專利名稱：1-苯基-4-(苯胺基)-2,6-二芳基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學領(lǐng)域，涉及一種多取代哌啶的制備方法，尤其涉及一種1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
哌啶衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域應用廣泛，目前此類化合物作為中間體合成的藥物種類繁多，有些藥物應用之廣、療效之快、毒副作用之小，具有其它藥物不可替代的作用而廣泛應用于臨床治療中。如中樞神經(jīng)類藥物氟哌啶醇、溴派利多、三氟哌多、替米哌隆、匹莫奇特、五氟利多、氟司利多、利培酮、帕羅西汀、卡匹帕明、多奈哌齊；抗組胺類藥物賽庚定、阿司咪唑、特非那定依巴斯汀、酮替芬；抗皮膚過敏性藥物二苯拉林、阿扎他定、哌海茶堿、美海屈林、巴米品、氯吡拉敏、苯茚胺；鎮(zhèn)痛類藥物苯噻啶、哌替啶、匹米諾定、芬太尼、阿芬太尼、阿法羅定、哌吡唑酮、鹽酸安那定；消化系統(tǒng)類藥物多潘立酮、西沙必利、鹽酸洛哌丁胺；抗哮喘類藥物鹽酸芬司匹利、酮替芬；抗高血壓類藥物同色林、鹽酸吲哚拉明；抗心率失常類藥物勞卡尼；抗腫瘤類藥物伊立替康；抗癌類藥物開普拓；治療高鐵血紅蛋白血癥類藥物鹽酸丙哌維林片等等。
上述藥物的合成往往需要哌啶環(huán)上具有較高反應活性的基團來結(jié)合其他具有藥學功能的基團。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法。
(一)1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物 本發(fā)明的1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物，其化學結(jié)構(gòu)式如下
其中，R為H、4-CH3O、4-CH3或2-CH3O。
1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物由于其分子中所含的胺基、羧基、酯基、甲醛基等活性基團，他們可以直接或間接地結(jié)合其他具有藥學功能的基團，合成具有鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、抗精神病、抗膽堿、抗過敏、抗高血壓、抗腫瘤等作用的藥物，在醫(yī)藥合成領(lǐng)域具有重要的作用。
(二)1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的合成 本發(fā)明1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法，是以乙醇為溶劑，以NiCl2·6H2O為催化劑，使苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶1.4∶1.0～1.0∶1.6∶1.0(優(yōu)選1.0∶1.5∶1.0)的摩爾比，在35～45℃下反應20～22小時，用自來水淬滅反應，用乙醚萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。
所述催化劑NiCl2·6H2O的用量為反應物總量的10％～15％。
其合成過程如下式所示
為了得到更高的產(chǎn)率，在具體操作時，先將苯胺、芳香醛溶于乙醇中攪拌反應30～40分鐘，再加入乙酰乙酸乙酯，在室溫下攪拌30～40分鐘，然后加入催化劑NiCl2·6H2O，于35～45℃反應20～22小時后，用自來水淬滅反應，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。
所述芳香醛為苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛，4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛。對應產(chǎn)品為1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯、2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯、1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯、2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯。
本發(fā)明通過一鍋法多組分反應合成1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物，改變了傳統(tǒng)的合成反應路線，可以從多種簡單的反應物快速大量地合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和復雜性的分子，具有高靈活性、高選擇性、高收斂性、高原子經(jīng)濟性、高探索能量和易操作性等特點，最接近理想合成的概念。
本發(fā)明的制備方法采用廉價的NiCl2·6H2O為催化劑，高產(chǎn)率的合成了多取代哌啶，為此類化合物提供了一條簡潔的合成方法。另外本發(fā)明反應條件溫和，操作簡便，合成成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例方式 本發(fā)明產(chǎn)品鑒定的試劑與儀器核磁共振譜用Bruker公司Mercury-Plus400MHz型核磁共振儀測定，以氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標；高分辨質(zhì)譜用VG ZAB HS高分辨氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀測定；實驗中所用芳香醛為AlfaAesar試劑，苯胺、乙酰乙酸乙酯及溶劑均為國產(chǎn)A.R.級試劑。
實施例一、1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯的制備 將苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反應半小時后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室溫下攪拌半小時后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，將混合物于40℃水浴中反應20小時后加入自來水15mL，攪拌下反應10分鐘，使反應終止；分出有機相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得純品1，2，6-三苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯。產(chǎn)率為84％。
本產(chǎn)品為白色固體。
本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振數(shù)據(jù)如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.29(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，7.30-7.24(m，5H)，7.22-7.16(m，3H)，7.10-7.05(m，5H)，6.62-6.58(m，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，2H)，6.46(s，1H)，6.28-6.26(m，2H)，5.13(d，J＝5.2Hz，1H)，4.48-4.31(m，2H)，2.90-2.74(m，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100HZ，CDCl3，TMS)δ＝168.2，156.0，146.9，144.0，142.7，137.8，128.9，128.8，128.6，128.2，127.1，126.6，126.3，126.2，125.8，125.6，116.1，112.9，98.1，59.7，58.2，55.0，33.6，14.8。
本產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜結(jié)果如下 HRMS(ESI)for[M+Na]found(expect)475.2390(475.2380) 本產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式如下
實施例二、2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯的制備 將4-甲氧基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反應半小時后，加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室溫下攪拌半小時后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，將混合物于40℃水浴中反應20小時后加入自來水15mL，攪拌下反應10分鐘，使反應終止；分出有機相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得純品2，6-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯。產(chǎn)率為81％。
本產(chǎn)品為白色固體。
