專利名稱：具有5-羥色胺受體親和性的n-芳基磺酰-3-取代吲哚及其制備方法和含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
特別地，本發(fā)明涉及通式(I)的新的N-芳基磺?；?3-取代的吲哚，其 衍生物、類似物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物、 多晶形物、藥物可接受的鹽、藥物可接受的溶劑化物、含有其的藥物可 接受組合物以及這些化合物在含有其的藥物、藥劑中的用途和它們作為 ^^斷試劑的用途。
通式(I)
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物、其衍生物、類似物、互變異構(gòu)體、立 體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物、藥物可接受的鹽、藥物 可接受的溶劑化物、其采用的新中間體以及含有其的藥物可接受的組合 物的制備方法。
1 Y.
:IR R
R1二本發(fā)明的通式(I)化合物為5-HT(5-羥色胺)配體，例如激動劑或拮抗 劑。因此，本發(fā)明的通式(I)化合物可用于治療需要調(diào)節(jié)5-HT (5-羥色胺) 活性的疾病。特別是，本發(fā)明所述化合物用于治療和/或預(yù)防精神病、妄 想癡呆、精神壓抑、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、焦慮癥、 偏頭痛、抑郁癥、藥物成癮、驚厥病癥、人格異常、高血壓、孤獨(dú)癥、 外傷后應(yīng)激綜合癥、酒精中毒、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫癥以及睡眠障礙。本發(fā) 明所述通式(I)化合物也用于治療精神分裂癥的精神的、情感的、植物性 的及精神運(yùn)動的綜合癥以及其它抗精神病藥物的錐體束外運(yùn)動原副作 用。
本發(fā)明所述通式(I)化合物也用于治療如阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性病癥以及化療引 起的嘔吐。本發(fā)明所述通式(I)化合物還用于飲食行為的調(diào)節(jié)，因此用于 減少過度肥胖相關(guān)的病態(tài)和死亡。
背景技術(shù)：
許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病受腎上腺能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)遞 質(zhì)系統(tǒng)影響。源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺參與許多疾病和病癥。這些 疾病和病癥包括與睡眠、々大食、痛覺、控制體溫、控制血壓、抑郁、焦 慮、精神分裂癥和其它機(jī)體狀態(tài)有關(guān)的疾病和病癥(參考文獻(xiàn)Fuller, R. W.， Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982)， 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978)， 1,316; Barchas J. et. al.， Serotonin and Behavior (1973))。 5-羥色胺還在i者如胃腸消化系統(tǒng)的外周系 統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，已發(fā)現(xiàn)其可介導(dǎo)多種收縮、分泌及電生理作用。
由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，對影響5-羥色胺能系統(tǒng)的藥物有廣 泛的興趣和用途。特別是，優(yōu)選的是具有受體特異激動性和/或拮抗性的 化合物，其用于治療包括焦慮癥、抑郁癥、高血壓、偏頭痛、肥胖、強(qiáng) 迫癥、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨 廷頓氏舞蹈病的神經(jīng)變性病癥以及化療引起的嘔吐在內(nèi)的多種病癥(參考 文獻(xiàn)Gershon M. D. et. al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989) , 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology
(1990) ， supplement 7,15)。
主要的5-羥色胺受體(5-HTV7)類別包括十四至十八種獨(dú)立的已被正 式分類的受體(參考文獻(xiàn)Glennon et al， Neuroscience and Behavioral Reviews (1990)， 14,35 and Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994)， 46,157-203)。最近發(fā)現(xiàn)的有關(guān)亞型特征、分布、結(jié)構(gòu)和功能的信息表明， 鑒定新的能夠改善治療效果且副作用更小的亞型特異的試劑是可能的。 5-HT6受體在1993被鑒定(參考文獻(xiàn)Monsma et al， Mol. Pharmacol, (1993): 43, 320-327 and Ruat M. et al， Biochem. Biophys. Res. Com. (1993)， 193,269-276)。 一些抗抑郁癥藥物和非典型的抗精神病藥物與5-HTs受體 以高親和性結(jié)合，并且該結(jié)合可能是其活性特征的影響因素(參考文獻(xiàn) Roth et al， J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8,1217-1224; Bourson et al， Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998,54,577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998)， 124,556-562)。此 外，5-HT6受體與通常的應(yīng)激和焦慮狀態(tài)有關(guān)(參考文獻(xiàn)Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477)。結(jié)合這些研究與觀察表明，拮抗 5-HT6受體的化合物能用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
美國專利第4,839,377號和美國專利第4,855,314號涉及5-取代3-氨 基烷基吲咮。該化合物據(jù)稱可用于治療偏頭痛。
英國專利第2,035,310號涉及3-氨基烷基-lH-吲咮-5-硫代酰胺和曱酰 胺(carboxamide)。該化合物據(jù)稱可用于治療高血壓、雷諾氏病(Raymond's disease)和偏頭痛。
歐洲專利公開第303,506號涉及3-多氫吡啶-5-取代-lH-吲哚。該化合 物據(jù)稱具有5-HT,受體激動劑及血管收縮活性，并用于治療偏頭痛。歐洲 專利公開第354,777號涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烴磺胺衍生物。該化 合物據(jù)稱為5-HTi受體激動劑并具有血管收縮活性，用于治療頭痛。
歐洲專利公開第438,230號涉及吲哚-取代的五元雜芳香化合物。該 化合物據(jù)稱具有"5-HTi樣"受體激動劑活性，并用于治療偏頭痛和其它 病癥，對其指出了這些受體的選擇性激動劑。歐洲專利公開第313,397號涉及5-雜環(huán)巧l咮衍生物。該化合物據(jù)稱對 治療和預(yù)防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛(cluster headache)、與血管病癥有關(guān)的頭 痛具有特別的性能。這些化合物據(jù)稱還具有特別的5-HTi樣"受體激動作 用。
國際專利公開WO 91/18897涉及5-雜環(huán)。引咮衍生物。該化合物據(jù)稱 對治療和預(yù)防偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、與血管病癥有關(guān)的頭痛具有特別的 性能。這些化合物據(jù)稱還具有特別的"5-HT^羊"受體激動作用。
歐洲專利公開第457,701號涉及對5-HT1D 5-羥色胺受體有高度親和 性的芳氧基胺衍生物。這些化合物據(jù)稱能用于治療與5-羥色胺受體功能 障礙有關(guān)的疾病，例如偏頭痛。
歐洲專利公開第497,512 A2涉及咪唑、三唑、四唑類4汙生物，其為 "5-HTt樣"受體的選擇性激動劑。這些化合物據(jù)稱能用于治療偏頭痛及 相關(guān)病癥。
國際專利公開WO 93/00086描述了作為5-HTi受體激動劑的一系列 四氫呼唑;f汙生物，其用于治療偏頭痛及相關(guān)病癥。
國際專利公開WO 93/23396涉及作為5-HTi受體激動劑的稠合咪唑 和三唑書f生物，用于治療偏頭痛和其它病癥。
Schoeffter P.等在其i侖文"SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993) 中涉及了 4-《4-[4-(l，l，3-三氧-2H-l，2-苯并異噻唑-2-基)丁基]-l-哌。秦 基)lH-吲哚-3-羧酸曱酯，其為5-HT^受體的選擇性拮抗劑。
國際專利公開WO 94/0-6769涉及2-取代-4-哌。秦-苯并噢吩衍生物， 其為5-羥色胺的5-HTm和5-HTu3受體試劑，用于治療焦慮、抑郁、偏頭 痛、中風(fēng)、心絞痛和高血壓。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺?；?3-取代的吲哚，其衍生 物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧 化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽及其藥物可接受的溶劑化物，\
通式(I)
其中A可以是-CHr、《=0或-802-;
Ru和Ru指當(dāng)A為CH2時所述碳上的取代基；
Ri 、 R>2、 R3、 R4、 R5、 Rg、 R7、 Rg、 R>9、 Rio、 R" 、 Ri2、 Ri4 Ri5
可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、卣素、氧、硫、全卣代烷基、 羥基、氨基、硝基、氰基、曱?；㈦呋?、胍基、取代的或未取代的基
團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(d-d2)烷基、(C2-Ci2)烯基、 (C2-d2)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(d-d2) 烷氧基、(CVC7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、 雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧 基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、 芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰 基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、 烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、疏代烷基、烷氧基 羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨 基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、
肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物； 或者如R4與R2、 R2與R3、 R3與R4、 Rs與R6、 R6與R7、 R 與R&或R8
與R9的相鄰的基團(tuán)和其相連的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地
含有一個或多個雙鍵，且可任意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、"硫"
或"硒"的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者Rn與R!2可和其連接的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，可任意地含有一個或多個雙鍵，且可任 意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的雜原子以及雙鍵與
雜原子的組合；
R13、 Ri6和Rn可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、選自直鏈或
支鏈(C廣Cn)烷基、(C2-Cu)烯基、(C2-Cn)炔基、(CVC7)環(huán)烷基、(C3-C7)
環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基的 取代或未取代的基團(tuán)；任意地，Rn與1116或Rn以及所述的兩個氮原子可 形成5、 6、 7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個、 兩個或三個雙一建；
"n"為l-4的整數(shù)，其中由"n"表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
這類通式(I)化合物的部分清單如下
1 -苯磺酰基-3-(4-甲基哌溱-1 -基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；
l-(4-曱基苯磺?；?-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
1 _(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌溱-1 -基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；
l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚鹽酸鹽；
l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
4,5,6-三氯-l-苯磺?；?3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4,5，6-三氯-l-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
l腳(4-溴苯磺?；?-4,5，6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4，5,6-三氯-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
l-(2-溴苯磺?；?-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
1_(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲
哚；
1隱苯磺?；?-甲氧基-3-(4畫曱基哌溱-1 -基曱基)國1H畫吲哚； l-(4-曱基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l一(4-溴苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
l-(4-異丙基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
1 -(2-溴苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚；
l-(2-溴-4-甲氧苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
l-(2-溴-4-曱氧苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基-lH-吲哚鹽酸
鹽；
1 _(4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
1 -(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-1—(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-。引咮鹽酸鹽；
5-溴-i-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚馬來酸鹽；
5-渙-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚檸檬酸鹽；
5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(4-曱基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(4-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌n秦-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(2-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌"秦-l-基曱基)-lH-吲哚鹽酸鹽；
5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
(l-苯磺?；?lH-。引哚-3-基)-(4-曱基哌。秦-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1 -基)甲酮；-(4-甲基哌嗪-1 -基)曱酮；-(4-甲基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；
(1-苯磺?；?5-硝基-1 H-巧l咮-3-基)-(4-曱基哌溱-1-基)曱酮；-(4-曱基哌。秦-l-基)曱酮；[1_(4_氟苯磺?；?_5_硝基_111-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1 -基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱
酮；
l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；二氮烷基-l-基曱基-lH-吲哚；
(R,S) 1 -(1 -苯磺?；胚?3-基)-1 -(4-曱基哌。秦-1 -基)乙烷；
(R) l-(l-苯磺?；胚?3-基)-l-(4-曱基哌。秦-l-基)乙烷；
(S) l-(l-苯磺?；胚?3-基)-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷；
(R,S) l-[l-(4-曱基苯磺酰基)。引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷；
(R) l-[l-(4-甲基苯磺酰基)p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌溱-l-基)乙烷；(S) l-[l-(4-曱基苯磺酰基)p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R,S) l-[l-(4-曱氧基苯磺酰基)。引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R) l-[l-(4-曱氧基苯磺?；?。引哚-3-基]-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙烷； (S) 1-[1-(4-曱氧基苯磺?；?。引哚-3-基]-1-(4-曱基哌溱-1-基)乙烷； (R，S) l-[l-(4-異丙基苯磺?；?p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R) 1-[1-(4-異丙基苯磺?；?卩引哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗓-1-基)乙烷； (S) 1-[1-(4-異丙基苯磺?；?巧|哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗪-1-基)乙烷； l-(4-氟苯磺?；?-lH-吲哚-3-羧酸N-(N，,N，-二曱基氨基乙基)-N-曱酰胺； 1 _(4-曱氧基苯磺酰基)-1 H-吲哚-3-羧酸N-(N，,N，-二甲基氨基乙基)-N-曱酰 胺；
l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲咮-3-羧酸N-(N，,N，-二曱基氨基乙基)-N-曱酰 胺；
(R，S)a-[l-(l曱氧基苯磺?；?-lH-吲咮-3-基]-a-(^-曱基哌溱-l-基)乙腈；
(R) a-[ 1 -(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌溱-1 -基)乙腈；
(S) a-[ 1 -(4-甲氧基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基]- -(4-曱基哌溱-1 -基)乙腈；
(R，S)a-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈；
(R)o;-[l-(苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-cH:4-甲基哌。秦-l-基)乙腈；
(S)a-[l-(苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-o;-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈；
(R,S)a-[l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-a-(l曱基哌,-l-基)-乙腈；
(R)a-[l-(4-異丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌溱-l-基)-乙腈；
(S) cK 1 -(4-異丙基苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)-&(4-曱基哌。秦-1 -基)-乙腈；
1 -(苯磺酰基)-3-(4-(芐氧基羰基)-哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚；
1 -(苯磺?；?-3-(411-哌。秦-1 -基曱基)-1H-吲哚；
1 一(4-曱氧基苯磺?；?-3-(411-哌溱-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
1 —(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-1 -基曱基)-1 H-吲咮；
