專利名稱：一種手性膦化合物及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種手性化合物及其制備方法，具體地說是一種含有手性噁唑啉基的膦化 合物及其合成方法。
二背景技術：
手性噁唑啉與金屬的配合物在mdls-Alder(狄樂斯-艾而特)二烯環(huán)加成反應、Michael (米歇爾)縮合反應、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛茲)縮合反應、Aldol (醇酸)縮合 反應等許多反應中表現(xiàn)出良好的不對稱催化活性和高對映選擇性，因而受到廣泛的關注。
申請人長期從事不對稱化合物的研制，并陸續(xù)申請了發(fā)明專利，ZL200610096004.X、 C,丄0丄6311A、 CN101099936A、 200810020198.4、 CN101279954A、 200810022278.3。
三
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在為不對稱合成領域特別是制備手性藥物化合物提供一種高效手性催化劑， 所要解決的技術問題是遴選并合成手性配體以制備配合物催化劑。
本發(fā)明所稱的手性膦化合物是化學名稱為2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-^2-噁唑啉基]苯氧基_ 苯基-膦酰氯，有以下化學結構式
C6H5—P=0 R CI
式中R選自-CH2CH(CH3)2 1' - 二甲基乙基)或-CH (CH3)2 (1'-甲基乙基)或 ^11(苯基)或-0^11(節(jié)基)。
本化合物作為手性配體，可與金屬有機化合物形成配合物在扁桃酸不對稱合成中表現(xiàn)出 良好的催化活性和高對映選擇性。
本手性膦化合物的合成方法為兩步，第一步以2-羥基苯腈(2-氰基苯酚)與L-氨基醇反 應制備中間體2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚，第二步上述中間體與苯基膦酰二氯 [PhPOCl2]合成目標產(chǎn)物，流程示意如下
3<formula>formula see original document page 4</formula>
所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇。上述各L-氨 基醇分別與2-氰基苯酚反應時閉環(huán)形成U惡唑啉基，其攜帶的K基依次為-CH2CH(CH3)2、-CH (CH3)2、 411禾口-01^11。
本手性膦化合物的合成方法是先制備中間體后合成目標產(chǎn)物，包括反應、分離和純化， 其特征是制備中間體的反應由2-氰基苯酚和L-氨基醇在無水無氧條件下和催化劑無水ZnCl2 存在時于氯苯溶劑中回流反應24小時，然后分離、純化，即反應結束后脫去氯苯，加水溶 解后用氯仿萃取，萃取相脫溶后用柱層析純化；合成目標產(chǎn)物的反應是所制備的中間體與苯 基膦酰二氯在無水無氧條件下于甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應24小時，然后分離、純 化，即反應結束后脫去溶劑，用柱層析純化。
四

圖l、圖2、圖3、圖4、圖5、圖8、圖ll、圖14分別是中間體la、 lb、 lc、 ld和化合 物2a、 2b、 2c、 2d的'H國R圖。
圖6、圖9、圖12、圖15、分別是化合物2a、 2b、 2c、 2d的"CR圖。 圖7、圖10、圖13、圖16、分別是化合物2a、 2b、 2c、 2d的3'PNMR圖
五具體實施例方式
(一)中間體ia ld的制備
1、中間體la 2-[(4S)-4,5-二氫化-4-(l', 1' - 二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制備 在100mL兩口瓶中，無水無氧條件下，加入無水ZnCl2 60mg(0.37mmo1)， 40mL氯苯， 2-氰基苯酚L0g(5.6mmo1)， L-亮氨醇3g，升溫回流反應24h，停止反應，減壓以除去溶劑， 將剩余物加水溶解，并用CHCl3(30mLx2)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋轉除去溶劑， 將粗產(chǎn)品用石油醚仁氯甲烷(4:1)柱層析，得無色油狀液體0.85g，產(chǎn)率44%; [a]5D=-48.67° (c=0.54, CHC13):
'HNMR (500MHz， CDC13， 27°C), 5 (ppm) = 12.30(s, 1H), 7.63 7.65(d, J= 8Hz, IH)， 7.36 (t, J=0.5Hz, 1H), 7.00 7.02(d, J=8Hz, 1H), 6.86(t, J= OHz, IH)， 4,47 (t， J=0.5Hz, 1H), 4.37 4.39(m, 1H), 3.93(t, J=0.5Hz， 1H), 1.84 1.87 (m, 1H), 1.61 1.66 (m, 1H), 0.98 1.00( m, J=ll, 6H).