本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振數(shù)據(jù)如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.30(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.14-7.15(m，7H)，6.83-6.79(m，4H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.37-6.35(m，3H)，5.08(d，J＝5.6Hz，1H)，4.28-4.29(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，2.87-2.73(m，2H)，1.47-1.44(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ＝168.3，158.7，158.0，156.1，147.0，138.0，136.0，134.7，128.8，127.7，127.4，125.7，125.5，116.0，114.0，113.5，113.0，98.4，59.6，57.5，55.3，55.2，54.5，33.7，14.8。
本產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜結(jié)果如下 HRMS(ESI)for[M+H]found(expect)535.2595(535.2591)。
本產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式如下
實施例三、1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯的制備 將4-甲基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反應半小時后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室溫下攪拌半小時后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，將混合物于40℃水浴中反應20小時后加入自來水15mL，攪拌下反應10分鐘，使反應終止；分出有機相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得純品1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二甲苯基-1，2，5，6-吡啶-3-碳酸乙酯。產(chǎn)率為79％。
本產(chǎn)品為白色。
本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振數(shù)據(jù)如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.29(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.11-7.03(m，11H)，6.59(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，6.31-6.28(m，2H)，5.11(d，J＝3.2Hz，1H)，4.47-4.30(m，2H)，2.95-2.74(m，2H)，2.33-2.28(m，6H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3，TMS)δ＝168.2，156.0，147.0，141.0，139.7，138.0，136.6，135.7，129.2，128.9，128.8，128.7，126.5，126.3，125.7，125.5，115.9，112.8，98.3，59.6，57.9，54.8，33.6，21.1，21.0，14.8。
本產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜結(jié)果如下 HRMS(ESI)for[M+H]found(expect)503.2693(503.2693) 本產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式如下
實施例四、2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯的制備 將2-甲氧基苯甲醛(3mmol)、苯胺(2mmol)溶于乙醇(2mL)中反應半小時后加入乙酰乙酸乙酯(2mmol)，在室溫下攪拌半小時后加入NiCl2·6H2O(0.2mmol)，將混合物于40℃水浴中反應20小時后加入自來水15mL，攪拌下反應10分鐘，使反應終止；分出有機相，水相用乙醚(10mL)萃取3次后，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶得純品2，6-二(2-甲氧基苯基)-1-苯基-4-(苯胺基)-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯。產(chǎn)率為74％。
本產(chǎn)品為白色固體。
本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振數(shù)據(jù)如下 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.76(s，1H)，7.24-7.14(m，3H)，7.09-7.02(m，6H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.77(m，3H)，6.57(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46-6.41(m，3H)，6.27(d，J＝7.2Hz，2H)，5.42(d，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.27(m，2H)，3.83(s，3H)，3.59(s，3H)，3.02-2.82(m，2H)，1.45-1.41(m，3H)；13C NMR(100HZ，CDCl3，TMS)δ＝168.8，157.4，156.0，155.0，144.7，135.9，134.6，130.8，129.7，129.3，129.0，128.2，127.8，127.3，125.9，124.4，120.6，119.5，112.5，111.0，109.7，97.4，59.2，55.2，54.7，53.1，53.1，29.1，20.7，20.1，14.8。
本產(chǎn)品的高分辨質(zhì)譜結(jié)果如下 HRMS(ESI)for [M+H]found(expect)535.2595(535.2591)。
本產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)式如下

權(quán)利要求
1.1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物，其化學結(jié)構(gòu)式如下
其中，R為H、4-CH3O、4-CH3或2-CH3O。
2.如權(quán)利要求1所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法，以乙醇為溶劑，以NiCl2·6H2O為催化劑，將苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶14∶1.0～1.0∶1.6∶1.0的摩爾比，在35～45℃下反應20～22小時，用自來水淬滅反應，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。
3.如權(quán)利要求2所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法，其特征在于先將苯胺、芳香醛溶于乙醇中攪拌反應30～40分鐘，再加入乙酰乙酸乙酯，在室溫下攪拌30～40分鐘，然后加入催化劑NiCl2·6H2O，于35～45℃反應20～22小時后，用自來水淬滅反應，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。
4.如權(quán)利要求2或3所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法，其特征在于所述芳香醛為苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛，4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛。
5.如權(quán)利要求2或3所述1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物的制備方法，其特征在于所述催化劑NiCl2·6H2O的用量為反應物總摩爾量的10％～15％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1-苯基-4-(苯胺基)-2，6-二芳基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-碳酸乙酯類化合物，該化合物是以乙醇為溶劑，以NiCl2·6H2O為催化劑，將苯胺、芳香醛和乙酰乙酸乙酯以1.0∶1.4∶1.0～1∶1.6∶1.0的摩爾比，在35～45℃下反應20～22小時，用自來水淬滅反應，用乙醚萃取，干燥，蒸去溶劑后用乙醇重結(jié)晶，得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明采用廉價的NiCl2·6H2O為催化劑，高產(chǎn)率的合成了多取代哌啶，為此類化合物提供了一條簡潔的合成方法。另外本發(fā)明反應條件溫和，操作簡便，合成成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/78GK101723880SQ20091011761
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月20日
發(fā)明者王進賢, 劉曉晴 申請人:西北師范大學