l一(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌。秦-l-基曱基)-lH-P引哚；
5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌喚-l-基曱基)-lH-吲咮；
5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1_[[1_(4-異丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][1,4]二氮烷； l-[[l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷； l-[[l-(4-曱基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-曱基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷， 及其異構(gòu)體、多聚體、藥物可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還包括所述通式(I)化合物的生物活性代謝物。 本發(fā)明還提供通式(I)化合物制備中采用的新中間體。這些中間體包 括由通式(II)和通式(IV)代表的化合物。
本發(fā)明所述通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)5-HT活性的 疾病。
本發(fā)明提供上述通式(I)化合物在藥物制備中的用途，該藥物可用于 治療和/或預(yù)防某些CNS病癥，例如焦慮、抑郁癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫觀念 與行為的病癥、偏頭痛、諸如阿耳茨海默氏病以及年齡相關(guān)的認(rèn)知減退 的認(rèn)知記憶障礙、ADHD(注意力缺陷/過動綜合癥)、人格異常、精神病、 妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分裂、精神分裂癥樣的病癥、戒 除諸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平類(benzodiazepine)藥物濫用、恐 慌發(fā)作、及睡眠障礙(包括生理節(jié)律紊亂)以及與脊髓外傷和/或諸如腦積 水的腦損傷相關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物還預(yù)期用于治療如阿耳茨海默 氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損傷和其它的神經(jīng) 變寸生病癥。
本發(fā)明的化合物還可用于諸如IBS (過敏性腸綜合癥)或化療引起的 嘔吐的某些GI(胃腸消化)病癥。
本發(fā)明的化合物還可用于飲食行為的調(diào)節(jié)，這些化合物還能用于減 少過度肥胖相關(guān)的病態(tài)和死亡。
本發(fā)明提供治療患有某些CNS病癥的人或動物個體的方法，這些病 癥例如焦慮、抑郁癥、驚厥病癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、諸如阿耳茨海默氏 病以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退的認(rèn)知記憶障礙、ADHD (注意力缺陷/過動綜合癥)、人格異常、精神病、妄想癡呆、精神抑郁癥、躁狂癥、精神分 裂、精神分裂癥樣的病癥、戒除諸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平 類的藥物濫用、恐慌發(fā)作、及睡眠障礙(包括生理節(jié)律紊亂)以及與脊髓外 傷和/或諸如腦積水的腦損傷相關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物還預(yù)期用于治 療如阿耳茨海默氏病、帕金森氏綜合征和亨廷頓氏舞蹈病的輕度認(rèn)知損 傷和其它神經(jīng)變性病癥。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)5-HT受體功能的方法。
本發(fā)明還包括作為調(diào)節(jié)5-HT受體功能的診斷工具的放射性標(biāo)記的通 式(I)化合物。優(yōu)選的放射性標(biāo)記的標(biāo)簽包括211、 3H、 13C、 14C、 125I、 15N、 31P、 S。
有效劑量的通式(l)化合物或其鹽與常規(guī)的藥物輔助物、栽體和添加 劑結(jié)合用于制備本發(fā)明的藥劑。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防病癥的藥物組合物，所述病癥需要 對哺乳動物，優(yōu)選人的5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述藥物組合物包括
a. 藥物可接受的載體，
b. 上述定義的通式(I)化合物，
c. 5-HT再攝取抑制劑，或其藥物可接受的鹽；
其中，每種活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)能夠 使其組合對治療此類疾病有效。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防病癥的方法，所述病癥需要對哺乳動物， 優(yōu)選人的5-HT進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述方法包括
a. 藥物可接受的載體，
b. 上述定義的通式(I)化合物，
c. 5-HT再攝取抑制劑，或其藥物可接受的鹽；
其中，每種活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再攝取抑制劑)能夠 使其組合對治療此類疾病有效。
本發(fā)明還涉及上述新化合物、其衍生物、其類似物。其互變異構(gòu)體、 其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接 受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物組合物的制備方法。法。
發(fā)明的詳細(xì)描述
本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺?；?3-取代的吲哚、其衍生 物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧 化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽及其藥物可接受的溶劑化物，
R13 R15 R17
通式(I)
其中A可以是-CH2-、《=0或-802-;
Rn和Rn指當(dāng)A為CH2時所述碳上的取代基；
Ri 、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rg、 R7、 R8、 R" Rio、 Rii 、 Ri2、 Ri4及Ri5
可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、 羥基、氨基、硝基、氰基、曱?；㈦呋?、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，
該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C「Cn)烷基、(Crd2)烯基、 (C2-d2)炔基、(C3-C"7)環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(d-C12) 烷氧基、(CVC7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、 雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧 基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、 芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰 基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、 烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基 羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、
肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物； 或者如R,與R2、 R2與R3、 113與R4、 Rs與R6、 Rs與R7、 R 與Rs或R8
與R9的相鄰的基團(tuán)和其連接的碳原子一起可形成五元或六元環(huán)，可任意
地含有一個或多個雙一建，且可任意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、
"硫"或"硒"的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者Rn與R,2可和其 連接的碳原子一起形成三元至六元環(huán)，可任意地含有一個或多個雙4建， 且可任意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、"石危"或"硒"的雜原子以及 雙鍵與雜原子的組合；
R13、 Rw和Rn可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、選自直鏈或
支鏈的(C廣d2)烷基、(C2-Cn)烯基、(C2-d2)炔基、(QrC7)環(huán)烷基、(C3-C7)
環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基的 取代或未取代的基團(tuán)；任意地，1113與1116或Rn以及所述的兩個氮原子可 形成5、 6、 7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個、 兩個或三個雙4建；
"n"為l-4的整數(shù)，其中由"n，，表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。 可應(yīng)用的RM R2、 R3、 R4、 R5、 Re、 R 、 Rs、 Rg、 Rio、 Rii、 Ri2、 Rw及1115代表的適合的基團(tuán)可選自諸如氟、氯、溴、碘的囟原子；全卣 代烷基，特別是全卣代(C,-C6)烷基，例如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、 三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；取代或未取代的(C廣C,2)烷基，特別 是直鏈或支鏈的(Q-Q)烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基等等； 取代或未取代的(C2-d2)烯基，例如乙烯基、正丙烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、庚二烯基等等；(C2-d2)炔基取代或未取代的(C2-C,2)炔基，例如
乙炔等等；(CrC7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基，所述的環(huán)烷基可以是取代的；(QrC7)環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán) 己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚三烯基等等，所述的環(huán)烯基可以 是取代的；(C廣d2)烷氧基，特別是(d-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、異丙氧基等等，其可以是取代的；(CVC7)環(huán)烷氧基， 例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基等等，所述的環(huán)烷氧基可以是取代的；諸如苯基、萘基的芳基，所述的芳基可以是 取代的；芳烷基，例如千基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基曱基等等， 所述的芳烷基可以是取代的，例如，CH3C6H4CH2 、 Hal-C6H4CH2 、 CH3OC6H4CH2、 CH3OC6H4CH2CH2等等；芳烷氧基，例如芐氧基、苯乙 氧基、萘?xí)跹趸?、苯丙氧基等等，所述的芳烷氧基可以是取代的；雜環(huán) 基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基，哌。秦基等等，所述雜環(huán) 基可以是取代的；雜芳基，例如、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 噪唑基、咪唑基、噪二哇基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吹喃基等等， 所述雜芳基可以是取代的；(CrQ)雜環(huán)烷基，例如吡咯烷基烷基、哌啶 烷基,嗎啉烷基、疏代嗎啉基烷基、噁唑淋基烷基等等，所述的(d-C6)雜 環(huán)烷基可以是取代的；雜芳烷基，例如呋喃曱基、吡啶曱基、噁唑曱基、 噪唑乙基等等，所述的雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基，雜芳烷氧基, 雜環(huán)烷氧基，其中雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前 所定義并可是取代的；?；缫阴；?、丙?；虮綍貂；?，所述的 ?；梢允侨〈模豢扇我馊〈孽Ｑ趸?，例如CH3C00、 CH3CH2COO、 C6H5COO等等；可任意取代的酰氨基，例如CH3CONH、 CH3CH2CONH、 C3H7CONH、 C6H5CONH;可任意取代的(C廣C6)單烷基氨基，例如CH3NH、 C2H5NH、 C3H7NH、 C6H13NH等等；可取代的(C廣C6)雙烷基氨基，例如 N(CH3)2、 CH3(C2H5)N等等；可取代的芳氨基，例如C6H5NH、 CH3(C6H5)N、 C6H4(CH3)NH 、 NH-C6H4-Hal等等；可取代的芳烷基氨基，例如 C6H5CH2NH、 C6H5CH2CH2NH、 C6H5CH2NCH3等等；可取代的(C廣C6)羥 烷基，可取代的(CrCe)氨烷基；可取代的(C!-C6)單烷基氨基(d-C6)烷基、 二(d-C6)烷氨基(d-C6)烷基；可取代的烷氧基烷基，例如曱氧基曱基、 乙氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基乙基等等；可取代的芳氧基烷基，例 >C6H5OCH2、 C6H5OCH2CH2、萘氧曱基等等；可取代的芳烷氧基烷基， 例如C6H5CH2OCH2、 QH5CH20CH2CH2等等；可取代的(C廣C6)烷硫基、 (CrQ)硫代烷基；可取代的烷氧基羰基氨基，例如C2H5OCONH、 CH3OCONH等等；可取代的芳氧基羰基氨基，例如C6H5OCONH、 C6H5OCONCH3、 C6H5OCONC2H5、 C6H4CH3OCONH、 C6H4(OCH3)OCONH 等等；可取代的芳烷氧基羰基氨基，例如C6H5CH2OCONH 、C6H5CH2CH2OCONH 、 C6H5CH2OCON(CH3) 、 C6H5CH2OCON(C2H5)、 C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OCONH等等；氨基羰基氨基；(Q-Q) 烷氨基羰基氨基，二(CrC6)烷基氨基羰基氨基；(CrC6)烷基脒基，(CrC6) 烷基胍基，二(C,-C6)烷基胍基，肼基及羥氨基；羧酸及其衍生物，例如， 如CONH2的酰氨，烷氨基羰基如CH3NHCO、 (CH3)2NCO、 C2H5NHCO、 (C2H5)2NCO，芳氨基羰基如PhNHCO、萘基NHCO等等，芳烷基氨基羰 基，例如PhCH2NHCO、 PhCH2CH2NHCO等等，其雜芳基如前所定義的 雜芳基氨基羰基和雜芳烷基氨基羰基，其雜環(huán)基團(tuán)如前所定義的雜環(huán)基 氨基羰基，諸如酯的羧酸衍生物，其中所述的酯部分為烷氧基羰基，例 如未取代或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如 芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘?xí)跹趸驶鹊?，其中所述的雜芳基如 前所定義的雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基，其中所述的雜環(huán)基如前所 定義的雜環(huán)氧基羰基，且這些羧酸衍生物可為取代的；磺酸或其衍生物， 例如S02NH2、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2、 S02NHCF3、 S02NHCO國(C廣C6) 烷基、S02NHCO-芳基，其中所述芳基如前所定義，并且所述磺酸衍生物 可以是取代的；磷酸及其衍生物，例如P(0)(OH)2、 P(0)(OC廣C6-烷基)2、
P(0)(0-芳基)2等等。
由兩個相鄰的基團(tuán)如&與R2或R2與R3或R3與R4或R5與R6或R6 與R7或R7與Rs或Rs與R9或Rn與1112或1114與Ru和其連接的碳原子一 起形成的適合的環(huán)結(jié)構(gòu)含有5-6個環(huán)原子，其可任意地含有一個或多個諸 如氧、氮、或硫的雜原子，并可任意地含有一個或多個雙鍵，并可任意 含有前述雙鍵與雜原子的組合。所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以是任意取代的苯基、 萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡"秦基等
等。R!與R2或R2與R3或R3與R4或Rs與R6或R6與R7或R7與Rs或
Rs與R9或Ru與Ru及其連接的碳原子形成的環(huán)結(jié)構(gòu)上的適合的取代基 包括氧、羥基、諸如氯、溴、碘的卣原子；硝基、氰基、氨基、曱?；?、 (CrQ)烷基、(d-C3)烷氧基、硫代烷基、烷硫基、苯基或卡基。
Rn、R46和Rn優(yōu)選代表氫、取代或未取代的直鏈或支鏈(d-d2)烷基， 例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛 基等等；諸如苯基或萘基的芳基，該芳基可以是取代的；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，所述的環(huán)烷基可以是
取代的；所述的芳烷基可以是取代的，且所述取代的芳烷基為諸如 CH3C6H4CH2、 Hal-C6H4CH2、 CH3OC6H4CH2、 CH3OC6H4CH2CH2等等的 基團(tuán)；具有如"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的雜原子且任意含有一個或多個 雙鍵或三鍵的(CVC7)雜環(huán)烷基。由1113與1116和Rn之一形成的適合的雜 環(huán)選自咪唑基、嘧咬基、吡嗪基、哌溱基、diazolinyl等等，所述雜環(huán)基 可以是取代的；雜芳基，例如吡啶基、咪唑基、四唑基等等，所述的雜 芳基可以是取代的；(CrQ)雜環(huán)烷基，例如吡咯烷烷基、哌啶烷基、嗎 啉烷基、硫代嗎啉烷基、噪、唑啉烷基等等，所述的(d-C6)環(huán)烷基可以是 取代的；雜芳烷基，例如呋喃曱基、吡啶曱基、噪唑曱基、噁唑乙基等 等，所述的雜芳烷基可以是取代的；雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)烷氧 基，其中所述的雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)基烷基部分如前所 定義并可進(jìn)一步取代。
當(dāng)通式(I)化合物具有不對稱碳原子時，本發(fā)明涉及D-型、L-型以及 D、 L混合物，并且當(dāng)有多個不對稱碳原子、非對映異構(gòu)體時，本發(fā)明擴(kuò) 展為每種這些立體異構(gòu)體和其混合物，包括消旋體。具有不對稱碳原子 并且通常以消旋體形式得到的那些通式(I)化合物能夠通過常規(guī)方法將其 中 一種與其它分離，或通過立體選擇性或不對稱合成獲得任何給定的異
構(gòu)體。然而，也可能從起始就使用光學(xué)活性化合物，隨后獲得作為最終 化合物的對應(yīng)光學(xué)活性或非對映體化合物。
當(dāng)通式(I)化合物可存在互變異構(gòu)體時，本發(fā)明涉及所有可能的互變 異構(gòu)形式及其可能的混合物。
當(dāng)通式(I)化合物含有幾何異構(gòu)現(xiàn)象時，本發(fā)明涉及所有這些幾何異
構(gòu)體o
能從本發(fā)明的前述堿性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物可 接受酸加合鹽是形成的無毒性酸加合鹽，包括含有藥物可接受陰離子的 鹽，例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、 糖質(zhì)酸鹽、苯曱酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽和草酸鹽。作為本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽只給出了少量 例子，但不限于上述所列。
能夠從本發(fā)明的前述酸性化合物制備的通式(I)化合物的適合的藥物 可接受堿加合鹽是形成的無毒性堿加合鹽，包括含有藥物可接受的陽離 子的鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂鹽，諸如賴氨酸、精氨酸、胍、二乙
醇胺、膽堿、氨丁三醇等等的有機(jī)堿鹽；銨或取代的銨鹽。作為本發(fā)明
一部分的藥物可接受的鹽僅給出了少量例子且不限于上述所列。
此外，能夠通過使用季銨化試劑用文獻(xiàn)中已知的方法將具有叔胺基 團(tuán)的衍生物轉(zhuǎn)變?yōu)閷?yīng)的季銨鹽得到通式(I)化合物的藥物可接受的鹽。 可行的季銨化試劑，例如卣代烷，如碘代曱烷、溴代乙烷和氯代正丙烷，
包括卣代芳烷，如氯代曱苯或2-苯乙基溴化物。作為本發(fā)明一部分的藥 物可接受的鹽僅給出了少量實例，并不限于上述所列。
在以下的描述和反應(yīng)方案中，Rp R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 A及n如前所定義，并且 R如說明書其它部分所定義。
能夠通過如下所述的任意方法制備通式(I)化合物
本發(fā)明還提供如上所述的通式(I)化合物、其衍生物、其類似物、其 互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、 其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及采用的新中間體的制 備方法，其如下所述
反應(yīng)方案-l:
