、液體劑型以及糖漿劑等 形式的制劑適于口服，而溶液、懸浮劑、噴霧劑等適用于非腸道、局部和吸 入給藥。給患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物給藥劑量根據(jù)患者或動(dòng)物的體重、施用方式、指 癥和病癥情況給藥。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的治療藥物方案，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是 經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明提供的萘乙胺衍生物的藥物組合物具有良好的 減肥降脂作用。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)上述方案做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例是 用于說明本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中采用的實(shí)施條件可以 根據(jù)具體廠家的條件做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的 條件。實(shí)施例1本發(fā)明藥物中間體的制備 (7-甲氧基-3， 4-二氫-l-萘基)乙腈的合成
7-甲氧基四氫萘-l-酮(17.6g， O.lmol)、氰乙酸(12.8g， 0.15mol)、芐 胺(2.7g， 25mmo1)、庚酸(3.3g, 25mmo1)投入甲苯(160ml)中，回流 分水24小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用2mol/L氫氧化鈉溶液(60ml)、 水(60ml)和飽和食鹽水(60ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸 除甲苯，得油狀物(18.9g, 95%)。
(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的合成 DDQ (25g， O.llmol)投入干燥的二氯甲烷(200ml)中，20'C下滴加 上述油狀物(20g, O.lmol)的二氯甲烷溶液(100ml)，滴畢保溫?cái)嚢?小 時(shí)，反應(yīng)液過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100mlx3)、水(100ml)、 飽和食鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩 余物用乙醇-水(5: 3)重結(jié)晶，烘干，得灰白色粉末(18.6g， 94%)。
1- (7-甲氧基萘基)環(huán)丁腈的合成
將(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(16.6g, 0.083mol)和1， 3 二溴丙烷(18.2g, 0.091mol)溶于60ml二甲亞砜中，于20 25'C充分?jǐn)嚢柘聦⒋巳芤郝?入18.6氫氧化鉀(細(xì)粉)的120ml 二甲亞砜的懸浮溶液中。滴畢，繼續(xù)攪 拌lh，將反應(yīng)物冷卻到15'C下，滴加冰水150ml,同時(shí)保持溫度不超過20°C。 用乙酸乙酯萃取該溶液(80mlx3),合并乙酸乙酯，分別用水(100ml)、飽 和食鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色 油狀物，用乙酸乙酯-石油醚(l: l)重結(jié)晶，烘干得淡黃色固體(14g， 70%)。
iH-畫R (5, ppm, d-DMSO) :2.16 (m, 2H); 2.72 (t, 2H); 2.93 (t， 2H); 3.99 (s, 3H); 7.12 7.89 (m, 6H)
實(shí)施例2本發(fā)明[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]甲胺的制備 冰浴下將1- (7-甲氧基萘基)環(huán)丁腈(9.5g, 0.04mol)、六水合氯化鎳 (9.5g, 0.04mol)、 30ml無水乙醇加入到100ml茄形瓶中，劇烈攪拌下分批 加入硼氫化鈉(4.6g, 0.12mol)，溶液顏色變黑，加畢繼續(xù)攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)液中緩慢加入30ml濃度4mol/L的鹽酸，溶液顏色逐漸變?yōu)榈G色。 溶液濃縮蒸除乙醇，然后過濾除去未反應(yīng)的1- (7-甲氧基萘基)環(huán)丁腈。濾 液用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH9 10，用乙酸乙酯萃取該溶液(20mlx3),合并乙酸 乙酯，分別用水(30ml)、飽和食鹽水(30ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀物(7.2g, 76%),成鹽。
^-頭R (S， ppm, d-DMSO): 2.10 (m， 2H); 2.36 2.75 (m， 4H); 2.92 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 5.24 (s, 2H); 7.02 7.89 (m， 6H)
實(shí)施例3本發(fā)明l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-N， N-二甲基甲胺 的制備
取[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基甲胺(2.4g， O.Olmol)于50ml茄形 瓶中，緩慢將88%的甲酸(15ml)、 37%的甲醛溶液(5ml)加入其中，回 流一小時(shí)，再滴加37%的甲醛(5ml)，繼續(xù)回流24h,冷卻至室溫，倒入 40ml冰水中，用50。/。氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至9 10左右，用乙酸乙酯萃取三 次(20mlx3)， 合并乙酸乙酯，分別用水(30ml)、飽和食鹽水(30ml)洗 滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀物(2.15g, 79.6%)， 成鹽。