2、 中間體lb2-[(4S)-4,5-二氫化-4-(l' _甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制備 取2-氰基苯酚l.Og (5.6mmol)， L-纈氨醇3g，制備方法同例1。產(chǎn)率56%。 [a]5D=-28.6°
(c=0.64, CHC13):
'麗MR (500MHz， CDC13, 27。C)， 5 (ppm) = 12.38(s， 1H), 7.66 7.68(dd, J= 2.5, 2.5Hz, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.06 7.03(d， J=14Hz， 1H), 6.89(t， IH)， 4.39 4.42(m, IH)， 4.12 4.13(m, 2H), 1.78 1.82 (m, 1H), 0.96 1.06(dd， J=ll， 11.5Hz, 1H).
3、 中間體lc2-[(4S)-4,5-二氫化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚的制備
取2-氰基苯酚l.Og， L-苯甘氨醇3g，反應步驟同例1 ，產(chǎn)率55%; [a]5D=-23.4° (c=0.35,
CHC13):
'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm) = 12.36(s, 1H), 7.87 7.88(d, J= 2.5Hz, 1H), 7.34 7.49 (m, 6H), 7.17 7.20(d, J=14Hz, IH)， 7.00(t, 1H)， 5.44 5.50 (m, IH)， 4.78(t, J=2Hz, 1H), 4.26(t, 1H).
4、 中間體Id 2-[(4S)-4, 5-二氫化-4-(芐基)-2-噁唑啉基]苯酚的制備
取2-氰基苯酚l.Og， L-苯丙氨醇3g，反應歩驟同例1，產(chǎn)率60%; [a]5D=-3.07° (c=1.13，
CHC13):
'麗MR (500MHz， CDC13, 27°C), 5 (ppm) = 12.22(s， 1H), 7.64(d， J=8Hz, 1H), 7.25 7.41(m, 6H)， 7.04 7.06(d， J=8Hz， 1H), 6.89 (t， 1H), 4.61 4.64 (m, 1H), 4.39(t, J=0.5Hz, 1H), 3.10 3.14(q, 1H), 2.81 2.85(q, 1H).
(二)化合物2a 2d的合成
5、 化合物2a2-[(4S)-4,5-二氫化-4-(l', 1' - 二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰 氯的合成
在100mL兩口瓶中，無水無氧條件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4, 5-二氫化-4-(l'， 1' -二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中間體la) 2g (9.13mmol)，三乙胺20mL，苯基膦酰二氯 0.6mL (4.18mmo1)，將混合物加熱回流24h，停止反應，減壓以除去溶劑，將粗產(chǎn)品用石油 醚/ 二氯甲垸(1:9)柱層析，得淡黃色液體0.63g，產(chǎn)率40%; [a]5D=50.7° (c=0.18, CHC13):
'腦MR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm) = 8.14 8.18 (dd, J=3， 3Hz, 1H), 7.63 7.65(d, J= 7.5Hz, 1H), 7.75 7.83 (q， 2H), 7.56 7.62(m, 2H)， 7.43 7.50(m， 2H), 7.29 7.34(m, 1H), 7.10(d, J=13.5Hz, 1H),楊 4.12(m， 2H), 3.76 3.82 (q, 1H), L55 1.93(m, 3H), Q.94 0.97(d,J=llHz, 6H), "CNMR(125MHz, CDC13, 27°C) 163.11, 150.68, 150.61, 135.71, 133.96, 131.93, 130.35, 128.95, 128.80, 125.00, 118.75, 118.66, 118.20， 56.63, 45.79， 39.72, 25.22, 22.45, 22.32. 13PNMR: 12.259, IR(KBr) : 3440， 3070， 3049， 3024， 1591, 1487, 1429, 1187, 1119， 1103， 1028, 997， 741， 717, 698， 528, 510， 493; HRMS(EI):m/z (%): calcd for CI9H21N03PC1: 379.0918; found:379.0941.
6、 化合物2b2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-(l'-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的 合成
中間體2-[(4S)-4, 5-二氫化-4-(l'-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中間體lb)與苯基膦酰 二氯的合成方法同例5。
淡黃色液體，產(chǎn)率38%; [a]5D=+28.3° (c=0.16， CHC13):
'HNMR (500MHz, CDC13, 27°C) S (ppm) = 8.13 (d, J = 7Hz, 1H)， 7.72 7.76 (m, 2H), 7.54 7.58(m, 2H), 7.26 7.41(m, 3H)， 7.12((t, J= 8Hz, 1H), 4.28(m, 1H)， 3.78 3.80 (m, 2H), 2.53(s， 1H), 1.08 (dd, J=10Hz， 6H). 13CNMR( 125MHz, CDC13, 27°C) 163.12， 150.77, 150.71, 135.76, 133.72, 131.89, 130.26， 128.72， 128.57, 124.98, 118.71， 118.62, 118.28, 65.94, 44.61, 29.85, 20.82, 20.60. 13PNMR(300MHz， CDC13, 27°C) 5 (ppm)=14.066. IR (KBr): 2970, 2917, 2849， 2251， 1679, 1612, 1568, 1462, 1440, 1390, 1313, 1273, 1221, 1124, 1063, 1031, 908, 789， 733， 691， 649, 621, 570， 528; H固S(EI):m/z (%): calcd for C18H20NO3PCl: 364.0869; found: 379.0875.
