專利名稱：用于制備3-鹵代-4,5-二氫-1h-吡唑的中間體的制作方法
本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)申請(qǐng)日2003年7月29日；申請(qǐng)?zhí)?3818171.1(PCT/US2003/023820)；發(fā)明名稱同上。
背景技術(shù)：
目前仍然需要其它制備3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑的方法。這些化合物包括有用的中間體，所述中間體用于制備農(nóng)作物保護(hù)劑、藥品和其它精細(xì)化工產(chǎn)品。
已有一些制備3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑方法的報(bào)道。例如，J.P.CHUPP，J.Heterocyclic Chem.1994，31，1377-1380報(bào)道，通過使相應(yīng)的氧代吡唑烷與三氯氧化磷反應(yīng)制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑。M.V.Gorelik et al..Joumal of Organic Chemistry U.S.S.R.1985，21，773-781(Zhumal Organicheskoi Khimii 1985，21(4)，851-859的英文譯文)公開了，通過從相應(yīng)的3-氨基-4，5-二氫-1H-吡唑制備重氮鹽中間體，從而制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑。K.K.Bach et al.，Tetrahedron 1994，50(25)，7543-7556公布，通過使丙烯酸酯與肼酰氯中間體偶極環(huán)加成制備3-氯-4，5-二氫-1H-吡唑，其中肼酰氯中間體是用N-氯代琥珀酰亞胺使乙醛酸的腙發(fā)生脫羧氯化作用而形成的。仍然需要替代的方法，尤其具有更廣化學(xué)結(jié)構(gòu)普遍性并使用工業(yè)商業(yè)化供應(yīng)的低成本試劑的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及制備式I的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物的方法
其中L為任選取代的碳部分； 每個(gè)R獨(dú)立選自任選取代的碳部分； k為0-4的整數(shù)； 且X1為鹵素。
本方法包括使式II的4，5-二氫-1H-吡唑化合物與式HX1的化合物在適合溶劑中反應(yīng)
其中X2為OS(O)mR1、OP(O)p(OR2)2或不同于X1的鹵素； m為1或2； p為0或1； R1選自烷基和鹵代烷基以及任選被1到3個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代的苯基；而且 每個(gè)R2獨(dú)立選自烷基和鹵代烷基以及任選被1到3個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代的苯基。
本發(fā)明還涉及制備式III化合物的方法
其中X1為鹵素； 每個(gè)R3獨(dú)立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； Z為N或CR5； R5為H或R3； R6為CH3、F、Cl或Br； R7為F、Cl、Br、I或CF3； R8a為C1-C4烷基； R8b為H或CH3；并且 n為0-3的整數(shù)， 該方法使用下式Ia的化合物
其中R4為H或任選取代的碳部分。
本方法的特征為通過上面所述方法制備式Ia的化合物(即一個(gè)亞類的式I化合物)。
發(fā)明詳述 在本發(fā)明中，術(shù)語“碳部分”是指碳原子與4，5-二氫-1H-吡唑環(huán)骨架相連的取代基。由于碳部分L和R(包括R4)為被反應(yīng)中心分開的取代基，它們可包含大量各種由現(xiàn)代合成有機(jī)化學(xué)方法制備的碳型基團(tuán)。本發(fā)明的方法可普遍適用于各種式I起始化合物和式II產(chǎn)物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)發(fā)現(xiàn)，某些基團(tuán)對(duì)鹵化氫敏感，并可在反應(yīng)條件下被轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還會(huì)發(fā)現(xiàn)，某些基團(tuán)為堿性，并可與鹵化氫成鹽，因此本發(fā)明的方法可能還需要其它的鹵化氫。
因此“碳部分”包括烷基、烯基和炔基，它們可為直鏈或支鏈。“碳部分”還包括碳環(huán)和雜環(huán)，它們可以是飽和，部分飽和或完全不飽和環(huán)。而且，如果滿足Huckel規(guī)則，不飽和環(huán)可以是芳族環(huán)。碳部分的碳環(huán)和雜環(huán)可形成包含相連在一起的多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“碳環(huán)”是指形成環(huán)骨架的原子均為碳的環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)”是指至少一個(gè)環(huán)骨架原子不是碳的環(huán)?！帮柡吞辑h(huán)”是指環(huán)骨架碳原子通過單鍵彼此連接的環(huán)；除非另有說明，剩余的碳價(jià)被氫原子占據(jù)。術(shù)語“芳族環(huán)系統(tǒng)”表示完全不飽和碳環(huán)和雜環(huán)，多環(huán)系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的。芳族表示每個(gè)環(huán)原子基本上在同一個(gè)平面上，并且具有與環(huán)平面垂直的p軌道，而且環(huán)上有(4n+2)個(gè)π電子，n為0或正整數(shù)，符合Buckel規(guī)則。術(shù)語“芳族碳環(huán)系統(tǒng)”包括完全芳族碳環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的碳環(huán)。術(shù)語“非芳族碳環(huán)系統(tǒng)”表示完全飽和碳環(huán)以及部分或完全不飽和碳環(huán)，其中環(huán)系統(tǒng)中沒有環(huán)有芳族環(huán)。術(shù)語“芳族雜環(huán)系統(tǒng)”和“雜芳環(huán)”包括完全芳族性雜環(huán)和多環(huán)系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)為芳族的雜環(huán)。術(shù)語“非芳族雜環(huán)系統(tǒng)”表示完全飽和雜環(huán)以及部分或完全不飽和雜環(huán)，不飽和雜環(huán)中沒有任何環(huán)有芳族環(huán)。術(shù)語“芳基”表示至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)而且該芳族環(huán)與分子其它部分連接的碳環(huán)或雜環(huán)。