A二CRuR^-的通式(I)化合物可通過將以下給出的通式(II)化合物與 通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)制備，其中R4、 R2、 R3、 R4、 R10、 Rn和Ri2根據(jù)通式(I)來定義，并且R^可以 是其被保護(hù)的形式；R代表適合的諸如乙?；⑷阴；⑶Щ?、三苯 曱基、叔丁氧羰基(t-BOC)的N-保護(hù)基團(tuán)，或例如下式的基團(tuán)，
其中Rs、 R6、 R7、 Rs和R9如前述定義，X為T者如氯、溴或》典的卣素;
其中R13、 R14、 R15、 Rw和Rn根據(jù)通式(I)化合物或其前體來定義；其后 如果需要
i) 將通式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的另一種化合物；和/或
ii) 去除任何的保護(hù)基團(tuán)；和/或
iii) 形成藥物可接受的鹽或其前藥。
優(yōu)選地，對通式(II)和(III)化合物選擇的取代基對所述反應(yīng)條件是惰 性的，或者使用適合的保護(hù)基團(tuán)對所述敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。只要R為適 合的保護(hù)基團(tuán)，就需要如方案2所述的附加步驟來制備通式(I)的化合物。
上述反應(yīng)優(yōu)選在諸如THF、丙酮、DMF、 二曱苯、曱苯、曱醇、乙 醇、丙醇等等的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選使用丙酮或DMF。所述的惰性氣氛可 通過諸如N2、 Ar或He的惰性氣體來維持。通常將反應(yīng)混合物加熱至較 高溫度或所述溶劑的回流溫度，直到反應(yīng)完成。在此縮合反應(yīng)中，可使 用多種酸接受劑。然而，優(yōu)選的堿性試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 醋酸鈉、醇鈉等等，優(yōu)選的^ 威性試劑為K2C03。通常的反應(yīng)時間是約30 分鐘到72小時。在反應(yīng)終止時，在減壓下移除所述的揮發(fā)性組分。在操作前，可任意地酸化所述的反應(yīng)混合物?？赏ㄟ^沉淀來分離產(chǎn)物、洗滌、 干燥并通過諸如重結(jié)晶、柱層析等的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化。
可使用常規(guī)方法實施可選步驟(i)、 (ii)和(iii)。這將依據(jù)每一情況下所 述吲哚上的取代基的具體性質(zhì)來決定。適合的反應(yīng)實施例如后文所示。
通過說明書其它部分記載的方法制備通式(II)所代表的化合物。通式 (III)化合物為商業(yè)銷售的，或可通過常規(guī)方法來制備，或利用公知的方法
對商業(yè)銷售的通式(m)化合物進(jìn)行修飾來制備。
反應(yīng)方案-2:
可選擇地， 來制備通式(I)化合物，
<formula>formula see original document page 24</formula>(IV)
其中A、 Ri、 R2、 R3、 ^4、 RlO、 Rll、 Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6和Rl7
根據(jù)通式(I)來定義，而且Rn)可以是其被保護(hù)的形式；
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Rs、 R6、 R7、 Rg和R9根據(jù)通式(I)來定義，X為優(yōu)選氯或溴的卣素; 且其后如果需要或必需如上所述進(jìn)行步驟(i)、 (ii)和/或(iii)。優(yōu)選地，對通式(IV)和(V)化合物選擇的取代基或者不受所述反應(yīng)條
件的影響或者通過適合的保護(hù)基團(tuán)對所述敏感基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
通式(IV)和(V)化合物適合在惰性有機(jī)溶劑中 一起反應(yīng)，該有機(jī)溶劑 包括諸如曱苯、鄰二曱苯、間二曱苯、對二曱苯的芳香烴；諸如二氯曱 基、氯仿和氯苯的卣代烴；諸如二乙醚、二異丙基醚、叔丁基曱基醚、 二噪烷、茴香醚和四氫呋喃的醚類；諸如乙腈和丙腈的腈類；諸如丙酮、 甲乙酮、二乙酮和叔丁基甲基酮的酮類；諸如曱醇、乙醇、正丙醇、正 丁醇、叔丁醇的醇類，以及DMF(N. N-二曱基甲酰胺)、DMSO(N.N-二曱 基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑目錄包括DMSO、 DMF、乙腈和THF。可使用 它們的不同比例的混合物。適合的石成通常為無機(jī)化合物，例如，諸如氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣的堿金屬氫氧化物和堿土金屬 氫氧化物；諸如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣的堿金屬氧化物和堿 土金屬氧化物；諸如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣的堿金屬氫化物 和堿土金屬氫化物；諸如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀和氨基鈣的堿金屬氨 化物和堿土金屬氨化物；諸如碳酸鋰和碳酸鈣的堿金屬碳酸鹽和堿土金 屬碳酸鹽；以及諸如碳酸氬鋰的堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽； 有機(jī)金屬化合物，特別是諸如曱基鋰、丁基鋰、苯基鋰的烷基堿金屬； 諸如曱基氯化鎂的烷基鹵化鎂和諸如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇 鉀和二甲氧基鎂的堿金屬醇鹽、堿稀土金屬醇鹽，此外，有機(jī)堿，例如
三乙胺、三異丙胺和N-曱基哌啶、吡啶。特別優(yōu)選氫氧化鈉、曱醇鈉、 乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)?，所述反?yīng)可能被諸如疏 酸氫四正丁基銨等等的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在影響?？墒褂弥T如N2、 Ar或 He的惰性氣體來維持惰性氣氛。反應(yīng)時間可以從1至24小時，優(yōu)選2 至6小時，其后，如果需要，所產(chǎn)生的化合物可繼續(xù)轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}形式。
通式(V)化合物為商業(yè)銷售的，或可通過常規(guī)方法來制備，或利用公 知的方法對商業(yè)銷售的通式(V)化合物進(jìn)行修飾來制備。
反應(yīng)方案-3
通過將以下給出的通式(VI)化合物與通式(III)化合物或其酸加合鹽反 應(yīng)可制備通式(I)化合物，<formula>formula see original document page 26</formula>其中R,、 R2、 R3、 R4和Rio根據(jù)通式(I)來定義，而且R!?？梢允瞧浔槐Ｗo(hù) 的形式；R代表適合的諸如乙?；?、三氟乙?；腘-保護(hù)基團(tuán)，或例如 下式的基團(tuán)，<formula>formula see original document page 26</formula>其中Rs、 R6、 R7、 Rg和R9如前所定義，X為例如氯、溴或石典的卣素;<formula>formula see original document page 26</formula>
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn根據(jù)通式(I)化合物或其前體來定義；通過 例如使用雙(2-氧-3-噪、唑烷基)氯化磷(BOP-Cl)的標(biāo)準(zhǔn)肽來連接，且其后如 果需要或必需如上述進(jìn)行步驟(i)、 (ii)和/或(iii)。
反應(yīng)方案-4
在此方法中，通過將咪唑與亞辟i^酰氯反應(yīng)首先制備N,N，-亞碌^酰-二咪唑。隨后將前者與通式(VI)化合物N-(取代吲哚)烷酸反應(yīng)，所產(chǎn)生的 N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑與通式(III)化合物的N-取代胺化合物反應(yīng)。 如果需要，在下一反應(yīng)前，在隨后的步驟中可分離所述的N,N，-亞辟u酰-二咪唑和N-(取代。引咮基-烷酰氧基)咪唑中間體，但優(yōu)選在基本上一步操 作中完成直到獲得N-(取代吲哚基-烷酰氧基)-4-取代-胺的所有步驟，即通 過將每一 中間體在整個系列的反應(yīng)中使用相同溶劑介質(zhì)不經(jīng)分離與后續(xù) 反應(yīng)劑反應(yīng)。適合的溶劑是在所述反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑，例如 四氫呋喃、二乙醚、二丁醚等等。所述反應(yīng)優(yōu)選在約-10。C至約50°C的 溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
通過使用能夠?qū)⑺鲺０饭倌軋F(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榘被糠值倪€原劑，將酰胺 中間體還原為所需的通式(I)化合物，其中A=-CH2-。這種試劑為例如氫化 鋁鋰和其它絡(luò)合的氬化鋁。所述的還原反應(yīng)為在二乙醚或四氫呋喃中， 或在諸如硼烷-四氫吹喃或硼烷-二曱辟u或其它(J. Org. Chem. 1982， 47,1389)在適合溶劑(例如四氫呋喃)中使用的穩(wěn)定乙硼烷絡(luò)合物中進(jìn)行。 許多其它的有用還原劑是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員^^知的(March J.， Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed" 1992， 1212)。
反應(yīng)方案-5
<formula>formula see original document page 27</formula>其中Ri、 R2、 R3、 R4和Rm根據(jù)通式(I)來定義，X為例如氯、溴或碘的 卣素；R代表適合的諸如乙?；?、三氟乙?；?、節(jié)基、三苯曱基、叔丁氧基羰基(t-BOC)的N-保護(hù)基團(tuán)，或例如下式的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 28</formula>
其中R5、 R6、 R7、 Rg和R9如前所定義，
<formula>formula see original document page 28</formula>
其中R13、 R14、 R15、 Rw和Rn根據(jù)通式(I)或其前體來定義；在適合的無 水溶劑中；且其后如果需要或必需如上述實施步驟(i)、 (ii)和/或(iii)。
所述反應(yīng)優(yōu)選在約-5。C至約65。C的溫度范圍內(nèi)，于在所述反應(yīng)條件 下為惰性的有機(jī)溶劑中，在酸接受劑存在下進(jìn)行，所述溶劑例如四氫呋 喃、二乙醚、乙烯氯等等。酸接受劑的作用是吸收反應(yīng)進(jìn)程中分離出來 的卣化氫，并包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醇鈉等等。所 述酸接受劑也可以為過量的取代胺形式。
反應(yīng)方案-6
<formula>formula see original document page 28</formula>且其后如果需要或必需如上述實施步驟(i)、 (ii)和/或(iii)。
合物在適合的溶劑和酸催化劑存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可在60。C至所用溶 劑的回流溫度范圍內(nèi)，進(jìn)行約半小時至4小時。任意地，采用本領(lǐng)域公 知的技術(shù)移除所述反應(yīng)形成的水?？稍诙栊詺夥罩羞M(jìn)行所述反應(yīng)。
適合的酸催化劑包括無機(jī)酸及有機(jī)酸，特征在于冰醋酸、高氯酸、 三氟乙酸、三氯乙酸、單氯乙酸、苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、 正磷酸、多磷酸等等。在某些情況下，任意的諸如氯化鋁、四氯化鈦、 氯化鋅等的Lewis酸可用做催化劑。從反應(yīng)混合物中移除水的適合機(jī)制如 文獻(xiàn)所述，并是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的。諸如硫酸的脫水劑、分 子篩、或通過共沸蒸餾來除水是現(xiàn)有技術(shù)中所述技術(shù)的例子。適合于通 式(vm)的苯肼化合物或其鹽的溶劑包括醚、醇、硝基烷、乙腈、二曱基 亞砜、二甲基曱酰胺及六曱基磷酰胺。而用于通式(IX)的酮胺的適合溶劑 包括惰性溶劑，例如烴類、氯化烴或脂肪醚及其混合物。
反應(yīng)方案-7
通過將以下給出的通式(X)化合物加入酸式亞碌u酸鈉的水溶液中并與 通式(III)化合物或其酸加合鹽反應(yīng)可制備A--CHCN-的通式(I)化合物及 其衍生物，
(X)
其中Rp R2、 R3、 R4和Rio根據(jù)通式(I)來定義，R代表例如下式的 基團(tuán)，其中Rs、 R6、 R7、 Rs和R9如前所定義，
H R" R16
R
13 R
15
(III)
R
17
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn根據(jù)通式(I)化合物或其前體來定義；在氰 化鈉存在下，在適合的含水溶劑中；且其后如果需要或必需如上述實施 步驟(i)、 (ii)和/或(iii)。
反應(yīng)方案-8
可選擇地，通過公知的方法對A二CO-的通式(I)化合物進(jìn)行還原，得 到A;CH2-的通式(I)化合物。
在任何上述合成程序中，可能必須和/或需要保護(hù)任何所關(guān)注的分子 中的敏感或反應(yīng)基團(tuán)?？赏ㄟ^常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)來實現(xiàn)該目的，所述保護(hù) 基團(tuán)例li口 Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 和T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991所述。例如，適合用于^底。秦基 的保護(hù)基團(tuán)包括BOC、 COCCl3、 COCF3?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法移除所述的 保護(hù)基團(tuán)。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法通過將適合的NH-哌。秦化合物?；蛲榛瘉碇苽?N-取代派口秦。
通過本領(lǐng)域公知的方法在常規(guī)的后續(xù)階段去除所述的保護(hù)基團(tuán)。 本發(fā)明的化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此存在立體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體可通過以下一種或多種途徑制備 i)可使用一種或多種反應(yīng)試劑的光學(xué)活性形式。
一起使用。所述的金屬催化劑可以是銠、釕、銦等等。所述的手性配基 可優(yōu)選手性膦(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316)。
iii) 立體異構(gòu)體的化合物可以通過常規(guī)的方法來拆分，所述方法如利 用手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸來形成非對映體鹽。所 產(chǎn)生的非對映體混合物可隨后通過諸如分步結(jié)晶、層析等等的方法來分 離，隨后通過水解所述衍生物來進(jìn)行分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的附加步驟 (Jacques et. al""Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience: 1981)。
iv) 通過常規(guī)的諸如微生物拆分、拆分由手性酸、手性堿形成的非對 映體鹽的方法可拆分所述立體異構(gòu)體的混合物。
能夠使用的手性酸可以是酒石酸、苦杏仁酸、乳酸、樟腦磺酸、氨 基酸等等。能夠使用的手性堿可以是金雞納樹生物堿、馬錢子堿或諸如 賴氨酸、精氨酸的堿性氨基酸等等。以上給出的手性酸和堿的例子僅為 示例性的并不是對本發(fā)明其它手性化合物范圍的限制。
構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥物可接受的鹽可通過用1-6當(dāng)量的堿處理通 式(I)化合物來制備，該堿例如鋰、氨、取代的氨、氫化鈉、曱醇鈉、乙 醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、醋酸鈣、氯化鈣、氫氧化鎂、 氯化鎂等等?？墒褂玫娜軇├缢?、丙酮、醚、THF、曱醇、乙醇、叔丁 醇、二噪烷、異丙醇、異丙基醚或其混合物?？墒褂玫挠袡C(jī)堿例如賴氨 酸、精氨酸、曱基芐胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、膽堿、胍或 其衍生物。任何可應(yīng)用的酸加合鹽可通過在溶劑中用酸處理來制備，該 酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、 抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥萘?xí)跛?、曱磺酸、蘋果酸、醋酸、 安息香酸、琥珀酸、棕櫚酸、草酸、鹽酸、氫溴酸、辟u酸、硝酸等等， 該溶劑例如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噪烷、DMF或諸如丙酮的低分子 烷酮，或其混合物?？赏ㄟ^通式(I)化合物在不同條件下的結(jié)晶作用來制備本發(fā)明通式(I) 定義的化合物的不同多晶形物，該條件例如用于重結(jié)晶的不同溶劑或不 同比例的溶劑混合物，如在結(jié)晶過程中減慢冷卻、快速冷卻或極快速冷 卻或逐級冷卻的不同結(jié)晶途徑。也可通過加熱所述化合物、融解所述化 合物并通過逐級或快速冷卻固化、在真空或惰性氣氛下加熱或融解并在 真空或惰性氣氛下冷卻來制備不同的多晶形物。通過一種或多種以下技 術(shù)可鑒定所述的不同多晶形物，該技術(shù)例如差示掃描量熱計、粉末X-線
衍射、IR光i普、固體探針NMR光譜以及熱量顯微鏡。
根據(jù)本發(fā)明的特征，提供由通式(II)和(IV)代表的新的通式中間體，
其可用于通式(I)化合物的制備。 新的通式(II)中間體如下所示，
其中R。 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rn和Ri2可相同或不同，并各自獨(dú)立地4、表 氫、卣素、氧、硫、全卣代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、曱酰基、 脒基、胍基、取代或或未取代基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(Crd2)烷
基、(Crd2)烯基、(C2-C!2)炔基、(C3-C )環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷 基、二環(huán)烯基、(d-Cn)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、雜芳氧基、 雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰氨基、單烷基氨基、二 烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷基、氨烷基、 單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷 基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基 羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷 基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相鄰基團(tuán)如Ri與R2或R2與R3或
R3與R4和其連接的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個或
多個雙鍵，且可任意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、"疏"或"硒"
的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；或者Rn與1112—起和其連接的碳原 子形成三至六元環(huán)，可任意地含有一個或多個雙4建，且可任意地含有一 個或多個選自"氧"、"氮"、"碌u"或"硒"的雜原子以及雙4建與雜原子的組 合；而且Rp R2、 R3、 R4、 Rn和Ru可以是其被保護(hù)的形式，特別對于 諸如氨基及其衍生物、羥基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸 及其衍生物等等的基團(tuán)；
R代表氫或適合的N-保護(hù)基團(tuán)，例如乙?；?、三氟乙?；⑵S基、 三苯曱基、叔丁氧基羰基(t-BOC)或例如下式的基團(tuán)，
且X為卣素，例如氯、溴或石典。
本發(fā)明還提供從另 一通式(XI)的新化合物制備通式(II)代表的新中間 體的方法，
(XI)
其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Ru和Ri2根據(jù)通式(II)化合物來定義，通過 使用如亞硫酰氯的囟化試劑根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行卣化反應(yīng)制備。
通過首先保護(hù)吲哚氮并隨后如說明書其它部分所述用硼氫化鈉進(jìn)行 還原來制備通式(XI)的化合物，所述保護(hù)優(yōu)選用芳基磺?；M(jìn)行。H
通式(IV)的新的中間體如下所示，
<formula>formula see original document page 34</formula>
其中A可以是-CHr、 -OO或-SCV; Rn和R^指當(dāng)A為CH2時所述碳上 的取代；
Rj、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rn、 R12、 R,4及R!5可以相同或不同，并各 自獨(dú)立地代表氫、卣素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰 基、曱酰、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈
的(C廣d2)烷基、(C2-C!2)烯基、(C2-d2)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7,、
烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(CVCu)烷氧基、(QrC7)環(huán)烷氧基、芳基、
芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基、 雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)基烷氧基、?；?、酰氧基、酰氨基、單烷 基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、
I 1
NIR
RIA
I
1
2、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜環(huán)基烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥烷 基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、 芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、 芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基 氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羥氨基、羧酸及其衍
生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相鄰基團(tuán)如&與R2或 R2與R3或113與R4或Rs與Re或R6與R7或R7與Rs或Rg與R9和其連掮-的碳原子一起形成五元或六元環(huán)，可任意地含有一個或多個雙鍵，且可 任意地含有一個或多個選自"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的雜原子以及雙鍵 與雜原子的組合；或者Rn與R,2和其連接的碳原子一起形成三元至六元 環(huán)，可任意地含有一個或多個雙4建，且可任意地含有一個或多個選自 "氧"、"氮"、"硫"或"硒"的雜原子以及雙鍵與雜原子的組合；而且R。 R2、 R3、 R4、 Ru、 R12、 1113和1114可以是其被保護(hù)的形式，特別對于諸如 氨基及其衍生物、羥基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其 衍生物等等的基團(tuán)；
R13、 Rw和Rn可以相同或不同，并各自獨(dú)立地4戈表氫、取代或未取 代的基團(tuán)，該基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(d-d2)烷基、(CVd2)烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C )環(huán)烷基、(CVC7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基；任意地，Ru與1116或Rn之一以及所述兩個 氮原子可形成5、 6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R"和R!5取代，并可具 有一個、兩個或三個雙4建；
"n"為l-4的整數(shù)，其中由"n"表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的。
本發(fā)明還提供制備通式(IV)代表的新中間體的方法。
在通式(IV)化合物中當(dāng)八=012時，根據(jù)反應(yīng)方案1所述的方法，通 過將R為H或曱苯磺酰基的通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)可制備 該通式(IV)化合物。
其中R=H的通式(II)化合物，可從對應(yīng)的R-對曱苯磺?；?、千基等 等的通式(II)化合物獲得。它們也是N-保護(hù)基團(tuán)，可根據(jù)公知方法除去。
可選擇地，R具體為氬的通式(IV)化合物可通過其它通式(IV)化合物 在適合的諸如曱醇或乙醇溶劑中與堿性試劑反應(yīng)制備，其中R優(yōu)選為具有2-4碳原子的烷醇基，其中R!、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rii、 Ri2、 R14R15、 Rj6及Rn根據(jù)通式(I)來定義，，所述堿性試劑優(yōu)選胺、氨或堿金屬氫氧化 物。然后如果需要，所產(chǎn)生的化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}的形式。將羥基轉(zhuǎn)變 為離去基團(tuán)是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
當(dāng)A二CH(CN)-時，在相似的條件下對取代的吲哚衍生物(R-H)進(jìn)行 反應(yīng)方案7中所述的反應(yīng)可制備所述通式(IV)化合物。
當(dāng)A二CH(CH3)-或-C(CH3)2-,可通過從對應(yīng)的例子中通過從所述通 式(I)化合物中移去曱苯磺?；鶃碇苽渌鐾ㄊ?IV)化合物。因此，可獲得 新中間體(iv)的其它衍生物以及進(jìn)一步得到通式(I)化合物。
在另一方法中，A二CH2-的通式(IV)化合物，可通過將通式(XII)化合 物與以下的通式(III)化合物以及曱醛反應(yīng)制得，
其中R卜R2、 R3、 R4和Rk)才艮據(jù)通式(I)來定叉，Rio也可以是其祐J呆 護(hù)的形式；R為氫；
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn如前所定義。
上述反應(yīng)優(yōu)選在50。C至150。C的溫度下進(jìn)行，所述的曱醛可以是其 水溶液即40%福爾馬林溶液形式，或諸如多聚曱醛或三聚曱醛的曱醛多
(xn)聚形式。當(dāng)使用這種多聚形式時，加入摩爾過量的例如鹽酸的無機(jī)酸來
從所述多聚體中再生游離的醛。該反應(yīng)優(yōu)選在諸如曱醇、乙醇或3-曱基
丁醇等等或其混合物的，在所述反應(yīng)條件下為惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，
并優(yōu)選使用丙酮或DMF。通過使用諸如N2、 Ar或He的惰性氣體可維持 惰性氣氛。諸如K2C03、 Na2C03、 NaH或其混合物的堿存在可對所述反 應(yīng)產(chǎn)生影響。根據(jù)對溶劑的選擇，所述反應(yīng)的溫度范圍可以為20°C至 150。C，并優(yōu)選30。C至100。C的范圍。所述反應(yīng)時間范圍可以為1至24 小時，優(yōu)選2至6小時。
本發(fā)明的另一方面包括藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一 種通式(I)化合物、其衍生物、其類似物。其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、 其幾何異構(gòu)體、其N氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物 可接受的溶劑化物，以及藥物使用的載體、輔助成分等等。
利用 一種或多種藥物可接受的載體，可以常規(guī)方式組方本發(fā)明的藥 物組合物。因此，本發(fā)明的活性化合物可組方成口月良、口腔內(nèi)、鼻內(nèi)、 腸道外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥的形式或適合吸入或噴入 的給藥形式。
根據(jù)諸如給藥途徑、患者的年齡、體重、待治療疾病的特性和嚴(yán)重 程度的因素以及其它類似因素，所述活性化合物的劑量能夠不同。因此， 任何本文所稱的通式(I)化合物的藥理學(xué)有效劑量均涉及前述的因素。
對應(yīng)口服給藥，所述藥物組合物可為例如片劑或膠嚢的形式，其通 過常規(guī)方法用藥物可接受的諸如結(jié)合劑(例如，預(yù)膠質(zhì)化的玉米淀粉、聚 乙烯吡咯烷酮或羥丙基曱基纖維素)的賦形劑；填充劑(例如，乳糖、微晶 纖維素或磷酸4丐)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如， 馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或潤濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)來制備。 可通過本領(lǐng)域>^知的方法包^:所述片劑。用于口 ^^的液體制劑可以為溶 液、糖漿或懸浮液、或者其可以為干品的形式在使用前與水或其它的適 合載體組合。通過常規(guī)方法，利用藥物可接受的諸如懸浮劑(例如，山梨 糖醇、曱基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)； 非水性載體(例如，杏仁油、油酯、乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯曱酸 曱酯或丙酯或山梨酸)的添加劑來制備這種液體制劑。對于口腔內(nèi)給藥，所述的組合物可以為常規(guī)方法組方的片劑或糖4定 劑形式。
本發(fā)明的活性化合物可組方為用于注射的腸道外給藥形式，包括使 用常規(guī)的導(dǎo)管插入術(shù)或灌注。用于注射的制劑可以單位劑量形式存在， 例如在安瓿或多劑量容器中，含有附加的防腐劑。所述組合物可以是在 油性或水性載體中的諸如懸浮劑、溶液或乳劑的形式，并可含有諸如懸 浮、穩(wěn)定和/或分散劑的制劑形成試劑?？蛇x擇地，所述活性成分可以是 粉劑形式，用于在使用前與例如無菌無發(fā)熱源的水的適合載體重組。
本發(fā)明的活性成分也可以組方為諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸給藥 組合物，例如，含有諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。
對于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明所述活性化合物從加壓容器或噴
霧器中或從使用吸入器或吹入器的被嚢中以氣霧劑噴射形式常規(guī)釋放。 在使用加壓氣霧劑下，通過提供釋放可計量的劑量的閥可確定適合的推 進(jìn)劑以及劑量單位，所述推進(jìn)劑例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯 四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。用于加壓容器或噴霧器的藥劑 可含有所述活性化合物的溶劑或懸浮液，而對于被嚢其優(yōu)選為粉劑的形 式。用于吸入器或吹入器的被嚢和藥筒(例如由明膠制備的)可以配制成含 有本發(fā)明化合物和適合的諸如乳糖或淀粉的粉末基質(zhì)的粉狀混合物。
對于一般成人、治療上述疾病狀態(tài)、用于口服、腸道外、鼻內(nèi)、口 腔內(nèi)給藥的本發(fā)明活性化合物的推薦劑量為每單位劑量0.1-200mg的活 性成分，其可例如每天給藥1-4次。
用于治療上述疾病狀態(tài)(例如偏頭痛)的氣霧劑制劑對于 一 般成人優(yōu) 選設(shè)置成使得氣霧劑的每一計量的劑量或"噴射"含有20]Ltg-100(^g的本 發(fā)明所述化合物。氣霧劑的每天全部劑量在100/ig-10mg范圍。每天可給 藥幾次，例如2、 3、 4或8次，舉例每次l、 2或3劑量。
可利用標(biāo)準(zhǔn)的放射配體結(jié)合分析并如本文的說明可評價本發(fā)明化合 物對于不同5-羥色胺受體的親和性。
生物活性分析方法 分析5HT1A :材料與方法
受體來源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體 放射性配體 [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) 最終配體濃度-
參照化合物8-OH-DPAT 陽性對照8-OH-DPAT
孵育條件反應(yīng)在含有10mMMgSO4、 0.5mM EDTA和0.1%抗壞血酸的 50mM TRIS-HCl (pH 7.4)中，在室溫下進(jìn)4亍1小時。通過在玻璃纖維過濾 器上進(jìn)行快速地真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定在所述過濾器上捕獲的 放射活性，并與對照值比較來確定試驗化合物與所述5HT!a結(jié)合位點的 任何相互作用。 參考文獻(xiàn)
Hoyer D., Engel G" et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT， [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985)(有改動).
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A， 5HT1B， 5-HTlc, and 5-HT1D Rec印tors. Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989)(有改動).
分析5HT1B
材料與方法
受體來源大鼠紋狀體膜
放射性配體。25ip典氰基p引咮洛爾(IodocyanopindololX2200 Ci/mmol) 最終配體濃度-
非特異決定因素5-羥色胺-[10|iM] 參照化合物5-羥色胺 陽性對照5-羥色胺
孵育條件反應(yīng)在含有60 |iM (-)異丙腎上腺素的50mM TRIS-HCl (pH 7.4)中，在37。C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過 濾來終止所述反應(yīng)。測定在所述過濾器上捕獲的放射活性，并與對照值 比較來確定試驗化合物與所述5HT^結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)
Hoyer D.， Engel G" et al. Molecular Pharmacology of 5HT! and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.五wm /rw/.尸Aarmaco/. 118: 13-23 (1985) with modifications.
Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A， 5HT1B, 5-HTlc, and 5-Hl Receptors. iVaM";vw-ScA附/ec/e6e/"g i JrcA. 尸Aarmac. 340:135-138 (1989) with modifications.
分析5HT1D
材料與方法 受體來源人皮質(zhì)
放射性配體 [3H] 5-曱酰胺基色胺(carboxamidotryptamine) (20-70 Ci/mmol)
最終配體濃度畫[2,0nM]
非特異決定因素5-曱酰胺基色胺(5-CT)-[1,0 pM] 參照化合物5-曱酰胺基色胺(5-CT) 陽性對照5-曱酰胺基色胺(5-CT)
孵育條件反應(yīng)在含有4mMCaCl2、 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM美舒麥 角(Mesulergine), 10 uM巾自吉林(Pargyline)和0.1%抗壞血酸的50mM TRIS-HCl (pH 7.7)中，在25°C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上 進(jìn)行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定在所述過濾器上捕獲的放射性， 并與對照值比較來確定試驗化合物與所述克隆的5HT1D結(jié)合位點的任何 相互作用。參考文獻(xiàn)
Waeber C.， Schoeffter， Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988)(有改動)'
分析5HT2A
材料與方法
受體來源人皮質(zhì)
放射性配體 [3H]酮色林(Ketanserin) (60-90 Ci/mmol) 最終配體濃度-[2.0nM] 非特異決定因素酮色林-[3.0pM] 參照化合物酮色林 陽性對照酮色林
孵育條件反應(yīng)在50mMTRIS-HCl(pH7.5)中，在室溫下進(jìn)行90分鐘。 通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定在所 述過濾器上捕獲的放射性，并與對照值比較來確定試驗化合物與所述 5HT2A結(jié)合位點的任何相互作用。 參考文獻(xiàn)
Leysen J. E.， Niemegeers C. J.， Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982)(有改動).
Martin, G, R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT : Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273(1994),
分析5HT2C 材料與方法
受體來源豬脈絡(luò)叢膜放射性配體[3H]美舒麥角(50-60 Ci/mmol) 最終配體濃度-[l.OnM] 非特異決定因素5-羥色胺-[lOOpM] 參照化合物米安色林(Mianserin) 陽性對照米安色林
孵育條件反應(yīng)在含有4 mM CaCl2和0.1%抗壞血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.7)中，37°C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn) 行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定所述過濾器上捕獲的放射性，并 與對照值比較來確定試驗化合物與所述5HT2c結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)
A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546(1985)(有 改動).
Hoyer, D.， Engel, G,， et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]陽8陽OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118:13-23(1985)(有改動).
分析 5HT3
材料與方法
受體來源N1E-115細(xì)胞
i文射性配體 [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol) 最終配體濃度陽
非特異決定因素MDL-72222 - [1.0 , 參照化合物MDL-72222 陽性對照MDL-72222
孵育條件反應(yīng)在含有150 mM NaCl的20 mM HEPES (pH 7.4)中，在25°C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過濾來終止所述 反應(yīng)。測定所述過濾器上捕獲的放射性，并與對照值比較來確定試驗化
合物與所述5HT3結(jié)合位點的任何相互作用。 參考文獻(xiàn)
Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990)(有改動).
Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33:303 (1988).
Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Rec印tor Antagonists. Therapie. 46: 431-435(1991).
分析5HT4
材料與方法
受體來源豚鼠紋狀體膜
放射性配體 [3H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
最終配體濃度-
非特異決定因素5-羥色胺(5-HT)-[30同
參照化合物5-羥色胺(5-HT)
陽性對照5-鞋色胺(5-HT)
孵育條件反應(yīng)在50 mM HEPES (pH 7.4)中，37°C下進(jìn)行60分鐘。通 過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定所述過 濾器上捕獲的放射性，并與對照值比較來確定試驗化合物與所述5HT4結(jié) 合位點的任何相互作用。
參考文獻(xiàn) Grossman Kilpatrick， C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. Jrnl. Phamacol. 109:618-624 (1993).
分析5HT5A
材料與方法
受體來源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體 放射性配體[3H] LSD (60-87 Ci/mmol) 最終配體濃度-[l.OnM]
非特異決定因素曱基硫氨酸復(fù)合制劑曱磺酸鹽(Methiothepin mesylate)-[1.0 ,
參照化合物曱基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽 陽性對照曱基硫氨酸復(fù)合制劑曱磺酸鹽
孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgS04、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl (pH7.4)中，37。C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真 空過濾來終止所述反應(yīng)。測定所述過濾器上捕獲的放射性，并與對照值 比較來確定試驗化合物與所述克隆的5HTsa結(jié)合位點的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)
ReesS.,etal.FEBS Letters, 355: 242-246 (1994)(有改動)
分析5HT6
材料與方法
受體來源表達(dá)在HEK-293細(xì)胞中的人重組體 力文射性配體[3H]LSD (60-80 Ci/mmol) 最終配體濃度-[1.5nM]
非特異決定因素曱基硫氨酸復(fù)合制劑甲磺酸鹽-[O.l pM] 參照化合物曱基硫氨酸復(fù)合制劑曱磺酸鹽 陽性對照曱基硫氨酸復(fù)合制劑曱磺酸鹽
孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgCl2、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37 。C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定所述過濾器上捕獲的放射性，并與對照值比較來確定試驗化合物與所述克隆的5-羥色胺-5HT6結(jié)合位點的任何相互作用。參考文獻(xiàn)
Monsma F. J. Jr" et al" Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol. Pharmacol. (43):320-327 (1993).