'H-固R (S, ppm, d陽(yáng)DMSO): 2.01 (m， 2H): 2.26 (s， 6H); 2.52 2.79 (m， 4H); 2.63 (s， 2H): 3.76 (s， 3H); 7.10 7.75 (m， 6H)
實(shí)施例4N-{[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]甲基}乙酰胺的制備 取[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]甲胺(2.4g， O.Olmol)于50ml茄形
瓶中，加入15ml乙酸酐于40C下攪拌lh。冷卻，向其中加入20ml水逐漸
有固體析出，過濾得淡白色固體(2.6g, 92%)。
'H-匪R (S， ppm, d-DMSO): 1.79 (s, 3H); 2.11 (m， 2H); 2.75
3.02 (m, 4H); 3.47 (s, 2H);3.93 "， 3H); 7.12 7.97 (m， 6H)
實(shí)施例5N-l-[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]-2-甲基丙胺的制備 將1- (7-甲氧基萘基)環(huán)丁腈(7.1g， 0.03mol)溶于35ml干燥甲苯中， 將此溶液滴入異丙基溴化鎂溶液中(異丙基溴llg (0.09 mol)、鎂屑3.24g(0.135 mol)、無水乙醚35ml》。滴加時(shí)，乙醚通過蒸餾除去。滴加速度與 蒸餾速度大致相等。滴畢，待內(nèi)溫升至90'C時(shí)，停止蒸餾，混合物繼續(xù)攪拌 12小時(shí)。待反應(yīng)液冷卻后，冰浴下緩慢滴加50ml飽和食鹽水進(jìn)行水解，滴 加完畢繼續(xù)攪拌半小時(shí)，過濾，濾液分出甲苯層，分別用水(40ml)、飽和 食鹽水(40ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀 物。
將上述油狀物溶于40ml乙酸中，室溫下分批加入硼氫化鈉(3.4g, 0.09mol),然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)半小時(shí)。冰浴下緩慢加入氫氧化鈉固體調(diào)節(jié)PH 至9 10左右。二氯甲烷萃取(40mlx3)，合并二氯甲垸分別用水(50ml)、 飽和食鹽水(50ml)洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色 油狀物(6.9g， 81%)。鹽酸成鹽得黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色粉末。
^-頭R ", ppm, d-DMSO) :0.88 (d， 6H); 1.82 2.04 (m， 1H); 1.98 (m， 2H); 2.63 2.90 Cm， 4H); 2.97 (d， 1H); 3.90 (s， 3H); 5.60 "，2H); 7.08 — 7.94 (m， 6H)
實(shí)施例6 N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基卜2-甲基丙基-N, N-二甲胺 的制備
取N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基卜2-甲基丙胺(2.8g， O.Olmol)于 50ml茄形瓶中，緩慢將88%的甲酸(15ml)、 37%的甲醛溶液(5ml)加入 其中，回流一小時(shí)，再滴加37%的甲醛(5ml)，繼續(xù)回流24h，冷卻至室溫， 倒入40ml冰水中，用50%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至9 10左右，用乙酸乙酯萃 取三次(20mlx3)，合并乙酸乙酯，分別用水(30ml)、飽和食鹽水(30ml) 洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀物(2.54g, 82%)， 成鹽。
，H-醒R "， ppm， d-DMSO): 0.92 (d, 6H); 1.76 1.89(m， 1H); 2.06 (m， 2H): 2.30 "， 6H); 2.68 2.94 (m， 4H); 2.85 (d， 1H); 3.83 (s, 3H); 7.12 7.97 (m， 6H)
實(shí)施例7 N-{[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-2-甲基丙基}乙酰胺的制備 取N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]-2-甲基丙胺(2.8g, O.Olmol)于50ml茄形瓶中，加入15ml乙酸酐于40"下攪拌lh。冷卻，向其中加入20ml 水逐漸有固體析出，過濾得灰白色固體(2.83g， 88%)。
iH-醒R (S， ppm, d-DMSO): 1.00 (d, 6H); 1.84 (s， 3H); 2.11 (m， 2H); 2.45 (m, 1H); 2.36 2.78 (m, 4H); 3.94 (d， 1H); 3.98 (s, 3H); 7.22 7.88 (m， 6H)
實(shí)施例SN-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺的制備 將1- (7-甲氧基萘基)環(huán)丁腈(7.1g， 0.03mol)溶于35ml干燥甲苯中， 將此溶液滴入異丁基溴化鎂溶液中{異丁基溴12.15g (0.09 mol)、鎂屑3.24g (0.135 mol)、無水乙醚35ml}。滴加時(shí)，乙醚通過蒸餾除去。滴加速度與 蒸餾速度大致相等.滴畢，待內(nèi)溫升至90'C時(shí)，停止蒸餾，混合物繼續(xù)攪拌 12小時(shí)。待反應(yīng)液冷卻后，冰浴下緩慢滴加50ml飽和食鹽水進(jìn)行水解，滴 加完畢繼續(xù)攪拌半小時(shí)，過濾，濾液分出甲苯層，分別用水(40ml)、飽和 食鹽水(40ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀 物.