關(guān)于L、R和R4的碳部分是任選取代的。有關(guān)這些碳部分的術(shù)語“任選取代的”是指無取代或具有至少一個(gè)非氫取代基的碳部分。說明性任選取代基包括烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳族基、羥基羰基、甲?；⑼榛驶?、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、烷硫基、烯基硫基、炔基硫基、環(huán)烷硫基、芳硫基、烷基亞磺?；?、烯基亞磺酰基、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基磺酰基、烯基磺?；⑷不酋；?、環(huán)烷基磺酰基、芳基磺?；被?、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳氨基羰氧基、烷氧基羰基氨基、鏈烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基，每個(gè)取代基任選被進(jìn)一步取代；以及鹵素、氰基和硝基。進(jìn)一步的任選取代基獨(dú)立選自以上就取代基本身列舉的取代基等基團(tuán)，從而形成L、R和R4新的取代基，如鹵代烷基、鹵代烯基和鹵代烷氧基。進(jìn)一步舉例來說，烷基氨基可進(jìn)一步被烷基取代，形成二烷基氨基。取代基也可以連接在一起，形象地說，從兩個(gè)取代基中的每一個(gè)取代基或者從一個(gè)取代基和所述支持性分子結(jié)構(gòu)中除去一個(gè)或兩個(gè)氫原子，然后所述基團(tuán)連接起來產(chǎn)生環(huán)狀結(jié)構(gòu)和多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)和多環(huán)結(jié)構(gòu)稠合或附加連接在支持所述取代基的分子結(jié)構(gòu)上。例如，將苯環(huán)上相鄰的羥基和甲氧基連接，形成含有-O-CH2-O-基團(tuán)的稠合二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。羥基與其相連的分子結(jié)構(gòu)連接起來，可形成包括環(huán)氧化物的環(huán)醚。說明性取代基還包括氧，當(dāng)它與碳相連時(shí)形成羰基官能團(tuán)。同樣，硫與碳相連時(shí)形成硫代羰基官能團(tuán)。在碳部分L或R中，取代基連接可形成環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)。碳部分L和R說明性實(shí)施方案為同一個(gè)取代基中包含至少兩個(gè)R部分或者包含L部分和至少一個(gè)R部分(即形成環(huán)系統(tǒng))。由于4，5-二氫吡唑部分構(gòu)成一個(gè)環(huán)，在同一基團(tuán)中包含兩個(gè)連位的R部分或者包含兩個(gè)連位L和R部分，會(huì)形成稠二環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。在同一取代基中包含兩個(gè)偕位R部分會(huì)形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明中，“烷基”無論是單獨(dú)使用還是復(fù)合詞性使用，如“烷硫基”或“鹵代烷基”，均包括直鏈烷基或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體。術(shù)語“1-2烷基”表示所述取代基1-2個(gè)可取代位置可以是獨(dú)立選定的烷基?！跋┗卑ㄖ辨溝N或支鏈烯烴，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基以及不同丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體?！跋┗边€包括多烯烴基，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф溔矡N，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不边€可包含多個(gè)三鍵的部分，如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體?！版溝┭趸卑ㄖ辨溁蛑ф滄溝┭趸糠帧！版溝┭趸钡膶?shí)例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O?！叭惭趸卑ㄖ辨溁蛑ф溔惭趸糠帧！叭惭趸钡膶?shí)例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O?！巴榱蚧卑ㄖф溁蛑辨溚榱蚧糠郑缂琢蚧?、乙硫基和不同丙硫基、丁硫基、戊基硫和己硫基異構(gòu)體?！巴榛鶃喕酋；卑ㄍ榛鶃喕酋；鶊F(tuán)的兩種旋光對(duì)映體?！巴榛鶃喕酋；钡膶?shí)例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同丁基亞磺酰基、戊基亞磺?；图夯鶃喕酋；悩?gòu)體?！巴榛酋；钡膶?shí)例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同丁基磺?；?、戊基磺?；图夯酋；悩?gòu)體?！巴榛被薄ⅰ跋┗蚧?、“烯基亞磺?；?、“烯基磺酰基”、“炔基硫基”、“炔基亞磺?；?、“炔基磺酰基”等術(shù)語的定義類似上面的實(shí)例?！巴榛驶钡膶?shí)例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。