7、 化合物2c 2-[(4S)-4,5-二氫化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的合成
中間體2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚(中間體lc)與苯基膦酰二氯的合
成方法同例5。
淡黃色液體，產(chǎn)率42%; [a]5D=-57.05° (c=0.19, CHC13):
!麗MR補數(shù)據(jù)(500MHz, CDC13， 27°C) S (ppm) = 8.10 (d， J = 6.5Hz， 1H)， 7.53 7.65(m, 4H), 7.08 7.28(m, 9H), 4.28(m, 1H), 5.24 5.26 (m, 1H), 4.54 4.58 (m, 1H)， 4.34 4.38 (m, lH).l3CNMR(125MHz, CDC13， 27°C) 162.76， 150.44, 150.38， 136.18， 135.76, 133.94, 132.31, 132.20, 130.26(x2), 129.05(x2), 128.88, 128.72, 128.46, 128.32, 125.04, 118.7, 118.66, 61.84, 43.74.13PNMR(300MHz, CDC13, 27。C), 5 (ppm)=18.30. IR (KBr) : 3064, 3033, 2956, 2924, 2854, 2250, 1684, 1643, 1612, 1590， 1537, 1495， 1479, 1461, 1440, 1378, 1304， 1274, 1249, 1221, 1138, 1156, 1126, 1070, 1030, 909,793， 754, 734, 698， 648, 626, 557， 527.; HRMS(EI):m+l/z (%): calcd for C21H18N03PC1: 398.0713; found: 398.0710.
68、化合物2d 2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-(節(jié)基)-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯的合成 中間體2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-(芐基)-2-噁唑啉基]苯酚(中間體ld)與苯基膦酰二氯的合成 方法同例5。
淡黃色液體，產(chǎn)率45%; [a]5D=-26.5° (c=0.053, CHC13):
丄HNMR (500MHz, CDC13, 27°C) 5 (ppm) = 8.18 8.22(dd, J-3, 2.5Hz, IH)， 7.75 7.80(m, 2H), 7.56 7.59(m， 2H)， 7響ll 7.44(m, 9H), 4.42(t, J=2.5Hz, 2H), 3.59 3.64(m， IH)， 3.40 (t, J-1.5Hz， 2H)，13CNMR(125MHz, CDC13， 27°C) 163.08, 150.68, 150.60， 137.22, 135.72， 133.94， 133.92, 132.32, 132.22， 130.22， 129.29, 129.19, 128.80, 128.76， 126.98, 126.84, 125.02， 118.76, 118.66, 59.80, 44.02, 38.08. 13PNMR(300MHz， CDC13, 27°C), S (ppm)=13.08. IR (KBr) : 3028, 2918， 2849, 2248, 1679, 1642, 1612， 1586， 1479, 1461， 1440, 1304， 1156， 1126， 1092, 1030, 978， 926, 844, 789, 730, 690, 648, 626, 594, 551, 480. HRMS(EI):m/z (%): calcd for C22H20NO3PCl:412.0871 ; found: 412.0869.
權利要求
1、一種手性膦化合物，其特征在于是名稱為2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯，有以下化學結構式式中R選自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。
2、 一種由權利要求1所述的手性膦化合物的合成方法是先制備中間體后合成目標產(chǎn)物， 包括反應、分離和純化，其特征在于制備中間體2-[(4S)-4， 5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚的反應是由2-氰基苯酚和L-氨基醇在無水無氧條件下和催化劑無水ZnCl2存在時于氯苯溶劑 中回流24小時，所述的L-氨基醇選自L-亮氨醇或L-纈氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇；合成目標產(chǎn)物的反應是上述中間體與苯基膦酰二氯在無水無氧條件下于甲苯和三乙胺混合 溶劑中回流反應24小時。<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
一種手性膦化合物是2-[(4S)-4，5-二氫化-4-R-2-噁唑啉基]苯氧基-苯基-膦酰氯，有以右化學式，式中R選自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯酚和L-氨基醇在無水無氧和催化劑ZnCl₂存在時于氯苯溶劑中回流反應24小時制備中間體，然后中間體和苯基膦酰二氯在無水無氧條件下于甲苯和三乙胺混合溶劑中回流反應24小時合成目標產(chǎn)物。本化合物作為手性配體與金屬有機化合物形成配合物在扁桃酸不對稱合成中表現(xiàn)出良好的催化活性和高對映選擇性。
文檔編號C07F9/00GK101538280SQ20091011661
公開日2009年9月23日 申請日期2009年4月22日 優(yōu)先權日2009年4月22日
發(fā)明者梅 羅 申請人:合肥工業(yè)大學