專利名稱：抗血栓的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗血栓的化合物、其制備方法和藥物用途。
背景技術(shù)：
血栓可使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各 種機(jī)能障礙?？寡ㄋ幬镉煽鼓?、抗血小板藥和溶栓藥三大類組成，其中抗血小板藥一直 是人們研究的重點(diǎn)。已經(jīng)上市的具有血小板凝聚抑制作用的四氫噻吩并吡啶衍生物有噻氯匹定 (化學(xué)名為5-(2_氯芐基)-4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶)、氯吡格雷(化學(xué)名為 ((1幻-(1-(2-氯苯基)-((1-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5)-乙酸甲酯)，普拉格 雷(化學(xué)名為2-乙酰氧基-5- ( α -環(huán)丙基羰基鄰氟芐基)_4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c] 吡啶)在臨床三期顯示出優(yōu)于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成為一個(gè)良好的抗 血栓藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人以開發(fā)具有良好的血小板凝聚抑制作用的化合物為目的，對四氫噻吩并 吡啶衍生物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)式(I )所示的化合物具有良好的血小板凝聚抑 制的作用 其中，禮選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基，優(yōu)選的是(CV4)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、 ((V4)烷氧基或(c3_7)環(huán)烷氧基，更優(yōu)選的是環(huán)丙基或甲氧基；X是鹵素，如氟、氯、溴，優(yōu)選氟或氯原子。本發(fā)明所述的式(I )化合物由式(II )化合物或其異構(gòu)體或鹽與式(III)化合
物反應(yīng)制得， 其中式(II )化合物、式(III)化合物中的RpX如通式⑴所定義；反應(yīng)在堿存在 下進(jìn)行，所用的堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿選自但并非限定以下種類乙醇鈉、叔丁醇 鉀、正丁基鋰、氨基鈉等；無機(jī)堿選自但并非限定以下種類氫氧化鈉、鈉氫、氫氧化鉀等， 優(yōu)選鈉氫。本發(fā)明所述的式(I )化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、消旋物、對映異構(gòu) 體或其混合物可用于制備能預(yù)防和治療血栓性疾病的藥物。本發(fā)明所述的式(I )化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、消旋物、對映異 構(gòu)體在作為上述疾病的治療或預(yù)防藥物使用時(shí)，可以將其與適宜的藥理學(xué)上可接受的賦形 劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥或者以注射劑或栓劑 非口服方式給藥。進(jìn)一步，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I )化合物、其藥 學(xué)上可接受的鹽、消旋物、對映異構(gòu)體或其混合物和藥學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可 用于制備能預(yù)防和治療血栓性疾病的藥物。
具體實(shí)施例方式優(yōu)選的實(shí)施方式和具體操作參考下面的實(shí)施例，但本發(fā)明不局限于下列實(shí)施例。制備例1環(huán)丙基甲酸酐的制備將環(huán)丙基甲酸(7. 7g)、三乙胺(9. Ig)溶于乙酸乙酯(IOOml)中，冰水浴冷卻下分 批加入三光氣(4. 5g)，攪拌0.5小時(shí)后室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾并用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮 至干得到油狀物6. 9g，收率99. 5%0實(shí)施例12-(環(huán)丙基甲酰氧基)-5- ( α -環(huán)丙基羰基_2_氟芐基)_4，5，6，7_四氫噻吩并[3， 2-c]吡啶的制備將5_( α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2_c] 吡啶(0. 5g)溶于DMF (4ml)，加入環(huán)丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷卻下分批加入60%鈉氫 (0. 12g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氫鉀溶液(30ml)，分液，水層用乙 酸乙酯(20ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mlX3)、水(20ml)洗滌，無水硫 酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干得油狀物0.6g。用硅膠柱層析分離得到標(biāo)題化合物 0. 38g，白色固體，化合物1。MS (m/z) :426(M+1)；1HNMR (CDCl3) δ :0· 824 1· 204 (m, 8H)，1· 782 1· 846 (m, 1H)，2. 298 2. 320 (m,1H) ,2. 826 2. 956(m，4H) ,3. 556 3. 617 (m，2H)，4. 866 (s，1H)，6. 290 (s，1H)，7. 117 7. 539 (m, 4H)。實(shí)施例2( α S) -2-(環(huán)丙基甲酰氧基)_5_ ( α -甲氧羰基_2_氯芐基)_4，5，6，7_四氫噻吩 并[3，2-c]吡啶的制備將(αS) - α - (2-氯苯基)-2，3，6，7-四氫-2-氧-噻吩并[3，2-c]吡啶 _5 (4Η)-乙 酸甲酯)(0. 5g)溶于DMF(4ml)，加入環(huán)丙基甲酸酐(0. 46g)，冰水浴冷卻下分批加入60%鈉 氫(0. 