“烷氧基羰基”的實(shí)例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同丁氧基羰基或戊氧基羰基異構(gòu)體?！碍h(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”包括通過氧原子相連的同樣基團(tuán)，如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基?！碍h(huán)烷基氨基”是指是氨基氮原子與環(huán)烷基基團(tuán)和一個(gè)氫原子相連，包括如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基?！?烷基)(環(huán)烷基)氨基”是指是環(huán)烷基氨基中氮上的氫原子被烷基取代的基團(tuán)；實(shí)例包括(甲基)(環(huán)丙基)氨基、(丁基)(環(huán)丁基)氨基、(丙基)環(huán)戊基氨基、(甲基)環(huán)己基氨基等?！碍h(huán)烯基”包括例如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基以及具有超過一個(gè)雙鍵的基團(tuán)，如1，3-環(huán)己二烯基和1，4-環(huán)己二烯基。
術(shù)語“鹵素”無論單獨(dú)使用還是復(fù)合詞性使用，如“鹵代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。術(shù)語“1-鹵素”表示所述取代基上一個(gè)或兩個(gè)可取代位可以是獨(dú)立選定的鹵素。并且，當(dāng)用于復(fù)合詞如“鹵代烷基”中時(shí)，所述烷基可以部分或完全被鹵素取代，所述鹵素原子可以相同也可不同。“鹵代烷基”的實(shí)例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
取代基中的碳原子總數(shù)由前綴“Ci-Cj”表示，其中i和j例如為1到3的數(shù)字；例如C1-C3烷基表示甲基到丙基。
雖然對(duì)于適合本發(fā)明方法的式I和II沒有明確的大小限制，優(yōu)選的式II包含4-100個(gè)碳原子，更優(yōu)選是4-50個(gè)，最優(yōu)選是4-25個(gè)，以及包含3-25個(gè)雜原子，更優(yōu)選3-15個(gè)，最優(yōu)選3-10個(gè)。雜原子通常選自鹵素、氧、硫、氮和磷。式I和II中的兩個(gè)雜原子是二氫吡唑環(huán)氮原子；X1為鹵素，X2含有至少一個(gè)雜原子。
雖然對(duì)于L和R(包括R4)沒有明確的大小限制，L和R(包括R4)中任選取代的烷基部分的烷基鏈通常包括1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子，最優(yōu)選為1-2個(gè)碳原子。L和R(包括R4)中任選取代的烯基和炔基部分的烯基或炔基鏈通常包括2-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為2-4個(gè)碳原子，最優(yōu)選為2-3個(gè)碳原子。
同樣，對(duì)于R1和R2列出的基團(tuán)沒有明確的大小限制，但是烷基，包括衍生物如烷氧基和鹵代烷基，通常為C1-C6，更優(yōu)選為C1-C4，最優(yōu)選為C1-C2。
如上所述，碳部分L、R和R4可為芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)(其它基團(tuán)除外)。芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括苯環(huán)、5元或6元雜芳環(huán)、芳族8元、9元或10元稠合二碳環(huán)系統(tǒng)和芳族8元、9元或10元稠合二雜環(huán)系統(tǒng)，二環(huán)系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)任選被取代。關(guān)于這些L和R碳部分的術(shù)語“任選取代(的)”指碳部分未被取代或具有至少一個(gè)非氫取代基。這些碳部分可以被其所能容納最大數(shù)目的任選取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基取代。優(yōu)選任選取代基數(shù)目(存在時(shí))為1-4個(gè)。任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基的實(shí)例如示例展示1中的U-1，其中Rv為任選非氫取代基，r為0-4的整數(shù)。任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二碳環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括任選被1-4個(gè)取代基取代的萘基，如示例展示1中U-85，以及任選被1-4個(gè)取代基取代的1，2，3，4-四氫萘基，如示例展示1中U-86，其中Rv為任何取代基，r為0-4的整數(shù)。任選被1-4個(gè)取代基取代的5元或6元雜芳環(huán)的實(shí)例包括示例展示1U-2到U-53的環(huán)，其中Rv為任何取代基且r為1-4的整數(shù)。任選被1-4個(gè)取代基取代的芳族8元、9元或10元稠合二雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括示例展示1U-54到U-84，其中Rv為任何取代基且r為0到4的整數(shù)。其它L和R的實(shí)例包括任選被1-4個(gè)取代基取代的苯甲基，如示例展示1U-87，以及任選被1-4個(gè)取代基取代的苯甲酰基，如示例展示1U-88，其中Rv為任何取代基，r為0-4的整數(shù)。
雖然在結(jié)構(gòu)U-1到U-85中結(jié)構(gòu)式存在RV基團(tuán)，但是注意它們不一定存在，因?yàn)樗鼈兪侨芜x取代基。需要取代基填充其化合價(jià)的氮原子用H或Rv對(duì)其取代。注意一些U基團(tuán)只能被少于4個(gè)Rv基團(tuán)取代(如U-14、U-15、U-18到U-21和U-32到U-34只能被一個(gè)Rv取代)。注意當(dāng)(Rv)r和U之間的結(jié)合位點(diǎn)示為不固定時(shí)，(Rv)r可連接于U基團(tuán)上任何可取代的碳原子和氮原子。注意當(dāng)U基團(tuán)上的結(jié)合位點(diǎn)示為不固定時(shí)，U基團(tuán)可通過取代氫原子，通過U基團(tuán)上任選可連接的碳原子連接于式I和II其余部分。
示例展示1