將上述油狀物溶于40ml乙酸中，室溫下分批加入硼氫化鈉(3.4g， 0.09mol)，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)半小時(shí)。冰浴下緩慢加入氫氧化鈉固體調(diào)節(jié)PH 至9 10左右。二氯甲垸萃取(40mlx3)，合并二氯甲烷分別用水(50ml)、 飽和食鹽水(50ml)洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色 油狀物(6.76g， 76%)。鹽酸成鹽得黃色固體，乙醇重結(jié)晶得白色粉末。
^-NMR (S, ppm， d-DMSO): 0.91 1.62 (m， 9H); 2.06 (m， 2H); 2.26 2.58 (m， 4H); 2.98 (t， 1H); 3.88 (s， 3H); 5.60 (s， 2H); 7.02 7.89 (m， 6H)
實(shí)施例9 N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-3-甲基丁基-N, N-二甲胺 的制備
取N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺(2.97g， O.Olmol) 于50ml茄形瓶中，緩慢將88%的甲酸(15ml)、 37%的甲醛溶液(5ml)加 入其中，回流一小時(shí)，再滴加37%的甲醛(5ml),繼續(xù)回流24h,冷卻至室 溫，倒入40ml冰水中，用50%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至9 10左右，用乙酸乙酯萃取三次(20mlx3)，合并乙酸乙酯，分別用水(30ml)、飽和食鹽水(30ml) 洗滌。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸除溶劑得橙紅色油狀物(2.6g， 80%), 成鹽。
!H扁NMR (5， ppm， d-DMSO): 0.98 1.54 (m， 9H): 2.06 (m， 2H); 2.32 2.66 (m， 4H); 2.18 (s， 6H); 3.02 (t， 1H); 3.78 (s, 3H); 7.18 8.02 (m, 6H)
實(shí)施例10 N-{[1- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-3-甲基丁基}乙酰胺的制
備
取N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基-3-甲基丁胺(2.97g， O.Olmol) 于50ml茄形瓶中，加入15ml乙酸酐于40'C下攪拌lh。冷卻，向其中加入 20ml水逐漸有固體析出，過濾得灰白色固體(2.86g， 84%).
iH-NMR (S, ppm, d扁DMSO): 0.92 1.60 (m, 9H); 1.85 (s， 3H); 2.12 2.59 (m, 6H); 3.82 (s， 3H); 4.02 (t, 1H); 7.17 7.94 (m， 6H); 8.30 (s, 1H)
實(shí)施例11藥理學(xué)活性實(shí)驗(yàn)
選取實(shí)施例9得到的N-l-[l-(7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基l-3-甲基丁基-N， N-二甲胺作為目標(biāo)化合物，通過使用下列實(shí)驗(yàn)來證實(shí)該化合物治療肥胖癥的 藥理活性。
大鼠營(yíng)養(yǎng)性肥胖模型的復(fù)制與給藥方法
剛斷乳的SD大鼠72只，隨機(jī)分為6組(n = 12),正常對(duì)照組飼喂 普通飼料，其余大鼠飼喂?fàn)I養(yǎng)性飼料。營(yíng)養(yǎng)性飼料的組成:每lOOOg基礎(chǔ)飼 料加奶粉100g ，豬油100g ,雞蛋IO個(gè)，濃魚肝油IOO滴(含維生素A 1.7x105 U、維生素D 1.7x104 U)，每天飼喂適量的新鮮黃豆芽。7kw后分組給藥， 正常對(duì)照組(5 g/L CMC-Na溶液)、模型對(duì)照組(5g/L CMC-Na溶液)、鹽 酸西布曲明組(8 mg/kg)、目標(biāo)物高劑量組(30mg/kg)、中劑量組(10mg/kg)、 低劑量組(3.0 mg/kg)。灌胃給藥，容量為5ml/kg體重，每天1次，連續(xù) 6wk,得到以下藥理結(jié)果，如表l、表2。表l對(duì)大鼠體重的影響:(平均體重/g， 11 = 12)
給藥時(shí)間o周1周2周3周4周5周6周
正常對(duì)照237251258266271280279
模型對(duì)照309314324338348355360
西布曲明316322323312306310312
高劑量組320327330330334334330
中劑量組318325334345348352356
低劑量組311317330338343346352
表2對(duì)大鼠身長(zhǎng)、Lee，s指數(shù)、脂肪重量的影響(x±s, n=12)
組別體長(zhǎng)/cmLee' s指數(shù)/g脂肪重/g脂肪系數(shù)/g. 100g—1
正常對(duì)照22. 0±1. 3297±4. 46. 78±2. 322. 43±0. 83
模型對(duì)照22. 0±1. 7323±7. 813. 74±2. 733. 82±0. 76
西布曲明22. 0±1. 4308±5.7. 96±2. 30"2. 55±0. 74"
高劑量組22. 0±1. 4312±6. 2。9. 25 ±1. 90"2. 80±0. 58"