分析5-HT7
材料與方法
受體來源表達(dá)在CHO細(xì)胞中的人重組體i文射性配體[3H]LSD (60-80 Ci/mmol)最終配體濃度-[2.5nM]
非特異決定因素5-甲酰胺基色胺(5-(^)-
參照化合物5-曱酰胺基色胺陽性對照5-曱酰胺基色胺
孵育條件反應(yīng)在含有10mM MgCl2、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中，37。C下進(jìn)行60分鐘。通過在玻璃纖維過濾器上進(jìn)行快速真空過濾來終止所述反應(yīng)。測定所述過濾器上捕獲的放射性，并與對照值比較來確定試驗化合物與所述克隆的5-羥色胺-5HT7結(jié)合位點的任何相互作用。參考文獻(xiàn)
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf， P. Jose, M Hamblin， D. Sibley,Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
以下實施例說明了本發(fā)明所述化合物的制備。其僅以示例方式提供，并不解釋為對本發(fā)明范圍的限制。商業(yè)銷售的試劑使用時不用進(jìn)一步純
化。室溫指25-30°C。熔點是未校正的。采用KBr并在固體狀態(tài)采集IR光譜。除非另有說明，所有的質(zhì)譜分析采用ESI條件進(jìn)行。在Bmker儀 器上記錄200MHz的'HNMR譜。使用氖化氯仿(99.8% D)作為溶劑。使 用TMS作為內(nèi)在參考標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)位移值以百萬分之一(S)-值報告。對NMR 信號的多重態(tài)釆用以下縮寫s二單峰，bs-寬單峰，(1=雙峰，1=三重峰，q= 四重峰，qui-五重峰，h-七重峰，dd-雙雙峰，dt-雙三峰，《=三三峰，m= 多重峰。NMR，對于背景峰值進(jìn)行了質(zhì)量校正。利用鈉D在室溫下檢測了 旋光率(589nm)。層析指利用60-120目硅膠并在氮?dú)鈮毫?快速層析)條件 下實施的柱層析。
方法描述1
l-苯磺?；?lH-。引咪-3-曱醛
溶于DMF (25mL)中的1H-吲咮-3-曱醛(lg, 6.89mmol)的攪拌溶液， 在氮與室溫下用氫化鈉(0.357g，在礦物油中為60%， 8.95 mmol)處理，攪 拌30分鐘，用苯磺酰氯(1.09mL， 8.25 mmol)處理，在室溫下攪拌3-5小 時。完成反應(yīng)后(T丄.C.)，用25mL水水淬滅該反應(yīng)混合物并用25mL乙 酸乙酯來稀釋該反應(yīng)混合物。分離有4幾相，隨后用水和鹽水洗滌，用無 水MgS04干燥并在真空中濃縮。通過快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純 化所得殘留物得到黃白色泡沫狀的題述化合物，其隨后通過IR、 NMR和 質(zhì)譜數(shù)據(jù)來鑒定。
方法描述2-48 (D2-D50)
使用上述方法描述1中所述基本相同的方法，通過使用適合的吲哚-3-曱醛或3-乙酰吲哚及取代的芳磺酰氯來獲得以下列表1中給出的化合物。 所獲得的化合物通過IR、 NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)來鑒定。
列表-1
描述 Mass Ion
(M+H)+
Dl l-苯磺?；?lH-P引咮-3-曱醛 286D2 l-苯磺?；?5-溴-lH-吲哚-3-曱醛
D3 l-苯磺酰基-5-氯-lH-吲味-3-甲醛
D4 I-苯磺?；?5-甲氧基-lH-P引味-3-曱醛
D5 l-苯磺?；?5-確基-lH-吲咮-3-曱醛
D6 l-(4-曱基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱醛
D 7 5-溴-l-(4-曱基苯磺?；?-lH-。引咮-3-甲醛
D8 5-氯-l-(4-甲基苯磺?；?-lH-巧l咮-3-曱醛
D 9 l-(4-甲基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛
D 10 l-(4-曱基苯磺?；?-5-硝基-lH-P引咮-3-曱醛
Dll l-(4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲味-3-甲醛
D 12 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱酪
D 13 5-氯-l-(4-甲氧基苯磺?；?-lH-丐l咮-3-甲醛
D 14 l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲醛
D 15 l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-曱醛
D 16 l-(4-氟苯磺?；?-lH-吲咮-3-甲醛
D 17 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-p引咮-3-曱醛
D 18 5-氯-l-(4-氟苯磺?；?-lH-p引咮-3-曱醛
D 19 l-(4-氟苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛
D 20 l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-lH-。引咮-3-甲醛
D21 l-(4-淡苯磺酰基)-lH-吲哚-3-甲醛
D 22 5-溴-l-(4-溴苯磺?；?-lH-。引咮-3-曱醛
364 320 316 331 300 378 334 330
345 316 394 350
346 361 304 382 338 334 349 364 442D23 l-(4-溴苯磺?；?-5-氯-lH-吲味-3-甲醛 398
D24 l-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲咪-3-甲醛 394
D25 l-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-lH-P引味-3-曱醛 409
D26 l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲咪-3-曱醛 328
D 27 5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲咪-3-甲醛 406
D 28 5-氯-l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-巧l咪-3-曱醛 362
D29 l-(4-異丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲咮-3-曱醛 358
D30 l-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-lH-。引咮-3-曱醛 373
D31 l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛 364
D 32 5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-lH-巧(咪-3-甲醛 442
D33 l-(2-溴苯磺?；?-5-氯-lH-吲咮-3-曱醛 398
D34 l-(2-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲咮-3-曱醛 394
D35 l-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-lH-p引咮-3-甲醛 409
D36 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱趁 394
D 37 5-溴-l-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱醛 472
D38 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-氯-lH-吲哚-3-甲醛 428
D39 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲味-3-曱醛 424
D40 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-甲醛 439
D41 l-(3，5-二甲基-3H-異噁唑-2-磺?；?-lH-吲哚-3-曱醛 305
D 42 5-溴-l-(3,5-二曱基-3H-異噁唑-2-磺?；?-lH-吲哚-3-甲醛 382
D 43 5-氯-l-(3,5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-lH-吲哚-3-曱醛 339D44 l-(3，5-二曱基異噁唑-4-磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛 335
D45 l-(3，5-二甲基異噪-唑-4-磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-甲醛 350
D46 l-(l-苯磺?；?lH-n引咮-3-基)乙酮 300
D47 l-(5-溴-l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)乙酮 378
D48 l-(l-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基)乙酮 330
D49 l-(l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基)乙酮 330
D50 l-(l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基)乙酮 342
方法描述51
l-苯磺?；?lH-巧l咮-3-基曱醇(D51)
在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取l-苯磺?；?lH-吲咮 -3-曱醛(Dl,2.86g, 0.01摩爾)和二氯曱烷(8mL)。在室溫下緩慢加入硼氫 化鈉(0.005-0.01摩爾)，并在接下來的3-4小時將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢琛?所述反應(yīng)完成(TLC, 3-5小時)后，通過減壓蒸餾來分離所述產(chǎn)物。利用乙 酸乙酯(2x25mL)來萃取所述殘余物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在 無水疏酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。所得的殘余物通常為 油狀液體，其可通過快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)來分離和純化得到 題述化合物，其可通過IR、 NMR和質(zhì)i普分析來鑒定。
方法描述52-100 (D52-D100)
利用與上述方法描述51所述基本相同的方法，并使用適合的芳磺酰
基p引咮基-3-曱醛(D2-D50)與氫化鈉來制備其它的衍生物，并通過IR、
NMR和質(zhì)i普分析來鑒定。由此制備的化合物如以下列表2所給出。
列表-2描述
Mass Ion
D51 l-苯磺酰基-lH-吲咮-3-基曱醇
D52 l-苯磺?；?5-溴-lH-吲咪-3-基曱醇
D53 l-苯磺?；?5-氯-lH-n引咮-3-基曱醇
D54 l-苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
D55 l-苯磺?；?5-賄基-lH-P引咪-3-基甲醇
D56 l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 57 5-溴-l-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基曱醇
D 58 5-氯-l-(4-曱基苯磺?；?-lH-吲咮-3-基曱醇
D 59 l-(4-曱基苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 60 l-(4-甲基苯磺?；?-5-硝基-lH-P引咮-3-基甲醇
D61 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 62 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基甲醇
D 63 5-氯1-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-P引咮-3-基曱醇
D 64 1 -(4-曱氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 65 l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基甲醇
D66 l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 67 5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-lH-吲哚-3-基曱醇
D 68 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-P引咮-3-基曱醇
D 69 l-(4-氟苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
(M-H)
286
364 320 316 331 300 378 334 330
345 316 394 350
346 361 304 382 338 334D 70 l-(4-氟苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D71 l-(4-溴苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 72 5-溴-l-(4-溴苯磺?；?-lH-p引哚-3-基曱醇
D 73 l-(4-溴苯磺?；?-5-氯-lH-吲哚-3-基曱醇
D 74 l-(4-溴苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
D 75 l-(4-溴苯碌?；?-5-硝基-lH-。 l咮-3-基甲醇
D76 l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲咮-3-基曱醇
D 77 5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲咮-3-基曱醇
D 78 5-氯-l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基甲醇
D 79 l-(4-異丙基苯橫?；?-5-甲氧基-lH-吲咪-3-基曱醇
D 80 l-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲咮-3-基曱醇
D81 l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基甲醇
D 82 5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-lH-吲咮-3-基曱醇
D 83 l-(2-溴苯磺?；?-5-氯-lH-吲哚-3-基甲醇
D 84 l-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲咮-3-基曱醇
D 85 l-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 86 l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 87 5-溴-l-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基甲醇
D 88 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-氯-lH-吲哚-3-基曱醇
D 89
1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基曱
醇
349 364 442 398
363 409 328 406 362 368 373
364 442 398 394 409 393 472 428 424D 90 l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D91 l-(3,5-二曱基異噪唑-4-磺?；?-lH-吲哚-3-基曱醇 305
5-澳-l-(3，5-二曱基異噁唑-4-磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱 382
D 92
醇
5-氯-l-(3,5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-lH-吲哚-3-基甲 339
D 93
醇
1—(3,5-二曱基異噪唑-4-磺?；?-5-曱氧基-111-吲哚-3- 335
D 94
基甲醇
l-(3,5-二曱基異噪唑-4-磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基
D 95
曱醇
D96 (RS) l-(l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)-l-乙醇" D97 (RS) l-(5-溴-l-苯磺?；?lH-吲哚-3-基)-l-乙醇" D 98 (RS) l-(l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-口引哚-3-基)-l-乙醇" (RS) 1-(1-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲咪-3-基)-1-乙醇
D 99
**
(RS) l-(l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基)-1-乙醇
D 100
4對應(yīng)(M-18)的獲得的分子離子 **本發(fā)明所獲得的手性中間體，可通過前述公知的方法分離
方法描述101 (D101)
1 -苯磺?；?3-氯曱基-1 H-吲哚
在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取取代的(l-苯磺?；?-1H-吲哚-3-基)曱醇(D51,2.87g，0.01摩爾)和二氯曱烷(8mL)。在室溫下 緩慢加入亞碌u酰氯(1.584g, 0.012摩爾)并將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢?小時。 所述反應(yīng)完成后(TLC)，通過減壓蒸餾來分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯
52
350
283*
361* 297 * 313 *(2x25mL)來萃取所述殘余物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物， 并在無水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。用正己烷進(jìn)一步 研磨所得殘余物獲得固體物質(zhì)，其通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述 化合物。
方法描述102-150 (D102-D150)
利用與上述方法描述101所述基本相同的方法，并使用適合的芳磺 ?；?。引味曱醇(如給出的D51-D100中所制備)制備對應(yīng)的氯化合物，并 在列表3中給出。通過IR、 NMR和質(zhì)語分析來鑒定這些化合物。
列表-3
描述Mass Ion
(M+H)+
D 101 1-苯磺酰基-3-氯甲基-lH-吲哚306
D 102 l-苯磺?；?5-溴-3-氯甲基-lH-吲哚384
D 103 l-苯磺酰基-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚340
D 104 l-苯磺?；?5-曱氣基-3-氯曱基-lH-吲味336
D 105 1-苯磺?；?5-賄基-3-氯曱基-1H-吲哚351
D 106 l-(4-曱基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚320
D 107 5-溴-1-(4-甲基苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚398
D 108 5-氯-l-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚354
D 109 l-(4-曱基苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚350
D 110 l-(4-曱基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚365
D 111 l-(4-甲氧基苯磺?；?-3-氯甲基-m-吲哚336D 112 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-氯甲基-lH-吲哚 414
D 113 5-氯l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-氯甲基-lH-吲哚 370
D114 l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 366
D115 l-(4-曱氧基笨磺?；?-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 381
D116 l-(4-氟苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 324
D 117 5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 402
D 118 5-氯-l-(4-氟苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 358 D119 l-(4-氟苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚
D120 l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 369
D121 l-(4-溴苯磺?；?-3-氯甲基-lH-吲哚 384 D 122 5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚
D123 l-(4-溴苯磺?；?-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 418
D 124 l-(4-溴苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D 125 l-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 429
D126 l-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯甲基-lH-吲哚 3化
D 127 5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 426
D 128 5-氯-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 382
D129 l-(4-異丙基苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 388
D 130 l-(4-異丙基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 393
D131 l-(2-溴苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 384
D 132 5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 462D133 l-(2-溴苯磺?；?-5-氯-3-氯甲基-lH-吲哚 418
D134 l-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D135 l-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-3-氯甲基-lH-吲哚 429
D136 l-(2-i-4-曱氧基苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D 137 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 492
D138 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 448
D139 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-氯甲基-lH-吲哚 444
D140 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 459
D141 l-(3，5-二曱基異噁唑-4-磺?；?-3-(l-氯曱基)-lH-吲哚 325
D 142 5-溴-l-(3,5-二曱基異噁唑-4-磺?；?-3-(l-氯甲基)-lH-吲哚 402
D 143 5-氯-l-(3，5-二甲基異噁唑-4-磺?；?-3-(l-氯甲基)-lH-吲哚 359
D 144
l-(3，5-二曱基異噪唑-4-磺酉 吲哚
甲氧基-3-(1-氯甲基)-111- 355
D 145
D 146 D 147 D 148 D 149 D 150
l-(3，5-二曱基異噪唑-4-磺酰基)-5-硝基-3-(l-氯曱基)-lH-吲 哚
(R，S) l-苯磺?；?3-(l-氯乙基)-lH-吲哚** (R,S) 5-溴-l-苯磺?；?3-(l-氯乙基)-lH-吲味" (R,S) l-(4-曱基苯磺?；?-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚" (R,S) l-(4-曱氧苯磺酰基)-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚" (RS) l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚"
370
320 398 334 350 362
**如果需要，可通過前述本領(lǐng)域公知的方法來分離所述手性中間體方法描述151 (D151)
3-(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1 H-吲哚
在裝配有壓力平衡漏斗的三頸圓底燒瓶中，取吲咮(1.17g, 0.01摩爾) 和二氯曱烷(8mL)。在室溫下緩慢加入l-曱基哌嗪(1.01g， 0.011摩爾)和甲 趁(9mL， 0.012摩爾)并將反應(yīng)化合物充分?jǐn)嚢?小時。完成所述反應(yīng)(TLC) 后，通過減壓蒸餾來分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2x25mL)來萃取所述 殘余物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無水硫酸鈉上干 燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。所得殘余物通常為油狀液體或固體， 用正己烷研磨所獲得的油狀物獲得固體物質(zhì)。通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析 來鑒定所獲得的固體。
方法描述152-173 (D152-D173)
利用與上述方法描述151所述基本相同的方法，并使用適合的取代 吲哚與取代烷基哌嗪、取代芳基哌嗪、N,N，N，-三曱基乙-l,2-二胺或高哌 。秦(hopopiperazine)化合物中之一制備如列表4給出的化合物。通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析確定了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
可制備相似的未取代哌喚，其在磺?；靶枰M(jìn)行保護(hù)。
列表-4
描述 Mass Ion
(M+H)
D151 3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 230
D 152 5-溴-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 308
D 153 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 264
D 154 5-甲氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 260
D 155 5-硝基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 273
D 156 3-(4H-哌噢-l-基甲基)-lH-吲哚 216D1573-(4-(1-曱氧基苯-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚322
D1585-溴-3-(4-(1 -曱氧基苯-2-基)哌嗪-l -基曱基)-1H-吲哚408
D1595-曱氧基-3-(4-(1 -甲氧基苯-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚352
D1603-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱基)-lH-。引咮293
D1615-溴-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚371
D1625-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-l-基曱基)-lH-。引哚323
D1635-氯-2-曱基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚327
D164N-(lH-吲哚-3-基曱基)-N，N，,N，-三甲基乙-l，2-二胺232
D1655-溴-N-(lH-吲咮-3-基曱基)-N，N，,N，-三曱基乙-l，2-二胺310
D1665-硝基-N-(lH-吲咮-3-基甲基)陽N,N，，N，-三曱基乙-1,2-二 胺275
D1673-(4-曱基哌。秦-1 -基甲基)-2-曱基-lH-吲咮244
D1685-氟-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-2-甲基-1H-吲哚262
D1695-氯-3-(4-甲基哌嗪-1 -基曱基)-2-甲基-lH-吲哚278
D1703-(4-曱基哌。泰-l-基甲基)-2-苯基-lH-吲哚306
D1715-氟-3-(4-甲基哌溱-1 -基曱基)-2-苯基-1 H-。引哚324
D1725-氯-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-2-苯基-lH-吲哚340
D1733-[ 1 ，4]Diazepane-1 -基甲基-1H-吲哚
方法描述174
(R，S)a-(lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈
將溶于20mL水中的亞硫酸氫鈉(1.5g， 0.015摩爾)力。入。引哚-3-曱醛 (2g， 0.0137摩爾)中并攪拌1小時。在室溫下加入N-曱基哌嗪(1.015g, 0.015摩爾)和氰化鈉(0.54g, 0.014摩爾)并將反應(yīng)化合物繼續(xù)充分?jǐn)嚢?2小時。 完成所述反應(yīng)(TLC)后，通過過濾來分離所述產(chǎn)物。利用乙酸乙酯(2x25mL) 來萃取所述過濾物。用水隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無水 硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層，所得殘余物通過快速層析(硅 膠，EtOAc/己烷，1/1)來進(jìn)一步純化得到固體物質(zhì)，其通過IR、 NMR和質(zhì) 譜分析鑒定為題述化合物。
方法描述175-178 (D175-D178)
利用與上述方法描述174基本相同的方法，并使用適合的取代吲哚 與取代/未取代哌嗪或N,N,N，-三曱基乙-1,2-二胺制備以下列表5所給出的 化合物。隨后通過IR、 NMR和質(zhì)i普分析來確定所述化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-5
描述 Mass Ion
(M+H)+
D174 (R，S)a-(lH-吲哚-3-基)-ot-(4-甲基哌嗪-l-基)乙腈 255 D175 (R，S)a-(5-溴-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈 333 D 176 (R,S)a-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈 289 (R,S) a-(5-曱氧基-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基) 285
D 177
乙腈
(R，S) a-(5-硝基-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙 300
D 178
腈
方法描述179-183 (D179-D183)
為制備不同的芳磺?；胚嵫苌?，首先利用本領(lǐng)域公知的方法將 D106至D110的化合物脫保護(hù)，其基本為不同取代的吲哚-3-基亞曱基氯 的曱苯磺酰基衍生物。將l-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚(3.19g，0.01摩爾)在10%NaOH乙醇溶液中回流5-15小時。完成所述反應(yīng)(TLC， 3-5小時)后，加入水并利用乙酸乙酯(2x25mL)來萃取所述殘余物。用水 隨后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，并在無水硫酸鈉上干燥。在真空下 蒸發(fā)所述的有機(jī)層。如果需要，通過快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)對 所得殘余物進(jìn)一步純化得到題述化合物，其通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析來
鑒定。 列表-6
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 179 3-氯甲基-lH-吲咮 166
D 180 5-溴-3-氯甲基-lH-吲哚 244
D 181 5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 200
D 182 5-甲氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 196
D 183 5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 211
方法描述184
3 -(4-(爺氧基羰基)哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚
根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法，利用BOC選擇性保護(hù)化合物(D156)中的哌
嗪氮。 列表-7
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 184 3-(4-(千氧基羰基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 350方法描述185 (D185)
(1 H-吲哚-3-基)-(4-曱基哌"秦-1 -基)曱酮
在20mL二氯曱烷中將lH-。引咮-3-曱酸(1.61g， 0.01摩爾)與乙二酰氯 (0.99g, 0.011摩爾)在O至25。C攪拌3-4小時。完成所述反應(yīng)(TLC)后，減 壓下蒸餾出揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物放入20mL 二氯乙烷并向該攪拌的溶液 中加入N-曱基哌。秦(l.lg, 0.011摩爾)。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物3-5小 時直至所述反應(yīng)完成(TLC)。用二氯曱烷(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用水、 鹽水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌所述混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并 在真空下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。以硅膠G為靜止相，逐級梯度的乙酸乙酯和曱 醇的適當(dāng)組合為流動相，利用柱層析純化所得產(chǎn)物。
方法描述186-187 (D186-D187)
利用與上述方法描述185的基本相同的方法，并使用適合的取代吲 咮-3-曱酸與取代烷基哌溱或N，N，N，-三甲乙-l,2-二胺，制備如列表8給出 的化合物。通過IR、 NMR和質(zhì)語分析來確定所述化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-8
描述
D 185 (1H-吲哚-3-基)-(4-曱基哌溱-l-基)甲酮 D 186 (5-硝基-lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
D 187 1H-吲咮-3-甲酸N-(N'，N，-二甲氨乙基)-N-甲酰胺 方法描述188(D188)
3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲咪(即D151)
將溶于THF的(lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮(2.44g， 0.01摩 爾)用冷的、攪拌的氫化鋁鋰(g,在THF中為0.011摩爾)緩慢處理2至5 小時，將所述反應(yīng)混合物加熱回流2-4小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物 傾倒在水上，將所述化合物用乙酸乙酯萃取。通過快速層析(硅膠，EtOAc/
Mass Ion (M+H)+ 244
289 246己烷，2/8)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過IR、 NMR和質(zhì)語分析 鑒定為題述化合物。
方法描述189-190 (D189-D 190)
利用與上述方法描述187基本相同的方法，將方法描述184-186獲得 的化合物還原為對應(yīng)的衍生物。由此獲得的化合物如下列表給出。通過 IR、 NMR和質(zhì)譜分析來確定所得化合物的結(jié)構(gòu)。
列表-9
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 188 3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 230 D 189 3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚 275
D 190 N-(lH-吲哚-3-基曱基)-N,N，,N，-三甲基-乙-l，2-二胺 232
實施例-l: l-苯磺?；?3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
在25。C下在二氯甲烷(25mL)中對1-苯磺酰基-3-氯曱基-5-硝基-111-吲咮(3.Sg，0.01摩爾)和三乙胺(l.llg,0.011摩爾)進(jìn)行攪拌。冷卻所述反 應(yīng)混合物并向該充分?jǐn)嚢璧姆磻?yīng)混合物中緩慢加入N-曱基哌溱(l.lg, 0.011摩爾)。在25。C攪拌該反應(yīng)物2-4小時，并在反應(yīng)結(jié)束(TLC)后用 25mL 二氯曱烷進(jìn)一步稀釋反應(yīng)混合物，用水和鹽水來洗滌所述有機(jī)反應(yīng) 混合物。在疏酸鈉上干燥所述二氯曱烷萃取物，減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì) 得到粗中間體。通過快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所得殘余物得 到所述化合物，其通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。
根據(jù)實施例-40給出的方法并根據(jù)實施例-53的方法進(jìn)行還原也可制 備上述實施例化合物。熔點范圍(。C): 107-115; IR譜(cm"): 1120,1176, 1378,1447;質(zhì)譜(m/z): 414 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.26 (3H， s), 2,28 (8H， bs), 3.64 (2H, s), 7.44-7.61 (4H, m)， 7,88-7.92 (2H, m)， 8.04-8.08 (1H,m)， 8.18-8.24 (1H， dd, J = 2.2 Hz， 9.2 Hz)， 8.65-8. 66 (1H， d， J = 2.2 Hz).