如上所述，碳部分L、R和R4可能為(其它基團(tuán)除外)飽和或部分飽和碳環(huán)和雜環(huán)，它們進(jìn)一步被任選取代。關(guān)于這些L和R碳部分的術(shù)語“任選取代的”指碳部分不被取代或有至少一個(gè)非氫取代基。這些碳部分可被其所能容納最大數(shù)目的任選取代基取代，其所有可取代的碳或氮原子上的氫原子被非氫取代基取代。一般來說，任選取代基數(shù)目(存在時(shí))為1-4個(gè)。飽和或部分飽和碳環(huán)的實(shí)例包括任選取代的C3-C8環(huán)烷基和任選取代的C3-C8環(huán)烷基。飽和或部分飽和雜環(huán)的實(shí)例包括5元或6元非芳族雜環(huán)，其任選包括一個(gè)或兩個(gè)環(huán)組成部分，該部分選自C(＝O)、SO或S(O)2，所述雜環(huán)任選被取代。這樣的L和R碳部分的實(shí)例包括示例展示2中G-1到G-35。注意當(dāng)這些G基團(tuán)上的連接位點(diǎn)示為不固定時(shí)，G基團(tuán)可通過G基團(tuán)上任選可取代的碳或氮原子，通過取代氫原子，連接于式I和II其余部分。所述任選取代基可通過取代氫原子，連接于任何可取代的碳原子和氮原子(所述取代基未在示例展示2標(biāo)出，因?yàn)樗鼈優(yōu)槿芜x取代基)。注意當(dāng)G包含選自G-24到G-31、G-34和G-35的環(huán)時(shí)，Q2可選自O(shè)、S、NH或被取代的N。
示例展示2
注意，L、R和R4碳部分可為任選取代的。如上所示，除了其它基團(tuán)外，L和R碳部分通?？砂ㄟM(jìn)一步任選被1-4個(gè)取代基取代的的U基團(tuán)或G基團(tuán)。這樣，L和R碳部分可包含選自U-1到U-88或G-1到G-35的U或G基團(tuán)并且其進(jìn)一步被其它取代基取代，所述取代基包括1-4個(gè)U或G基團(tuán)(它們可以相同或不同)，這樣使其具有核心U或G基團(tuán)和任選進(jìn)一步取代的取代基U或G基團(tuán)。特別值得注意的是包含任選被1-3個(gè)其它取代基任選取代的U基團(tuán)L碳部分。例如，L可為U-41基團(tuán)。
如流程1所示，根據(jù)本發(fā)明的方法，式II的4，5-二氫-1H-吡唑與HX1反應(yīng)，形成不同的式I3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物。
流程1
其中L、R、X1、X2和k同發(fā)明簡(jiǎn)述中的定義。
上述反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行。要達(dá)到最佳結(jié)果溶劑應(yīng)為非親核性溶劑，其對(duì)HX1相對(duì)惰性并可溶解式II的化合物。合適的溶劑包括二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯和乙腈。反應(yīng)可在大氣壓下或在接近大氣壓下或在壓力容器中高于大氣壓下進(jìn)行。起始原料HX1可以以氣體的形式加入式II化合物和溶劑的反應(yīng)混合物中。當(dāng)式II化合物中的X2為鹵素如Cl時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)產(chǎn)生的HX2通過噴霧或其它合適方法除去。此外，可首先使起始原料HX1溶解于其高度可溶的惰性溶劑(例如乙酸)，然后直接或在溶液中與式II的化合物接觸。同樣當(dāng)式II的化合物中X2為鹵素如Cl時(shí)，通常需要大大超過一當(dāng)量的HX1(如4到10當(dāng)量)，這取決于期望的轉(zhuǎn)化水平。當(dāng)X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2時(shí)，一當(dāng)量的HX1可提供高轉(zhuǎn)化率，但是當(dāng)式II的化合物含有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)(如含氮雜環(huán))時(shí)，通常需要超過一當(dāng)量的HX1。反應(yīng)可在0到100℃之間進(jìn)行，最方便的是接近周圍環(huán)境的溫度(如約10-40℃)，最優(yōu)選是約20到30℃。加入路易斯酸催化劑(如溴化鋁，用于制備式I，其中X1為Br)可促進(jìn)反應(yīng)。式I的產(chǎn)物用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的通常方法分離，包括萃取、蒸餾和結(jié)晶。
本發(fā)明方法的優(yōu)選起始化合物包括式II化合物，其中m為2，p為1。優(yōu)選中X2為鹵素或OS(O)mR1(優(yōu)選其中m為2)的式II起始化合物其。進(jìn)一步優(yōu)選的起始化合物是這樣的式II化合物其中X2為Cl或OS(O)mR1，m為2，R1為C1-C6烷基、CF3或任選被1到3個(gè)選自C1-C4烷基的取代基取代的苯基，更優(yōu)選R1為C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。本發(fā)明特別優(yōu)選的方法包括使用這樣的式II起始化合物其中X2為Cl或OS(O)2R1，并且R1為甲基、苯基或4-甲基苯基。本發(fā)明特別優(yōu)選的方法使用的式II起始化合物中，X2為Cl或OS(O)2R1，并且R1為苯基或4-甲基苯基。
本發(fā)明方法的優(yōu)選產(chǎn)物包括這樣的式I化合物其中X1為Cl、Br或I。更優(yōu)選的產(chǎn)物包括這樣的式I化合物其中X1為Cl或Br。最優(yōu)選的產(chǎn)物包括其中X1為Br的式I化合物。本發(fā)明方法特別有用的實(shí)施方案包括制備式I化合物，其中X1為Cl或Br，所述式I化合物是用式II化合物制備得到的，其中式II化合物中X2為OS(O)2R1，其中R1例如為甲基、苯基或4-甲基苯基，更優(yōu)選為苯基或4-甲基苯基。
本發(fā)明優(yōu)選方法包括這樣的方法其中式II起始化合物為式IIa，式I產(chǎn)物為式Ia，如下面流程2所示。
流程2
其中X1和X2同式I和II定義； 每個(gè)R3獨(dú)立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基； R4為H或任選取代的碳部分； Z為N或CR5； R5為H或R3；且 n為選自1到3的整數(shù)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，式Ia為式I的亞類化合物，且式IIa為式II的亞類化合物。
雖然對(duì)于流程2的方法，已介紹的各種任選取代的碳部分在式Ia的酯中作為R4是有用的，但是通常R4為最多含有18個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且其選自烷基、烯基和炔基；以及苯甲基和苯基，各基團(tuán)任選被烷基和鹵素取代。R4最優(yōu)選為C1-C4烷基。