中劑量組22. 0±1, 8322±8. 0C14. 14±2. 02c3. 97±0. 57'
低劑量組22. 0±1. 7321 ±7. 6':13. 86±2. 53"3. 94±0. 72"
與模型對(duì)照組比較dp<0.05， b p<0.01有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，ep〉0.05,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別
上述實(shí)驗(yàn)表明目標(biāo)化合物N-l-[l- (7-甲氧基-l-萘基)環(huán)丁基卜3-甲基
丁基-N， N-二甲胺在劑量較髙時(shí)對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠有一定的減肥降脂作用。
上述實(shí)例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技 術(shù)的人是能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù) 范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所做的等效變換或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種萘乙胺衍生物，其特征在于所述化合物以堿或可藥用鹽形成存在，且具有式(I)的結(jié)構(gòu)通式其中，R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C1～C3的烷氧基；R1、R2選自H、任選取代的C1～C6的烷基或結(jié)構(gòu)具有通式(II)的取代基團(tuán)其中，R4選自H、芳基、任選C1～C6的烷基或C1～C3的烷氧基；R3選自任選取代的C1～C6的烷基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘乙胺衍生物，其特征在于所述萘乙胺衍生 物通式(I)中R,、 R2選自H、任選取代的C廣C6的烷基，且R,、 R2相同。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘乙胺衍生物，其特征在于所述萘乙胺衍生 物的通式(I)中R，選自結(jié)構(gòu)具有通式(II)的取代基團(tuán)<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R4選自H、芳基、任選C廣C6的垸基或C廣C3的烷氧基；R2選 自H。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘乙胺衍生物，其特征在于化合物的可藥用 鹽形式選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
5、 一種權(quán)利要求1所述的萘乙胺衍生物的制備方法，其特征在于所述 方法包括以下步驟(1)適量摩爾配比的以下結(jié)構(gòu)式(III)0的化合物與氰乙酸在芐氨和庚酸存在的條件下加熱縮合脫羧得到式 (IV)的化合物;(2)步驟(1)得到的化合物與二氯二氰苯醌脫氫反應(yīng)得到式(V)的化合物;(3)步驟(2)得到的化合物與1, 3 二鹵代丙垸環(huán)化反應(yīng)得到式(VI)■-"CN的化合物;其中R選自卣素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C廣C3的烷氧基；(4)將步驟(3)得到的化合物發(fā)生氰解反應(yīng)得到式(I)的化合物。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟(4)的氰解反應(yīng) 步驟包括A、將步驟(3)得到的化合物與鹵代烷烴反應(yīng)得到式(VII)的化合物;B、將步驟A得到的化合物與硼氫化鈉在乙酸存在的條件下反應(yīng)得到式 (VIII)的化合物；NH2C、將步驟B得到的化合物與適宜的酸反應(yīng)得到式(VI)的化合物； 其中R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C廣C3的烷氧基；R3 選自任選取代的d C6的烷基。
7、 一種權(quán)利要求1所述的萘乙胺衍生物在制備治療肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種萘乙胺衍生物及其制備方法和在制備肥胖癥方面的應(yīng)用，其特征在于所述化合物以堿或可藥用鹽形成存在，且具有式(I)的結(jié)構(gòu)通式，其中，R選自鹵素、鹵代甲基、硝基或任選取代的C₁～C₃的烷氧基；R₁、R₂選自H、任選取代的C₁～C₆的烷基或結(jié)構(gòu)具有通式(II)的取代基團(tuán)(II)；其中，R₄選自H、芳基、任選C₁～C₆的烷基或C₁～C₃的烷氧基；R₃選自任選取代的C₁～C₆的烷基。經(jīng)藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，該化合物具有良好治療肥胖癥的作用。
文檔編號(hào)C07C217/56GK101602680SQ20091011550
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者旭 孫, 興 季, 飛 李, 殷曉佳, 欽瑞良, 軍 陸 申請(qǐng)人:蘇州凱達(dá)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司