實施例-2: 1 -(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌"秦-1 -基曱基)-5-硝基-1 H-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 134-139; IR語(cm"): 1115,1174,1375,1445;質(zhì)鐠(m/z): 428 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (8H， bs), 3.64 (2H, s)， 7,26-7.29 (2H, d)， 7.60 (1H， s)， 7,76-7.80 (2H, d， J = 8.0), 8.02-8.07 (1H， d, J =7,2 Hz)， 8.17-8.23 (1H, dd, J = 2.2 Hz， 9.1Hz)， 8.63-8.34 (1H， d, J = 2.4)。
實施例-3: l-(4-澳苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR鐠(cm"): 1176, 1287, 1329， 1370， 1507;質(zhì)語(m/z): 461 (M+H)+， 463 (M+H)+ 。
實施例-4: l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1261, 1334,1372,1515;質(zhì)語(m/z): 433 (M+H)+ 。
實施例-5: 1 -(4-曱氧苯磺酰基)-3-(4-曱基哌"秦-l -基曱基)-5-硝基-1H-吲哚
鹽酸鹽
向4.45g的1-(4-曱氧苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基曱基)-5-硝基-111-吲咮(實施例-124)中加入溶于異丙醇的鹽酸飽和溶液，并在室溫下攪拌直 到析出結(jié)晶化合物。過濾分離所述化合物，用正己烷和乙酸乙酯洗滌， 并在真空下干燥。IR語(cm"): 1159, 1263, 1337, 1372;質(zhì)語(m/z): 445 (M+H)+。
實施例-6: l-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲
哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1121: 1181, 1341， 1376， 1520;質(zhì)鐠(m/z): 457 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H, d， J = 7 Hz)， 2.28 (3H, s), 2.46 (8H， bs), 2.88-2.92 (1H, h, J = 7 Hz)3.64-3.65 (2H, d, J = 0.8 Hz)， 7.26-8. 66 (8H， m)。
實施例-7: l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 461 (M+H)+， 463 (M+H)+。
實施例-8: l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚鹽
酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例7的鹽酸鹽。熔點范圍 (。C): 228-224; IRi普(cm"): 1121， 1175, 1286, 1330， 1370， 1508;質(zhì)譜(m/z): 461 (M+H)+, 463 (M+3)+; !H-NMR(S ppm): 2.33 (3H， s)， 2.53 (8H， bs)， 3.70 (2H， s)， 7.26-7.75 (4H, m), 7,80 (1H， s), 8.10-8.16 (1H, dd, J = 2.2 Hz， 9.1Hz)， 8.28-8.32 (1H, dd， J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.68-8.70 (1H， d， J = 2.6 Hz)。
實施例-9: l-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基 誦lH-口引哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 136-138; IR譜(cm"): 1127， 1173， 1346, 1370， 1588;質(zhì)語(m/z): 523 (M+H)+, 525 (M+H)+; ^-畫R(S ppm): 2.29 (3H, s), 2.47 (8H， bs)， 3.68-3.70 (2H, d, J = 3 Hz)， 3.85 (3H， s)， 7.02-8.69 (7H, m)。
實施例-10: 4,5,6-三氯-l-苯磺?；?3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1124 1172,1373;質(zhì)譜(m/z): 472 (M+H)+; &-NMR(S ppm): 2.31 (3H, s), 2.49 (8H, bs), 3.61 (2H, s), 7.47-7.62 (4H, m)， 7.77-7.84 (3H， m)。
實施例-ll: 4,5,6-三氯-1-(4-曱基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-口引哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 487 (M+H)+ 。實施例-12: l-(4-溴苯磺?；?-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 551 (M+H)+, 553 (M+H)+ 。
實施例-13: 4，5,6-三氯-1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)語(m/z): 515 (M+H)+ 。
實施例-14: l-(2-溴苯磺酰基)-4,5，6-三氯-3-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH國吲
哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1140, 1174,1160,1373,1397;質(zhì)i普(m/z): 551 (M+H)+， 552 (M+H)+; iH-NMR(5 ppm): 2.30 (3H, s), 2.48 (8H， bs), 3.61 (2H， s)， 7.40-7.56 (2H， m)， 7.68-7.73 (1H， dd)， 7.86 (1H, s), 7.92 (1H, s)， 8.26-8.31 (1H, dd)。
實施例-15: 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-4,5, 6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 546 (M+H)+, 548 (M+H)+ 。
實施例-16: l-苯磺?；?5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
將溶于DMF (30mL)的5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 (2.59g， 0.01摩爾)緩慢加入到溶于DMF (10mL)的氫化鈉懸浮液(0,26g, 0.011摩爾)中保持溫度低于10°C。在25。C將所述混合物攪拌1小時，并 在10°C向所述反應(yīng)混合物中逐滴加入苯磺酰氯(l.76g, 0.01摩爾)。在25°C 進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后(TLC)，將所述反應(yīng)混 合物傾入冰水混合物中并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。利用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并在硫酸鈉上干燥。減壓下蒸餾出揮發(fā)性雜質(zhì)得到粗
中間體。通過快速層析(硅膠，EtOAc/TEA， 9.9/0.1)純化所得殘余物得到所 述化合物，其通過IR、 NMR和質(zhì)語分析鑒定為題述化合物。熔點范圍 (。C): 120-123; IR譜(cm"): 1145, 1162， 1366, 1344;質(zhì)i普(m/z): 400 (M+H)+; ^-NMR(5 ppm): 2.25 (3H, s)， 2.41 (8H， bs), 3.53 (2H， s), 3,80 (3H, s)， 6.85-6.90 (1H, dd， J = 2.6 Hz， 9 Hz)， 7.07-7.08 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.79-7.85 (2H， m)。
實施例-17: l-(4-曱基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-。引哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 111-117; IR譜(cm): 1146,1172,1369,1450;質(zhì)i普(m/z): 414 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.27 (3H, s), 2.22 (3H， S) 2.44 (8H， bs)， 3.60-3.60 (2H, d， J =0.6 (Gem耦合))，3.78 (3H， s), 6.84-6.88 (2H， m)， 7.21-7.46 (2H， m)， 7.46 (1H, s)， 7.65-7.69 (1H， m), 7.78-7.98 (2H， m)。
實施例-18: l-(4-溴苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1147,1162,1365,1451;質(zhì)譜(m/z): 479, 481 (M+H)+; ^畫NMR(S ppm): 2.28 (3H， s)， 2.44 (8H， bs)， 3.55-3.56 (2H， d， J = 1.0 Hz (Gem耦合))，3.82 (3H， s), 6,89-6.95 (1H, dd, J = 2.8 Hz， 9.0 Hz)， 7.13-7.15 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.37 (1H， s), 7.51-7.70 (4H, m)， 7.81-7.85 (1H， d， J = 9.1Hz)。
實施例-19: 1-(4-異丙基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-111-口引咮
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 115-120; IR譜(cm"): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476;質(zhì)i普(m/z): 442 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H， d, J = 6. 6 Hz), 2.29 (3H， s), 2.45 (8H, bs), 2.82-2.92 (1H， h)， 3.58 (2H， s), 3.84 (3H, s)， 6.91-6.97 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 7.15-7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.44 (1H,s), 7,74-7.78 (2H， m), 7.86-7.91 (1H, d, J = 8,8 Hz)。
實施例-20: l-(2-溴苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚 利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍 (。C):110-116; IR鐠(cm-l): 1147， 1178， 1371,1386， 1449;質(zhì)譜(m/z): 479, 481 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.28 (3H, s)， 2.45 (8H, bs), 3.62-3.625 (2H, d, J = 0.8 Hz)， 3.82 (3H， s), 6.81-6.87 (1H, dd, J = 2.6 Hz， 8.4 Hz), 7.19-7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz)， 7.34-7.68 (6H, m)， 8.01-8.06 (1H， dd， J = 1.8 Hz, 7.8 Hz)。
實施例-21 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 510， 512 (M+H)+。
實施例-22: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱 基)-lH-吲咮鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例-21的鹽酸鹽。IR語 (cm-1): U47，1174,1368，1471;質(zhì)語(m/z): 510,512 (M+H)+。
實施例-23: 1 -(4-曱氧基苯磺?；?-5 -曱氧基-3 -(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1H-舊
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 108-110; IRi普(cm"): 1120,1165,1368,1454;質(zhì)語(m/z): 330 (M+H)+; &陽麗，ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H, bs)， 3.55-3.56 (2H, d, J = 0.6 Hz), 3.78 (3H， s)， 3.82 (3H, s), 6.83-6.94 (3H， m), 7.12-7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz)， 7.40 (1H, s), 7.74-7.87 (3H, m)。
實施例-24: l-(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C):96-98; IR譜(cm"): 1177,1163, 1366,1448;質(zhì)譜(m/z): 418 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2,22 (3H， s)， 2.41 (8H, bs)， 3.54 (2H, s), 3,81 (3H， s), 6,88-7.13 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7.80-7.87 (3H， m)。
實施例-25: 5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1148,1182,1352,1377;質(zhì)譜(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
實施例-26: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚鹽酸
鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例-25的鹽酸鹽。IR譜 (cm"): 1181,1381,1297,1181;質(zhì)譜(m/z): 466 (M+H)+， 468 (M+H)+。
實施例-27: 5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚馬來
酸鹽
在冷卻、攪拌下將溶于二乙醚的馬來酸飽和溶液緩慢加入溶于二乙 醚的5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚(2.3g)飽和 溶液。攪拌該混合體直至固體析出。過濾分離所述的結(jié)晶固體并用己烷、 乙酸乙酯洗滌，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR語(cm"): 1157,1182, 1384,1572,1622,1692;質(zhì)i普(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
實施例-28: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚檸檬
酸鹽
在冷卻、攪拌下將溶于二乙醚中的檸檬酸飽和溶液緩慢加入溶于二 乙醚中的5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚(2.3g) 飽和溶液。攪拌該混合體直至固體析出。過濾分離所述的結(jié)晶固體并用 己烷、乙酸乙酯洗滌，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR i普(cm"): 1159,1182, 1376,1590, 1723;質(zhì)語(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
實施例-29: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1122,1180， 1373, 1438,1456;質(zhì)譜(m/z): 478， 480 (M+H)+。
實施例-30: 5-溴-l-(苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 133-135; IR語(cm"): 1123, 1176, 1366,1446;質(zhì)譜(m/z): 449 (M+H)+， 451 (M+H)+; !H-腿R(S ppm) 2.41 (3H， s), 2.59 (8H, bs), 3.58 (2H, s), 7.38-7.60 (5H, m)， 7.80-7.87 (4H， m)。
實施例-31 5-溴-l-(4-曱基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1123,1176, 1338,1386;質(zhì)譜(m/z): 463 (M+H)+， 465(M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.29 (3H， s)， 2.35 (3H， s), 2.44 (8H， bs), 3.54 (2H， s), 7.20-7.44 (4H, m), 7.70-7.85 (4H， m)。
實施例-32: 5-溴-l-(4-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1120,1250,1373,1454;質(zhì)譜(m/z): 528， 530 (M+H)+。
實施例-33: 5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 157-159; IR譜(cm"): 1121,1179, 1371,1438,1456;質(zhì)譜(m/z): 490, 492 (M+H)+， 390 (M-pip)+; !H-NMR(S ppm): 1.17-1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz)， 2.28 (3H， s), 2.44 (8H， bs), 2.82-2.92 (1H, h)， 3.54-3,55 (2H， d, J = 0.8 Hz), 7.25-7.45 (4H， m)， 7.73-7.87 (4H, m)。
實施例-34: 5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1128 1179,1373,1446;質(zhì)譜(m/z): 528, 530 (M+H)+。實施例-35: 5-溴-l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚鹽酸 鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例-34的鹽酸鹽。熔點范 圍(。C): 245-250; IR譜(cm"): 1128,1179,1373,1446;質(zhì)譜(m/z): 528, 530 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.94 (3H， s), 2.36-2.52 (8H, bs)， 4.44 (2H, s), 7.43-8.44 (8H, m)。
實施例-36: 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-。引咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1178， 1373,1446;質(zhì)譜(m/z): 558， 560 (M+H)+。
實施例-37: 4-溴-l-(4-氟苯磺?；?3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。IR鐠(cm"): 1165,1228,1369,1670;質(zhì)譜(m/z): 466， 468 (M+H)+。
實施例-38: 4-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1166: 1263,1372,1673;質(zhì)譜(m/z): 478， 480 (M+H)+。
實施例-39: 4-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1160: 1250,1378,1666;質(zhì)i普(m/z): 490， 492 (M+H)+。
實施例-40: (l-苯磺?；?lH-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-l-基)曱酮
在20mL 二氯曱烷中將1-苯磺酰基吲哚-3-曱酸(3.01g, 0.01摩爾)與乙 二酰氯(1.309g, 0.011摩爾)攪拌3-4小時。完成所述反應(yīng)(TLC)后，減壓 下蒸餾掉揮發(fā)性物質(zhì)。將殘余物放入20mL二氯乙烷，并向該攪拌的溶液 中加入N-曱基派溱(l.lg, 0.011摩爾)。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物3-5小 時直至所述反應(yīng)完成(TLC)。反應(yīng)混合物用二氯曱烷(20mL)稀釋，并用水、 鹽水和飽和碳酸氬鈉溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并在真空下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。利用柱層析以硅膠G為靜止相和逐級梯度的乙酸乙酯與曱 醇的適當(dāng)組合為流動相對所述產(chǎn)物進(jìn)行純化。IR譜(cm"): 3140,1621,1552,1451;質(zhì)語(m/z): 484 (M+H)+。
實施例-41: [l-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR鐠(cm"):: 3131, 1633, 1553,1446;質(zhì)譜(m/z): 498 (M+H)+; iH畫NMR(5 ppm): 2.32 (3H， s)， 2.35 (3H， s), 2.50 (4H, s)， 3.7 (4H, s)， 7.223-7.99 (9H, m)。
實施例-42: [l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)甲酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR語(cm"): 3066,1630, 1553, 1446;質(zhì)譜(m/z): 426 (M+H)+; ^-NMR(5 ppm): 1.19-1.23 (6H, d), 2.34 (3H， s)， 2.46 (4H， s), 2.8-2.95 (1H， m), 3,71 (4H， s), 7.28-8.05 (9H， m)。
實施例-43: (l-(2-溴苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR語(cm"): 3142,1623， 1500， 1450;質(zhì)i普(m/z): 462， 464 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.34 (3H， s)， 2.46 (4H， s)， 3.74 (4H， s)， 7.25-8.27 (9H, m)。
實施例_44: [1 -(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-1 H-巧l哚-3-基]-(4-曱基哌溱-1 -基) 甲酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。質(zhì)譜(m/z): 492 (M+H)+， 494 (M+H)+; !H隱NMR(S ppm): 2.33 (3H， s), 2.47 (4H, s), 3.73 (4H， s), 3.84 (3H, s), 7.01-8.30 (8H， m)。
實施例-45. (l-苯磺?；?5-硝基-lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(。C): 158-160; IR鐠(cm"): 3133,1620,1556,1447;質(zhì)譜(m/z): 429 (M+H)+; H-畫R(S ppm): 2.37 (3H, s), 2.50 (4H， bs), 3.74 (4H, bs), 7.52-8.63 (8H,m)。
實施例-46: [l-(4-曱基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌。秦-l-基)
甲酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(。C): 188-190; IR鐠(cm"): 3116,1626, 1514,1442;質(zhì)譜(m/z): 443 (M+H)+; 'H-畫R(S ppm): 2.35 (3H， s)， 2.39 (3H， s), 2.48 (4H， s)， 3.73 (4H， s), 7,83-8.62 (8H， m)。
實施例-47: [l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)
曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(。C): 180-184; IR譜(cm"): 3096,1629,1556,1465;質(zhì)語(m/z): 447 (M+H)+; !H-麗R(S ppm): 2.36 (3H, s)， 2.49 (4H， bs), 3.74 (4H， bs)， 7.22-8.63 (8H， m)。
實施例-48: [l-(4-溴苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)
曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。質(zhì)語(m/z): 507， 509 (M+H)+; ^誦NMR(S卯m): 2.36 (3H, s), 2.48 (4H, bs), 3.73 (4H， bs), 7.63-8.63 (8H, m)。
實施例-49: [l-(4-異丙基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-1-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(。C): 170-172; IRi普(cm"): 3125,1631,1557,1441;質(zhì)譜(m/z): 471 (M+H)+; 'H-畫R(S ppm): 1.19-1,22 (6H， d), 2.41 (3H, s), 2.57 (4H， bs)， 2.82-2.92 (1H， h), 3,80 (4H, b), 7.26-8.63 (8H， m)。
實施例-50: [l-(2-溴苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(°C): 148-150; IR譜(cm"): 3150,1620,1549,1441;質(zhì)i普(m/z): 507 (M+H)+， 509 (M+H)+; iH-雇R(S ppm): 2.35 (3H, s)， 2.489 (4H, bs)， 3.76 (4H， bs)， 7.78-8.68 (8H, m)。
實施例-51: [l-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-
基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。熔點范圍(。C): 146-148; IRi普(cm"): 3122,1625,1587,1441;質(zhì)i普(m/z): 459 (M+H)+; iH國麗R(S ppm): 2.35 (3H， s)， 2.47 (4H， bs), 3.73 (4H， bs), 3.83 (3H, s)， 6.91-8.63 (8H,m)。
實施例-52: [l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-甲基哌 嗪-l-基)曱酮
利用實施例40所述基本相同的方法制備上述類似物。IR譜(cm-): 3097,1629,1522,1440;質(zhì)譜(m/z): 554， 556 (M+NH4)+; !H-NMR(S ppm): 2.35 (3H, s), 2,48 (4H， bs), 3.74 (4H, b)， 3.87 (3H, s), 7.26-8.68 (7H, m)。
實施例-53: l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
將溶于THF(IO mL)的(l-苯磺?；?lH-吲哚-3-基)-(l曱基哌嗪-l-基) 曱酮(0.8g, 0.002摩爾)用冷的、攪拌的溶于THF (10mL)中的LAH (0.04g， 0.001摩爾)懸浮液緩慢處理2至5小時，將所述反應(yīng)混合物加熱回流2-4 小時。反應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物傾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取 所述化合物。
通過快速層析(珪膠，EtOAc/己烷，2/8)純化所述殘余物得到所述化合 物，其通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。可選擇地，還可才艮 據(jù)實施例1和實施例16的方法來制備上述化合物。IR譜(cm"): 1143， 1174,1367,1447;質(zhì)譜(m/z): 370 (M+H)+; !H陽NMR(S ppm): 2.26 (3H， s), 2.43 (8H, bs)， 3.59 (2H, s), 7.18-7.98 (10H, m)。實施例-54: 1 -(4-甲基苯磺?；?-3-(4-曱基哌。秦-1 -基曱基)-1 H-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 109-110; IR譜(cm"): 1125,1177,1358,1449;質(zhì)譜(m/z): 384 (M+H)+; iH畫NMR(S ppm): 2.27 (3H, s)， 2.33 (3H， s)， 2.45 (8H， bs)， 3.59 (2H， s), 7.18-7.31 (4H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.65-7.69 (3H， m)， 7.73-7.97 (1H, m)。
實施例-55: 1 -(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-1 -基甲基)-1 H-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C) 107-108; IR i普(cm"): 1126,1178, 1372,1450, 1492;質(zhì)譜(m/z): 388 (M+H)+; ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H, bs)， 3.60 (2H， s), 7.05-7.36
(5H， m)， 7.44 (1H, s)， 7.66-7.67 (1H， m), 7.70-7.97 (2H， m)。
實施例-56: l-(4-溴苯磺?；?-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述^f汙生物。IRi普(cm"): 1145,1178,1372,1380;質(zhì)語(m/z): 448, 450 (M+H)+; ^-NMR(S ppm):
2.27 (3H， s)， 2.43 (8H， bs), 3.58-3.59 (1H， d, J = 0.6 Hz), 7.20-7.33 (2H, m)， 7.40 (1H， s)， 7.51-7.55 (1H， dd)， 7.64-7.68 (3H, m)， 7.70-7.93 (1H， dd)。
實施例-57: l-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。IRi普(cm"): 1121,1144,1190,1371;質(zhì)譜(m/z): 411 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 1.17-1.18 (3H, d) 1.20-1.26 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.46 (8H, bs)， 2.82-2.92 (1H， h)， 3.61 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m)， 7.48 (1H， m)， 7.66-7.81 (3H， m), 7.97-8.00 (1H， d)。
實施例-58: l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1123， 1179,1373， 1447;質(zhì)譜(m/z): 448, 430 (M+H)+; iH-NMR(S ppm):
2.28 (3H, s), 2,45 (8H， bs), 3.66 (2H， s), 7.18-7.75 (8H， m), 8.10-8.15 (1H,dd, J = 2.0 Hz， 7.8 Hz)。
實施例-59: l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例58的衍生物。熔點范 圍(。C): 242-244; IR譜(cm"): 1123, 1179,1373， 1447;質(zhì)譜(m/z): 448,450 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 3.02 (3H， s)， 3.66 (8H， bs), 4.67 (2H， s), 7.33-7.94 (7H, m), 8.34 (1H， s), 8.43-8.48 (1H， dd， J = 2.2Hz, 8.0 Hz)。
實施例-60: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+。
實施例-61: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備實施例60的衍生物。質(zhì)i普 (m/z): 479， 481 (M+H)+ (堿)。
實施例-62: l-(4-甲氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例53所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 115-117; IR語(cm"): 1125,1170， 1358,1451;質(zhì)譜(m/z): 400 (M+H)+， 300 (M-哌喚)+; iH-NMR(S ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H， bs)， 3.60 (2H, s)， 3.78 (3h， s)， 6.84-6.88 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.46 (1H, s)， 7.65-7.69 (1H， dd)， 7.78-7.83 (2H， m)， 7.93-7.97 (1H， d, J = 7.6 Hz)。
1_(2_溴_4-曱氧基苯磺?；?-5-氯-2-曱基-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用實施例16和D169所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)鐠 (m/z): 526 (M+H)+, 528 (M+H)+。
實施例-64: 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-2-曱基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基HH-
,朵利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 436 (M+H)+。
實施例-65: 1-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-甲基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-口引哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 496 (M+H)+, 498 (M+H)+。
實施例-66: 5-氯-l-(4-異丙基苯磺?；?-2-曱基-3-(4-甲基哌溱-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例16所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 460 (M+H)+。
實施例-67: l-苯磺?；?5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
將溶于THF (25mL)中的5-氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-2-苯基-lH-吲 哚(D172, 2.63g， 0.01摩爾)溶液冷卻至-78。C。將正丁基鋰(0.7g， 0.011摩 爾，2.5 M的己烷溶液4.4mL)緩慢加入該攪拌好的溶液，并維持所述溫度 低于-70。C。攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，緩慢加入苯磺酰氯(1.94g， 0.011 摩爾)維持所述溫度低于-70。C超過IO分鐘。再攪拌所述反應(yīng)混合物1小 時，然后使所述反應(yīng)物逐漸升溫至25。C并攪拌1小時。所述反應(yīng)完成 (TLC)后，用水冷的水(100mL)將所述反應(yīng)混合物驟冷并用乙酸乙酯 (20mLx3)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌并在石危酸鈉上干燥。 減壓下蒸餾出揮發(fā)性雜質(zhì)得到粗殘余物。通過快速層析(硅膠，EtOAc/TEA: 9.9/0.1)純化所得殘余物得到所述化合物，其通過IR、 NMR和質(zhì)鐠分析鑒 定為題述化合物。質(zhì)語(m/z): 480 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.24-2.31 (IIH， bs)， 3.28 (2H, s)， 7.25-8.26 (13H, m)。
實施例-68: 5-氯-1-(4-曱基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-
舊
利用實施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"):1124,1182,1220， 1380;質(zhì)譜(m/z): 494 (M+H)。
實施例-69 l-(苯磺酰基)-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 利用實施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IRi普(cm"): 1123,1183,1221,1378,1461;質(zhì)譜(m/z): 464 (M+H)+; 'H畫NMR(S ppm): 2.23-2.27 (IIH， bs), 3.27 (2H, s), 7.24-8.25 (13H, m)。
實施例-70: 5-氟-l-(4-曱基苯磺?；?-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-t朵
利用實施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1162,1274,1320,1350， 1459;質(zhì)譜(m/z): 478 (M+H)+ 。
實施例-71 l-(4-溴苯磺?；?-5-氯-2-苯基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲
哚
利用實施例67所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1160， 1272,1320, 1355;質(zhì)語(m/z): 559， 561 (M+H)+。
實施例-72: l-(2-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚鹽
酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備堿鹽。IR譜(cm"): 1136,1279， 1377,1449;質(zhì)譜(m/z): 473 (M+H)+, 475 (M+H)+。
實施例-73: 5-氰基-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述^f生物。IR語(cm"): 1174,1287, 1371,1455,2213;質(zhì)譜(m/z): 425 (M+H)+。
實施例-74: 5-氰基-1 -(4-氟苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-。引哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1175 1286,1370,1455,2215;質(zhì)語(m/z): 413 (M+H)+。實施例-75: 1 -(4-溴苯磺?；?-5-氰基-3-(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1H-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR鐠(cm"): 1174,1284,1372,1456， 2217;質(zhì)譜(m/z): 473， 475 (M+H)+。
實施例-76: 5-氰基-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-曱基哌溱-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR語(cm"): 1177,1299,1350,1456,2227;質(zhì)i普(m/z): 437 (M+H)+。
實施例-77: N-(l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，,N，-三曱基乙 國1，2畫二胺
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR i普(cm"): 1179,1252， 1373,1442;質(zhì)譜(m/z): 390 (M+H) +; !H-麗R(S ppm): 2.22 (6H， s)， 2.46-2.5 (4H， m)， 3.61 (2H， s)， 2.5-2.55 (4H， q)， 3.65 (2H， s)， 7.04-7.97 (9H， m)。
實施例-78: N-(l-(4-氟苯磺?；?-lH-吲哚-3-基)甲基-N,N，,N，-三曱基乙 -1，2-二胺鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1180: 1254,1370,1450;質(zhì)鐠(m/z): 390 (M+H)+。
實施例-79: N-(l-(4-溴苯磺?；?-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，，N，-三甲基 乙-l,2誦二胺
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1175 1252, 1369, 1448;質(zhì)語(m/z): 530 (M+H) +， 532 (M+H)+。
實施例-80: N-(l-(4-溴苯磺?；?-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，，N，-三曱基 乙-l，2-二胺鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1176,1254,1370， 1450;質(zhì)譜(m/z): 530 (M+H)+, 532 (M+H) + 。實施例-81: N-(5-溴-l-(4-甲氧基苯磺?；?lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，，N，-三 曱基乙-l,2-二胺
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1172， 1260, 1375， 1455;質(zhì)譜(m/z): 482， 484 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.19 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.45-2,49 (4H， q)， 3,55 (2H, s)， 3.79 (3H, s), 6.84-7.85 (8H, m)。
實施例-82: N-(l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-硝基-lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，,N，-三曱基乙-l,2-二胺
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1176,1262,1376,1450;質(zhì)譜(m/z): 447.3 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 2.20 (3H, s)， 2,264 (6H, s), 3.881 (2H, s)， 2,5-2.55 (4H， q)， 3.65 (2H, s)， 6.80-8.69 (8H, m)。
實施例-83: ^(1-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-111-吲哚-3-基)曱基-:^:^，,:^，-三曱基乙-l,2-二胺鹽酸鹽
利用實施例5所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1170: 1260,1365,1448;質(zhì)譜(m/z): 447 (M+H)+。
實施例-84: N-(l-(2-溴苯磺?；?-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，,N，-三曱基 乙-l,2-二胺
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1462,1373,1172,1126;質(zhì)譜(m/z): 528 (M+H)+, 530 (M+H)+。
實施例-85: l-(2-溴苯磺?；?-3-(4-(3-氯苯-l-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 133-140; IR語(cm"): 1594,1369, 1235,1177;質(zhì)譜(m/z): 544 (M+H)+， 546 (M+H)+。實施例-86: 1-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 148-152; IR譜(cm"): 1595,1360,1264,1168;質(zhì)譜(m/z): 492 (M+H )+。
實施例-87: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基 甲基)-lH-吲咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。IR語(cm"): 1587,1369,1238,1175;質(zhì)語(m/z): 570, 572 (M+H)+。
實施例-88: l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。IR譜(cm"): 1595,1374,1238,1180;質(zhì)語(m/z): 504 (M+H)+; 'H國NMR(S ppm): 1.16-1.20 (6H, d)， 2.66-2.70 (4H， bs), 2.80-3.00 (1H, h)， 3.07-3.21 (4H, bs)， 3.69 (2H, s), 3.85 (3H， s), 6.86-7.97 (13H, m)。
實施例-89: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。熔點范圍(。C): 179-186; IRi普(cm"): 1591,1374,1238,1180;質(zhì)語(m/z): 558 (M+H)+， 560 (M+H)+。
實施例-90: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基
曱基)-m-口引咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 173-175; IRi普(cm"): 1591,1375， 1267,1167;質(zhì)i普(m/z): 567， 569 (M+H)+。
實施例-91: 5-溴-l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌溱-l-基 曱基)-lH-"引咮利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1595 1374,1240, 1174;質(zhì)鐠(m/z): 582， 584 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 1.17-1.21 (6H， d), 2.63-2.65 (4H， bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3. 07-3.10 (4H， bs), 3.63 (2H, s)， 3.85 (3H, s), 6.87-7.88 (12H, m)。
實施例-92: l-(4-氟苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基 曱基)-lH-P引咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 510 (M+H)+; 'H-畫R(S ppm): 2.65-2.71 (4H, dd), 3.07-3.2 (4H， dd), 3.64 (2H, s): 3.65 (2H， s), 3.83 (3H， s)， 3.85 (3H, s)， 6.83-7.90 (12H, m)。
實施例-93: 1 -(4-氟苯磺?；?-5-甲氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-1 -基)哌嗪-l -基 甲基)-lH-吲哚鹽酸鹽
采用實施例5所述基本相同的方法利用實施例92制備上述衍生物。 IR譜(cm"): 1590,1371,1241,1181;質(zhì)譜(m/z): 510(M+H)+。
實施例-94: l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪 -l-基甲基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 188-190; IR鐠(cm"):1594,1367,1237,1165;質(zhì)譜(m/z): 522 (M+H)+; H誦NMR(S ppm): 2.64-2.66 (4H， dd)， 3.06-3.2 (4H， dd), 3.64 (2H， s), 3.78 (3H， s)， 3.82 (3H, s), 3.85 (3H， s)， 6.83-7.88 (12H, m)。