值得注意的是，流程2中所示的方法中，Z為N，n為1，R3為Cl或Br并在3位上。同樣值得注意的是流程2中所示的方法，其中X2為鹵素或OS(O)2R1，優(yōu)選R1為甲基、苯基或4-甲基苯基。同樣值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1為Br或Cl且優(yōu)選X1為Br。尤其值得注意的是流程2中所示的方法，其中X1為Br，X2為Cl或OS(O)mR1，m為2，R1為苯基或4-甲基苯基。
當(dāng)式IIa化合物中存在堿性官能團(tuán)(如Z為N和/或R3為烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基或(烷基)(環(huán)烷基)氨基)時(shí)，典型需要超過一當(dāng)量的HX1以達(dá)到滿意的轉(zhuǎn)化率，即使此時(shí)X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2。當(dāng)式IIa中Z為N，R3不是烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基或(烷基)(環(huán)烷基)氨基，且X2為S(O)2R1時(shí)，使用少至1.5到2當(dāng)量的HX1即可達(dá)到極佳的轉(zhuǎn)化率。
其中X2為鹵素的式II起始化合物可從相應(yīng)式1化合物制備，如流程3所示。
流程3
其中X2為鹵素，L、R和k同前定義。
將式1的化合物用鹵化試劑處理，通常在溶劑中，得到相應(yīng)的式II鹵代化合物?？捎玫柠u化試劑包括磷酰鹵、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰氯、二鹵基三烷基正膦、二鹵基二苯基正膦、乙二酰氯、碳酰氯、四氟化硫和(二乙基氨基)三氟化硫。優(yōu)選為磷酰鹵和五鹵化磷。為達(dá)到完全轉(zhuǎn)化，相對(duì)于式1化合物至少要使用0.33當(dāng)量的磷酰鹵(即磷酰鹵與式1的摩爾比為至少0.33)，優(yōu)選在0.33和1.2當(dāng)量之間。為達(dá)到完全轉(zhuǎn)化，相對(duì)于式1化合物至少要使用0.20當(dāng)量的五鹵化磷，優(yōu)選在0.20和1.0當(dāng)量之間。此鹵化反應(yīng)的典型溶劑包括鹵代烷烴如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷及類似物，芳族溶劑如苯、二甲苯、氯苯及類似物，醚如四氫呋喃、對(duì)二氧六環(huán)、二乙醚及類似物，極性非質(zhì)子溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺及類似物?？扇芜x加入有機(jī)堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺及類似物。還可任選加入催化劑，如N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選的方法是溶劑為乙腈并且沒有堿。典型地，當(dāng)使用乙腈時(shí)不需要堿或催化劑。優(yōu)選方法的進(jìn)行為向乙腈中混入式1的化合物。再在合適的時(shí)間內(nèi)加入鹵化試劑，混合物放置在要求的溫度下至反應(yīng)完成。典型反應(yīng)溫度為約20℃到乙腈的沸點(diǎn)之間，典型反應(yīng)時(shí)間為少于2小時(shí)。然后用無機(jī)堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉及類似物，或用有機(jī)堿，如乙酸鈉，中和反應(yīng)物料。需要的產(chǎn)物即式II化合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法分離，包括萃取，結(jié)晶和蒸餾。
如流程4所示，其中R1為0S(O)mR1或OP(O)p(OR2)2的式II起始化合物可同樣從相應(yīng)的式1化合物制備，其制備方法是使它與X3S(O)mR1(2)或X3P(O)p(OR2)2(3)分別反應(yīng)，其中X3為親核反應(yīng)離去基團(tuán)。鹵素如Cl對(duì)X3特別有用。對(duì)X3S(O)mR1同樣有用的是X3為OS(O)mR1(即式2為R1S(O)mOS(O)mR1)；當(dāng)R1為CF3時(shí)X3為OS(O)mR1特別有用。從反應(yīng)可行性和相對(duì)低成本的方面來看，X3為Cl是通常優(yōu)選的。
流程4
其中X2為OS(O)mR1或OP(O)p(OR2)2，X3為離去基團(tuán)，L、R、R1、k、m和p同前定義。
在本方法中，式1化合物通常在有溶劑或堿存在下與式2化合物(X2為OS(O)mR1時(shí))或式3化合物(X2為OP(O)p(OR2)2時(shí))反應(yīng)。合適的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈及類似物。合適的堿包括叔胺(如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺)和離子堿如碳酸鉀及類似物。優(yōu)選的堿為叔胺。通常至少使用一當(dāng)量(優(yōu)選為稍稍過量，如5-10％)式2化合物或式3化合物和涉及式1化合物的堿以完全轉(zhuǎn)化。通常反應(yīng)在約-50℃到溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選為約0℃到環(huán)境溫度之間(即約15到30℃)。典型的反應(yīng)在幾小時(shí)到幾天內(nèi)完成；反應(yīng)進(jìn)程可用本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的技術(shù)監(jiān)測(cè)，如薄層層析和1HNMR光譜分析。隨后處理反應(yīng)混合物，如用水洗滌、干燥有機(jī)相和蒸發(fā)溶劑。所需要的產(chǎn)物即式II化合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法分離，包括萃取、結(jié)晶和蒸餾。
由于式IIa為式II的亞類化合物，式IIa化合物可通過流程3和4所述的方法，從相應(yīng)式1a化合物制備，后一化合物為式1的亞類化合物。

其中R3、R4、Z和n同式IIa的定義。