12g)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)、磷酸二氫鉀溶液(30ml)，分液，水層用 乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(20mlX3)、水(20ml)洗滌，無水 硫酸鎂干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，所得油狀物。用硅膠柱層析分離得到標(biāo)題化合物 0. 35g，化合物2。MS (m/z) :406(M+1)；1HNMr(CDCI3) δ 1. 024 1. 200 (m，4Η)，1. 778 1. 829 (m，1H)，2. 799 (s，2H)， 2. 957 (s，2H)，3. 598 3. 809 (m, 5H)，4. 970 (t, 1H)，6. 284 (s, 1H)，7. 266 7. 7337 (m, 4H)。實(shí)施例32-(環(huán)丙基甲酰氧基)-5-( α -乙基羰基_2_氟芐基)_4，5,6, 7~四氫噻吩并[3， 2-c]吡啶的制備制備方法同實(shí)驗(yàn)例1，不同之處在于將原料由5-(α_環(huán)丙基羰基-2-氟芐 基)-2_氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶改為5-( α -乙基基羰基-2-氟芐 基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶。MS(m/z) :412(M+1)。實(shí)施例4( α S) -2-(環(huán)丙基甲酰氧基)_5_ ( α -環(huán)丙基氧羰基_2_氯芐基)_4，5，6，7_四氫 噻吩并[3，2-c]吡啶的制備制備方法同實(shí)施例2，不同之處在于將原料由(α S)-α-(2-氯苯基)-2，3，6，7-四 氫-2-氧-噻吩并[3, 2-c]吡啶-5(4H)_乙酸甲酯改為(0幻-0-(2-氯苯基)-2，3，6， 7-四氫-2-氧-噻吩并[3, 2-c]吡啶-5 (4H)-乙酸環(huán)丙基酯。MS(m/z) :434(M+1)。試驗(yàn)例一對ADP (二磷酸腺苷)誘導(dǎo)的犬血小板聚集的抑制作用的評價(jià)試驗(yàn)方法=Beagle犬實(shí)驗(yàn)前禁食12h，但不禁水。早上空腹灌服給藥，分別在給藥 前以及給藥后2、5小時(shí)清醒犬的前肢靜脈取血，離心分離富血小板血漿(PRP)和貧血小板 血漿(PPP)，用ADP誘導(dǎo)血小板聚集，進(jìn)行聚集率測定。樣品配制所有樣品均為膠囊試驗(yàn)動(dòng)物健康Beagle犬4只，年齡9_10個(gè)月，體重8-llkg，3數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用χ士SD表示，Student t test進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果見表1、表2。表1 : 口服給藥2h的體內(nèi)抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. 01 vs 空白對照組表2 口服給藥5h的體內(nèi)抗血小板聚集作用 *P < 0. 05，**P < 0. Ol vs 空白對照組試驗(yàn)結(jié)論口服給藥2小時(shí)后，同普拉格雷相比，化合物1具有更好的體內(nèi)抗血小 板聚集作用；口服給藥5小時(shí)后，同普拉格雷相比，化合物2具有更好的體內(nèi)抗血小板聚集 作用。
權(quán)利要求
式(Ⅰ)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、消旋物、對映異構(gòu)體或其混合物其中，R1選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基；X為鹵素。F2009101384385C0000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、消旋物、對映異構(gòu)體或其混合 物，其特征在于隊(duì)選自(Ch)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(CH)烷氧基或(C3_7)環(huán)烷氧基；X選自 氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、消旋物、對映異構(gòu)體或其 混合物，其特征在于禮為環(huán)丙基或甲氧基；X為氟或氯。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I )化合物的方法，其特征在于式(II )化合物 或其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽與式(III)化合物在堿存在下反應(yīng)得到式(I )化合物 其中，R”X如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述有機(jī)堿選自乙醇鈉、叔丁醇鉀、正丁基 鋰或氨基鈉；所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、鈉氫或氫氧化鉀，優(yōu)選為鈉氫。
7.一種藥物組合物，該藥物組合物包含有如權(quán)利要求1 3所述的式(I )化合物、其 藥學(xué)上可接受的鹽、消旋物、對映異構(gòu)體或其混合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求1 3任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、消旋物、 對映異構(gòu)體或其混合物在制備預(yù)防和治療血栓性疾病的藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備預(yù)防和治療血栓性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗血栓的化合物，特別是式(I)所示化合物或其藥物上可接受的鹽、其制備方法，及其藥物組合物和其在醫(yī)藥中的用途，其中R1選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基或環(huán)烷氧基；X是鹵素；該類化合物具有血小板凝聚抑制作用。
文檔編號C07D495/04GK101885730SQ200910138438
公開日2010年11月17日 申請日期2009年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月13日
發(fā)明者吳雪松, 岑均達(dá) 申請人:連云港恒邦醫(yī)藥科技有限公司