實施例-95: l-(4-異丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪 -l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 121-122; IR譜(cm"): 1594,1372,1238,1174;質(zhì)譜(m/z): 534(M+H)+; 丄H陽NMR(S ppm): 1.16-1.20 (6H， d), 2.60-2.67 (4H, bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3.10-3.21 (4H, bs), 3.64 (2H， s)， 3.83 (3H, s)， 3.85 (3H, s)， 6.83-7.90 (12H, m)。實施例-96: 1 -(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-1 -基甲基)-1 H-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IRi普(cm"): 1593: 1374,1234,1179;質(zhì)譜(m/z): 451 (M+H)+。
實施例-97: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 120-122; IR語(cm"):1025,1118,1372,1596;質(zhì)鐠(m/z): 463 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.52-2.57 (4H, dd), 3.49-3.54 (4H, dd)， 3.65-3.65 (2H， d)， 3.79 (3H, s), 6.57-8.19 (13H, m)。
實施例-98: 1-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基曱基)-1 1-
舊
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR語(cm"): 1595,1371,1246,1174;質(zhì)鐠(m/z): 475 (M+H)+。
實施例-99: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1595: 1373,1232,1178;質(zhì)譜(m/z): 511, 513 (M+H)+; ^陽NMR(S ppm): 2,53-2.55 (4H, dd), 3.55-3.60 (4H， dd)， 6.59-8.20 (12H， m)。
實施例-100: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR鐠(cm"): 1590 1361,1234,1175;質(zhì)譜(m/z): 541 (M+H)+, 543 (M+H)+。
實施例-101: 5-溴-l-(4-氟苯磺?；?-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-
吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C):134-136; IR i普(cm"): 1593， 1378， 1240, 1179;質(zhì)譜(m/z): 529， 531 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.53-2.55 (4H， dd), 3.50-3.53 (4H， dd)， 3.55 (2H, s)， 3。60 (3H, s), 6.59-8.20 (12H， m)。
實施例-102: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基甲 基)-H-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 134-136; IR譜(cm'1》1595,1371,1262， 1164;質(zhì)譜(m/z): 541,543 (M+H)+; !H-畫R(S ppm): 2.50-2.55 (4H, dd), 3.50-3.55 (4H, dd)， 3.60 (2H, s), 3.80 (3H， s), 6.58-8.19(12H, m)。
實施例-103: 5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 148-150; IR譜(cm"): 1593,1375， 1250, 1169;質(zhì)譜(m/z): 553, 355 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H， s)， 2.51-2.56 (4H， dd)， 2.91-2.94 (1H, h)， 3.50-3.55 (4H, dd)， 3.56-3.61 (2H, d)， 6.59-8.20 (12H, m)。
實施例-104: l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。IR譜(cm"): 1592,1373, 1270,1177;質(zhì)譜(m/z): 481 (M+H)+; ^誦NMR(5 ppm): 2.51-2.56 (4H, dd), 3.49-3.54 (4H, dd), 3.61 (2H, s)， 3.81 (3H, s)， 6.58-8.20 (12H, m)。
實施例-105: l-(4-曱氧基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌"秦-l-基曱 基)-lH-P引咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C): 140-143; IR語(cm"): 1595,1364,1263,1166;質(zhì)語(m/z): 493 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.53-2.56 (4H， dd), 3.49-3.54 (4H, dd), 3.615-3,169 (2H, d) 3.791 (3H, s)， 3.815 (3H， s)， 6.582-8.189 (12H, m)。實施例-106: l-(4-異丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基哌。秦-l-基曱
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。熔點范圍(。C)。 108-110; IR譜(cm"): 1594,1374,1232, 1137;質(zhì)鐠(m/z): 505 (M+H)+; 'H-醒R(S ppm): 1. 17-1,20 (6H， s), 2.52-2.57 (4H， dd)， 2.85-2.89 (1H， h), 3.49-3.54-(4H, dd), 3.62 (2H, s)， 3.81 (3H， s)， 6.58-8.20 (12H， m)。
實施例-107: l-(4-異丙基苯磺?；?-5-曱氧基-3-(4-(千基)哌"秦-l-基甲 基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR語(cm"): 1596,1372, 1275,1174;質(zhì)i普(m/z): 518(M+H)+; 'H國NMR(S ppm): 1.15-1,25 (6H， s, J = 20.7 Hz)， 2.38-2.58 (8H, bs)， 2.85-2.89 (1H， h)， 3,51 (2H, s), 3.57 (2H， s), 3.81 (3H， s), 6.80-7.80 (13H， m)。
實施例-108: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(千基)哌。秦-l-基曱
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述4汙生物。IR語(cm"): 1585,1371,1227,1166;質(zhì)i普(m/z): 506 (M+H)+; iH國NMR(S卯m): 2.45-2.88 (8H, bs)， 3.50 (2H， s)， 3.56 (2H， s), 3.76 (3H, s), 3,81 (3H， s)， 6.8-7.86 (13H, m)。
實施例-109: l-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4-(千基)哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 488 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 1.15-1.19 (6H， s, J = 6.8 Hz), 2.46 (8H, bs), 2.87 (1H, s), 3.49 (2H, s)， 3.61 (2H, s), 7.18-7.99 (14H, m)。
實施例-110: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(千基)哌。秦-l-基曱基)-lH-吲咮 利用實施例1所述基本相同的方法制備上述^f汙生物。IR i普(cm"): 1164,1260, 1361,1592;質(zhì)譜(m/z): 476 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.46 (8H,bs)， 3.49 (2H, s)， 3.61 (2H， s)， 3.78 (3H， s)， 6.83-7.97 (14H, m)。
實施例-lll: 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-(節(jié)基)哌。秦-1-基甲基)-111-
吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1176: 1224,1366,1586;質(zhì)譜(m/z): 555, 557 (M+H)+; ^國NMR(S ppm): 2,49 (8H, bs), 3.65 (2H, s), 3.66 (2H， s), 3.81 (3H, s)， 6.96-8.20 (13H, m)。
實施例-112: 1 -(苯磺?；?-3-(4-(節(jié)基)哌溱-1 -基甲基)-1H-吲哚
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述書f生物。IR譜(cm"): 1174,1226,1370,1584;質(zhì)譜(m/z): 356 (M+H)+。
實施例-113: l-[[l-(4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1170,1228,1372,1586;質(zhì)譜(m/z): 400 (M+H)+。
實施例-114: (R，S) l-(l-苯磺?；?引咮-3-基)-l-(4-甲基哌"秦-l-基)乙烷
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR鐠(cm"): 2966: 2931,1446,1370, 1167;質(zhì)鐠(m/z): 384 (M+H)+;丄H-NMR(S ppm): 1.42 (3H， s), 2.24 (3H， s)， 2.39-2.46 (8H, bs), 3.78-3.81 (1H, q), 7.20-7.98 (10H, m)。
實施例-115: (R,S) l-[l-(4-曱基苯磺?；?吲哚-3-基]-l-(4-曱基哌"秦-l-基) 乙坑
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1170,1368, 1442,2931,2966;質(zhì)譜(m/z): 399 (M+H)+。
實施例-116: (R,S) 1-[1-(4-曱氧基苯磺?；?"引哚-3-基]-1-(4-曱基哌溱-1-基)乙烷
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1150,1172,1372,2935,2965;質(zhì)鐠(m/z): 414 (M+H)+。
84實施例-117: (R，S) 1-[1-(4-異丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗪-1-基)-乙烷
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 2967,2934,1445， 1362, 1178;質(zhì)譜(m/z): 426 (M+H)+。
實施例-118: 1-(4-氟苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱酸N-(N，N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用實施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與 4-氟苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 404(M+H)+。
實施例-119: l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱酸N-(N,N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用實施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與 4-曱氧基苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 416(M+H)+。
實施例-120: l-(4-異丙基苯磺?；?-lH-吲哚-3-曱酸N-(N,N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用實施例16所述基本相同的方法，將方法描述186中的化合物與 4-異丙基苯磺酰氯反應(yīng)制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 428 (M+H)+。
實施例-121: (R,S) a-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌"秦-l-基)乙
腈
在三頸圓底燒瓶中將亞碌L酸氬鈉(0.26g, 0.055摩爾)溶解在20mL水 中。將l-苯磺?；胚?3-曱醛(Dl,lg， 0.0035摩爾)加入到上述溶液中并 攪拌1小時。在室溫下加入N-曱基哌溱和氰化鈉并隨后充分?jǐn)嚢杷龇?應(yīng)混合物12小時。完成所述反應(yīng)(TLC)后，過濾分離所述產(chǎn)物。利用乙 酸乙酯(2x25mL)來萃取所述殘余物。用水、隨后用鹽水洗滌所述合并的 有機(jī)萃取物，并在無水硫酸鈉上干燥。在真空下蒸發(fā)所述的有機(jī)層。通 過快速層析(硅膠，EtOAc/己烷，1/1)進(jìn)一步純化所得的殘余物得到固體物質(zhì)，其通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。質(zhì)譜(m/z): 395 (M+H )+。
實施例-122: (R，S) 0!-(l-(4-異丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-QK4-曱基哌嗪 -l-基)-乙腈
利用實施例121所述基本相同的方法制備上述衍生物。質(zhì)譜(m/z): 437 (M+H )+。
實施例-123: (R，S) a-[l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚-3-基]-Q!-(4-曱基哌嗪 誦l-基)乙腈
利用實施例121所述基本相同的方法制備上述書f生物。iH-NMR(S ppm): 2.27 (3H， s)， 2.44 (4H， bs)， 2.62 (4H， bs)， 3.81 (3H， s)， 4.96 (1H, s)， 6.88-8.01 (9H,m);質(zhì)譜(m/z): 425 (M+H)+。
實施例-124: l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-
口引咮
利用實施例1所述基本相同的方法制備上述衍生物。IR譜(cm"): 1116: 1170,1374,1450質(zhì)鐠(m/z): 445 (M+H)+。
實施例-125: 1 -(苯磺酰基)-3 -(4-(千氧基羰基)-哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚
根據(jù)實施例16給出的方法,用苯磺酰氯處理方法描述183中的化合 物。之后根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法除去所述保護(hù)基團(tuán)。質(zhì)i普(m/z): 490 (M+H)+。
實施例-126: l-(苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法除去實施例125中的保護(hù)基團(tuán)。質(zhì)譜(m/z): 356 (M+H )+。
實施例-127: l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
5。C下、20-30分鐘內(nèi)，將溶于二氯曱烷(25mL)中的l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-氯曱基-lH-吲哚(0.01摩爾)溶液緩慢加入充分?jǐn)嚢璧睦鋮s的旅。秦 (0.021摩爾)溶液中。進(jìn)一步攪拌所述反應(yīng)混合物30分鐘，隨后逐步升溫 至20 5。C。完成所述反應(yīng)(3-4小時，TLC)后，用二氯曱烷進(jìn)一步稀釋所述 反應(yīng)混合物，并用水和鹽水重復(fù)洗滌。在硫酸鈉上干燥所述二氯曱烷萃 取物，并在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)得到粗中間體。通過快速層析(硅膠, EtOAc/MeOH然后MeOH/三乙胺)純化所得的殘余物得到所述化合物，其 通過IR、 NMR和質(zhì)譜分析鑒定為題述化合物。還可根據(jù)實施例40給出 的方法，并隨后根據(jù)實施例53給出的方法進(jìn)行還原來制備上述實施例。 質(zhì)語(m/z): 386 (M+H)+。
實施例-128: l-(4-異丙基苯磺?；?-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮
利用實施例127所述基本相同的方法，將1-(4-異丙基苯磺?；?-3-
氯曱基-lH-吲咮與哌。秦反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 398 (M+H)+。
實施例-129: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-P引咮 利用實施例127所述基本相同的方法，將l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-lH-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)譜(m/z): 464 (M+H) +, 466 (M+3 )+;
實施例-130: 5-溴-l-(苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-l-基甲基)-lH-吲哚
利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(苯磺?；?-3-氯曱
基-lH-"引咮與哌喚反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)譜(m/z): 434 (M+H)+, 436 (M+3)+;
實施例-131: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚 利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1 H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 464 (M+H)+, 466 (M+3)+;
87實施例-132: 5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-1H-吲咮 利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)譜(m/z): 576 (M+H)+, 578 (M+3)+;
實施例-133: 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-l-基曱基)-lH-巧l哚
利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺 ?；?-3-氯曱基-lH-吲哚與哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)鐠(m/z): 542 (M+H)+， 543 (M+3)+。
實施例-134: l-[[l-(4-異丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷
利用實施例127所述基本相同的方法，將1-(4-異丙基苯磺?；?-3-
氯曱基-1 H-吲哚與高哌溱反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 412(M+H)+。
實施例-135: l-[[l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用實施例127所述基本相同的方法，將l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)語(m/z): 478 (M+H)+， 480 (M+3)+。
實施例-136: l-[[l-(4-曱基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷
利用實施例127所述基本相同的方法，將l-(4-甲基苯磺?；?-3-氯曱
基-lH-吲哚與高哌溱反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 484(M+H)+。
實施例-137: l-[[5-溴-l-(4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 478 (M+H)+， 480 (M+3)+。實施例-138: l-[[5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(4-異丙基苯磺酰
基)-3-氯甲基-1H-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 490 (M+H)+， 492 (M+3)+。
實施例-139: l-[[5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l，4]二
氮烷
利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺 ?；?-3-氯甲基-lH-吲哚與高哌嗪反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)鐠(m/z): 556 (M+H)+, 558 (M+3)+。
實施例-140: l-[[5-溴-l-(4-曱基苯磺?；?-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷 利用實施例127所述基本相同的方法，將5-溴-1-(4-曱基苯磺?；?-3-
氯甲基-1H-吲哚與高哌溱反應(yīng)獲得上述衍生物。 質(zhì)i普(m/z): 462 (M+H)+, 463 (M+3)+。
權(quán)利要求
1. 制備通式(I)化合物的方法，通式(I)其中A可以是-CH2-，以及R11和R12指碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、氧、硫、全鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、氰基、甲?；?、脒基、胍基、取代或未取代的基團(tuán)，該取代或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、羥烷基、氨烷基、單烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自獨(dú)立地代表氫、取代的或未取代的基團(tuán)，該取代的或未取代的基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基；任意地，R13與R16或R17其中之一以及所述兩個氮原子可形成6或7元雜環(huán)，其可進(jìn)一步被R14和R15取代，并可具有一個、兩個或三個雙鍵；“n”為1-4的整數(shù)，其中由“n”表示的碳鏈可以是直鏈或支鏈的；所述方法包括通過使用有機(jī)溶劑和堿，將以下通式(IV)化合物與通式(V)化合物反應(yīng)，獲得通式(I)化合物其中所有符號均如前述所定義，X為鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述反應(yīng)中，所述溶劑選自二 曱基亞砜、二曱基曱酰胺、乙腈和四氫呋喃。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述反應(yīng)中，所述堿選自氫化 鈉、氫氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)的持續(xù)時間可以為2小 時-6小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N-芳基磺?；?3-取代吲哚化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其N-氧化物、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物可接受組合物。本發(fā)明特別涉及通式(I)的新的N-芳基磺?；?3-取代吲哚化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其多晶形物、其藥物可接受的鹽、其藥物可接受的溶劑化物以及含有其的藥物可接受組合物。本發(fā)明還涉及制備通式(I)化合物的制備方法、含有該化合物的藥物可接受組合物，以及該化合物和組合物在醫(yī)藥中的用途。本發(fā)明還涉及參與上述過程的新中間體和其制備方法。
文檔編號C07D401/12GK101544592SQ200910134498
公開日2009年9月30日 申請日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者弗爾卡斯·什里克瑞什那·希爾薩斯, 拉瑪·薩斯特里·甘樸漢帕蒂, 文卡塔·薩蒂亞·尼羅齊·羅摩克里希納, 文卡塔·薩蒂亞·維拉哈德勞·瓦德萊姆蒂·拉奧, 文卡特斯瓦盧·賈斯提 申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司