式1化合物可通過許多本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的現(xiàn)代合成方法學(xué)制備。例如，式1a化合物可如流程5所示，從式4和式5化合物制備。
流程5
其中R3、R4、Z和n同式IIa的定義。
在本方法中，式4的肼化合物與式5化合物(可使用延胡索酸酯或順丁烯二酸酯或它們的混合物)在有堿和溶劑存在下反應(yīng)。所述堿典型為金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰及類似物。對(duì)式4化合物應(yīng)使用超過0.5當(dāng)量的堿，優(yōu)選0.9-1.3當(dāng)量之間。應(yīng)使用超過1.0當(dāng)量的式5化合物，優(yōu)選1.0-1.3當(dāng)量之間?？墒褂脴O性質(zhì)子有機(jī)溶劑和極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑，如醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜及類似物。優(yōu)選溶劑為醇，如甲醇和乙醇。特別優(yōu)選醇與組成延胡索酸酯或順丁烯二酸酯的醇和醇鹽堿的醇相同。進(jìn)行本反應(yīng)通常是在溶劑中混和式4化合物和堿?；旌衔锟杀患訜峄蚶鋮s到期望的溫度，用一段時(shí)間加入式5化合物。通常反應(yīng)溫度為0℃到所用溶劑的沸點(diǎn)之間。反應(yīng)可在超過大氣壓的壓力下進(jìn)行，以提高溶劑的沸點(diǎn)。通常優(yōu)選溫度為30-90℃之間。加入式5化合物的時(shí)間可快至熱傳遞允許的時(shí)間。典型加入時(shí)間為1分鐘到2小時(shí)之間。最佳反應(yīng)時(shí)間和加入時(shí)間根據(jù)式4和式5化合物特性不同而變化。加入后，反應(yīng)混合物保持在反應(yīng)溫度下一段時(shí)間。根據(jù)反應(yīng)溫度，所需保持時(shí)間可能為0到2小時(shí)。通常保持時(shí)間為10到60分鐘。然后通過加入有機(jī)酸，如乙酸及類似物，或無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸及類似物，酸化反應(yīng)物料。根據(jù)反應(yīng)條件和分離方式，式1a化合物上的-CO2R4官能團(tuán)可被水解為-CO2H；例如，反應(yīng)物料中存在水可促進(jìn)此水解。如果形成羧酸(-CO2H)，可采用本領(lǐng)域熟知的酯化方法，使羧基逆向轉(zhuǎn)化為-CO2R4，其中R4例如為C1-C4烷基。所需要的產(chǎn)物即式1a化合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法分離，如結(jié)晶、萃取或蒸餾。
可以認(rèn)為，利用前面的描述本領(lǐng)域的技術(shù)人員可最大程度的利用本發(fā)明。因此，隨后的實(shí)施例僅僅是說明性的，并不以任何方式限制本發(fā)明公開內(nèi)容。以下實(shí)施例中的步驟說明了整個(gè)合成轉(zhuǎn)化方法中的每步程序，并且每步的起始原料可不必通過其它實(shí)施例或步驟中所述的特定制備方法制備。除了層析溶劑混合物或另有說明外，百分比為重量百分比。除非另有說明，層析溶劑混合物的部分或百分比為體積百分比。1HNMR光譜表示為四甲基甲硅烷的低磁場(chǎng)ppm；“s”表示單峰，“d”表示雙峰，“t”表示三峰，“q”表示四峰，“m”表示多重峰，“dd”表示兩個(gè)雙峰，“dt”表示兩個(gè)三峰，“br s”表示寬單峰。
實(shí)施例1 通過用溴取代氯制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷-甲酸乙酯 向裝有機(jī)械攪拌裝置、溫度計(jì)、加液漏斗、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?-L四頸燒瓶中加入純乙醇(250mL)和乙醇鈉的乙醇溶液(21％，190mL，0.504mol)?；旌衔镌诩s83℃下加熱至回流。然后用3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(68.0g，0.474mol)處理?；旌衔镌偌訜峄亓骷s5分鐘。黃色淤漿再滴加順丁烯二酸二乙酯(88.0mL，0.544mol)處理約5分鐘。在加入方法中回流速度明顯增加。在加入完成時(shí)所有的起始原料已經(jīng)溶解。所得橙紅色溶液保持回流約10分鐘。在冷卻至65℃后，反應(yīng)混合物用冰乙酸處理(50.0mL，0.873mol)。形成沉淀?；旌衔镉盟?650mL)稀釋，使沉淀溶解。橙色溶液在冰浴中冷卻。產(chǎn)物在28℃時(shí)開始沉淀。淤漿在2℃下放置2小時(shí)。產(chǎn)物通過過濾分離，用乙醇水溶液(40％，3×50mL)洗滌，并在濾器上空氣干燥約1小時(shí)。得到的標(biāo)題產(chǎn)物為高度結(jié)晶的亮橙色粉末(70.3g，55％產(chǎn)率)。1HNMR沒有觀察到明顯的雜質(zhì)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.35(d，1H)，2.91(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.84(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.27(d，1H)，10.18(s，1H)。
步驟B制備3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向裝有機(jī)械攪拌裝置、溫度計(jì)、回流冷凝器和氮?dú)馊肟诘?-L四頸燒瓶中加入乙腈(1000mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即步驟A的產(chǎn)物)(91.0g，0.337mol)和三氯氧化磷(35～mL，0.375mol)。當(dāng)加入三氯氧化磷時(shí)，混合物從22C自身加熱到25C并形成沉淀。亮黃色淤漿被加熱到83℃下回流35分鐘，沉淀因此溶解。所得橙色溶液保持回流45分鐘，因而變成黑綠色。用蒸餾頭代替回流冷凝器，蒸餾除去650mL溶劑。向第二個(gè)裝有機(jī)械攪拌裝置的2-L四頸燒瓶中加入碳酸氫鈉(130g，1.55mol)和水(400mL)。濃縮的反應(yīng)混合物用15分鐘加入到碳酸氫鈉淤漿中。所得的兩相混合物劇烈攪拌20分鐘，此時(shí)停止放氣。混合物用二氯甲烷(250mL)稀釋然后攪拌50分鐘?；旌衔镉?

545硅藻土助濾劑(11g)處理，過濾除去抑制相分離的黑色泥狀物質(zhì)。由于濾液清楚分相緩慢，將其用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀釋，再用更多

545(15g)處理。過濾混合物，濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。分離較重的深綠色有機(jī)層。重新過濾碎片層(rag layer)(50mL)并加入有機(jī)相。此有機(jī)溶液(800mL)用硫酸鋁(30g)和硅膠(12g)處理，淤漿磁力攪拌30分鐘。過濾淤漿，除去硫酸鋁和硅膠，溶液變?yōu)樯钏{(lán)綠色。濾餅用二氯甲烷(100mL)洗滌。濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。產(chǎn)物為黑琥珀色油(92.0g，93％產(chǎn)率)。1HNMR可觀察到的雜質(zhì)僅有1％的起始原料和0.7％的乙腈。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，3.26(dd，1H)，3.58(dd，1H)，4.11(q，2H)，5.25(dd，1H)，7.00(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.12(d，1H)。
步驟C制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟B的產(chǎn)物)(8.45g，29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中通入溴化氫。90分鐘后停止氣流，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。干燥并減壓蒸發(fā)有機(jī)相獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(9.7g，99％產(chǎn)率)，產(chǎn)物靜置結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.24(ABX體系中AB的1/2，J＝9.3，17.3Hz，1H)，3.44(ABX體系中AB的1/2，J＝11.7，17.3Hz，1H)，4.18(q，2H)，5.25(ABX中的X部分，1H，J＝9.3，11.9Hz)，6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)。
實(shí)施例2 通過用溴取代甲苯磺酸基制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-.二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例1步驟A的產(chǎn)物)(10.0g，37.1mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中滴加三乙胺(3.75g，37.1mmol)。再次加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g，1.88mmol)。然后使反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌過夜?；旌衔镌儆枚燃淄?200mL)稀釋并用水洗滌(3×70mL)。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，留下油狀標(biāo)題產(chǎn)物(13.7g，87％產(chǎn)率)，產(chǎn)物緩慢形成結(jié)晶。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶的產(chǎn)物于99.5-100℃熔融。
IR(nujol)1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178，1084，1027，948，969，868，845cm-1。
1HNMR(CDC13)δ1.19(t，3H)，2.45(s，3H)，3.12(ABX體系中AB的1/2，J＝17.3，9Hz，1H)，3.33(ABX體系中AB的1/2，J＝17.5，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，5.72(ABX中的X部分，J＝9,11.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)。
步驟B制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 向1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A的產(chǎn)物)(5g，11.8mmol)的二溴甲烷(50mL)溶液中通入溴化氫。60分鐘后氣流停止，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。干燥并減壓蒸發(fā)有機(jī)相獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(3.92g，100％產(chǎn)率)，產(chǎn)物靜置結(jié)晶。產(chǎn)物的1HNMR光譜與實(shí)施例1步驟C產(chǎn)物相同。
實(shí)施例3 通過用溴取代苯磺酸基制備 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 步驟A制備1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[(苯基磺?；?氧代]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 在0℃下，用1小時(shí)向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例1，步驟A的產(chǎn)物)(5.0g，18.5mmol)和苯磺酰氯(3.27g，18.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加三乙胺(1.85g，18.5mmol)。溫度不允許超過1℃。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，再加入苯磺酰氯(0.5g，1.85mmol)。再進(jìn)一步滴加三乙胺(0.187g，1.85mmol)至混合物中。再攪拌0.5小時(shí)，混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)間分配。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)層，獲得橙色固體標(biāo)題產(chǎn)物(7.18g，94％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶的產(chǎn)物于84-85℃熔融。
IR(nujol)1737，1639，1576，1448，1385，1346，1302，1233，1211，1188，1176，1088，1032，944，910，868，846cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，3.15(ABX體系中AB的1/2，J＝8.8，17.3Hz，1H)，3.36(ABX體系中AB的1/2，J＝11.8，17.3Hz，1H)，4.17(q，2H)，5.23(ABX的X部分，J＝8.8，11.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，7.71-7.55(m，4H)，8.01(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，8.08(dd，J＝1.0，2.6Hz，2H)。
步驟B制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 將1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[(苯基磺?；?氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A的產(chǎn)物)(1.0g，2.44mmol)的乙酸溶液(4mL)加入溴化氫的乙酸溶液(33％，1.2g，4.89mmol)。約1小時(shí)后將反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)合并萃取物，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(0.69g，85％產(chǎn)率)，產(chǎn)物緩慢結(jié)晶。1HNMR光譜與實(shí)施例1步驟C的產(chǎn)物相同。
通過本文所述方法與本領(lǐng)域熟知的方法結(jié)合，式II化合物可被轉(zhuǎn)化為式I化合物，如表1中列出的式Ia和式IIa的說明。表中使用的縮寫為t為叔，s為仲，n為正，i為異，Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，i-Pr為異丙基，t-Bu為叔丁基，Ph為苯基。
表1
X1為Br；X2為OS(O)2Ph
X1為Br；X2為OS(O)2Ph-4-Me
X1為Br；X2為OS(O)2Me
X1為Br，X2為Cl
X1為Cl；X2為OS(O)2Ph-4-Me
X1為Br；X2為OS(O)2Me
X1為Br
本發(fā)明的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑制備方法可用于制備各種式I化合物，這些化合物是制備農(nóng)作物保護(hù)劑、藥品和其它精細(xì)化工產(chǎn)品的有用中間體。示例展示3列出了可根據(jù)本發(fā)明方法制備的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑的實(shí)例，所述化合物實(shí)例可從具有OS(O)mR1(如OS(O)2CH3或OS(O)2Ph)、OP(O)p(OR2)2(如OP(O)(OMe)2)或不同鹵素取代基(如Cl取代Br，或Br取代Cl)的相應(yīng)4，5-二氫-1H-吡唑制備，包括在制備具有殺真菌、除草或植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)用途的化合物時(shí)有用的3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑。這些實(shí)施例用作說明而不是限制本發(fā)明方法不同應(yīng)用的范圍。其它可根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物可用于制備藥用制品，如抗炎劑、變態(tài)反應(yīng)抑制劑、抗驚厥劑、鎮(zhèn)靜劑等。
示例展示3

在可根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物中，式Ia化合物對(duì)制備式III化合物特別有用。

其中Z、X1、R3和n同前定義；R6為CH3、F、Cl或Br；R7為F、Cl、Br、I或CF3；R8a為C1-C4烷基；R8b為H或CH3。優(yōu)選Z為N，n為1，R3為Cl或Br且在3位上。
式III化合物作為殺蟲劑時(shí)有用，例如參見2001年9月27號(hào)公開的PCT公開號(hào)WO 01/70671以及2001年9月21號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/324,173，2001年9月21號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/323,941和2002年4月2號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/369,661。制備式8和式III化合物的方法見2002年7月31號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/400352[BA9308 US PRV]；2003年2月11號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/446438[BA9308 US PRV1]，它們通過引用整體結(jié)合到本文中；以及2002年4月2號(hào)申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)60/369,660。
式III化合物可通過流程6-9所示方法從相應(yīng)式Ia化合物制備。
如流程6中所示，式Ia化合物任選在酸存在下，用氧化劑處理。
流程6
其中R3、R4、Z、X1和n同式Ia的定義。
式Ia化合物優(yōu)選作為本步驟的起始原料，其中R4為C1-C4烷基。氧化劑可為過氧化氫、有機(jī)過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸氨、過硫酸氫鉀(如

)或高錳酸鉀。為完全轉(zhuǎn)化，對(duì)式Ia的化合物應(yīng)使用至少一當(dāng)量的氧化劑，優(yōu)選為從約一到兩當(dāng)量。典型的此氧化反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。溶劑可為醚如四氫呋喃、對(duì)二氧六環(huán)及類似物，有機(jī)酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯及類似物，或極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈及類似物。此氧化步驟適合使用的酸包括無機(jī)酸如硫酸、磷酸及類似物，有機(jī)酸如乙酸、苯甲酸及類似物。當(dāng)使用酸時(shí)，對(duì)式Ia化合物應(yīng)使用超過0.1當(dāng)量的酸。為完全轉(zhuǎn)化，可使用一到五當(dāng)量的酸。對(duì)其中Z為CR5的式Ia化合物，優(yōu)選氧化劑為過氧化氫且氧化優(yōu)選在無酸下進(jìn)行。對(duì)其中Z為N的式Ia化合物，優(yōu)選氧化劑為過硫酸鉀且氧化優(yōu)選在硫酸存在下進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行可通過在需要的溶劑中混和式Ia化合物和酸，如果使用酸的話。隨后以合適的速率加入氧化劑。通常反應(yīng)溫度為從低至0℃到高至溶劑的沸點(diǎn)，以獲得完成反應(yīng)的合理反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選少于8小時(shí)。期望的產(chǎn)物即式6化合物可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法分離，包括萃取、層析、結(jié)晶和蒸餾。
式6羧酸化合物中R4為H時(shí)，它可通過水解相應(yīng)式6酯化合物制備，其中R4例如為C1-C4烷基。羧酸酯化合物可通過許多方法，包括無水條件下的親核裂解或涉及使用酸或堿的水解法(關(guān)于方法的綜述參見T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269)，轉(zhuǎn)化為羧酸化合物。對(duì)式6化合物，優(yōu)選堿催化性水解法。合適的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如，酯可溶解于水和醇如乙醇的混合物。在用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后，酯被皂化以提供羧酸的鉀鹽或鈉鹽。用強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸酸化，獲得式6的羧酸，其中R4為H。此羧酸可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法分離，包括萃取、蒸餾和結(jié)晶。
將式6的吡唑羧酸，其中R4為H，與式7的鄰氨基苯甲酸偶合，得到式8的氧氮雜萘酮。在流程7中，通過在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，向R4為H的式6的吡唑羧酸中依次加入甲磺酰氯，然后加入式7的鄰氨基苯甲酸，再第二次加入叔胺和甲磺酰氯，直接制備式8的氧氮雜萘酮。
流程7
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定義。
此方法通常獲得較好的氧氮雜萘酮產(chǎn)率。
流程8描述制備式8氧氮雜萘酮的另一種方法，涉及將式10吡唑酰氯與式9衣托酸酐偶合，直接獲得式8氧氮雜萘酮。
流程8
其中R3、R6、R7、X1、Z和n同式III的定義。
例如吡啶或吡啶/乙腈等溶劑適合此反應(yīng)。式10的酰氯可通過已知方法如用亞硫酰氯或草酰氯氯化，從相應(yīng)的R4為H的式6的酸得到。
式III的化合物可通過使式8的氧氮雜萘酮與式11的C1-C4烷基胺和(C1-C4烷基)(甲基)胺反應(yīng)制備，如流程9所示。
流程9
其中R3、R6、R7、R8a、R8b、X1、Z和n同前定義。
此反應(yīng)可在無溶劑下進(jìn)行和在各種合適溶劑中進(jìn)行，溶劑包括乙腈、四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷或氯仿，最佳的反應(yīng)溫度為從室溫到溶劑的回流溫度。氧氮雜萘酮與胺反應(yīng)產(chǎn)生鄰氨基苯甲酰胺的一般反應(yīng)在化學(xué)文獻(xiàn)中有詳細(xì)記載。關(guān)于氧氮雜萘酮化學(xué)的綜述見Jakobsen et al.，BIORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY 2000，8，2095-2103及其列出的參考文獻(xiàn)。還可參見Coppola，J.HeterocyclicChemistry 1999，36，563-588。
權(quán)利要求
1.一種下式IIa化合物
其中每個(gè)R3獨(dú)立為C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；
R4為H或C1-C4烷基；
X2為OS(O)mR1；
m為1或2；
R1選自C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基；
Z為N或CR5；
R5為H或R3；并且
n為1-3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Z為N，n為1，R3為Cl或Br且在3位上。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中m為2，R1為苯基或4-甲基苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為乙基，R3為Cl并且R1為苯基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R4為乙基，R3為Cl并且R1為4-甲基苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N，R4為乙基，R3為3-Cl并且X2為OS(O)2Ph或OS(O)2Ph-4-Me。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)3-鹵代-4，5-二氫-1H-吡唑化合物的方法，所述方法包括使HX1與不同式(II)4，5-二氫-1H-吡唑化合物反應(yīng)，其中X1為鹵素，L、R、k和X2如說明書中的定義。本發(fā)明還公開了式(III)化合物的制備，其中X1、R3、R6、R7、R8a、R8b和n如說明書中的定義。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101607957SQ20091013940
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者G·D·安尼斯 申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司