專利名稱：：艾拉莫德的衍生物,其制備方法和藥物應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物
技術領域：
，涉及艾拉莫德的衍生化合物、及其制備方法和它在藥物中的應用。
背景技術：
：艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，化學名稱為N_[3-(甲酰胺基)-4-氧-6_苯氧基-4H-1-苯并吡喃_7-基]-甲烷磺酰胺，英文名N-[3—(formylamino)-4—oxo—6—phenoxy—4H-l—benzopyran—7—y1]—methanesulf艾拉莫德是一種新的選擇性抑制環(huán)氧化酶-2的非甾體抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗關節(jié)炎、免疫調節(jié)作用，對治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和強直性脊柱炎具有優(yōu)異的療效，也可以緩解肌肉、軟組織的損傷而引起的疼痛及關節(jié)疼痛等，它不僅能選擇性抑制環(huán)氧化酶-2,而且能調節(jié)T-細胞，可抑制細胞因子(包括白介素-1，6，8)的產生和抑制淋巴細胞的增生，具有自身免疫調節(jié)作用，療效確切，副作用小，起效迅速,且對其它藥物治療無效的患者有效。日本特開2001-240540的特許公報公開了艾拉莫德的化合物結構、制法和用途；中國專利申請公開號CN1931159A公開了一種微粉化的艾拉莫德及其制備方法，以期望通過使艾拉莫德微?；瘉砀纳扑目诜苿┤艹龆群蜕锢枚?；中國專利申請公開號CN1944420A公開了一種艾拉莫德的結晶形態(tài)及其組合物；中國專利申請公開號CN101095671A公開了一種艾拉莫德口服雙層控釋制劑；中國專利申請公開號CN1531925A公開了一種制備古拉替莫(艾拉莫德)固體制劑的工藝及其固體制劑；中國專利申請公開號CN1462748A提供了艾拉莫德的一種制備方法；中國專利申請公開號CNM51373A提供了涉及艾拉莫德片劑及其制備方onamide，分子結構式如下法。艾拉莫德作為新型高效的非甾體抗炎藥物也存在不足:一是艾拉莫德難溶于水，當口服給藥時，因為藥物在水中的難不溶性，導致含有艾拉莫德的制劑組合物中，其活性成份在水中不易濕潤和不擴散，用常規(guī)的制劑輔料和分散系統(tǒng)制備的口服劑型在胃腸液中易于結晶或沉淀析出而不能溶出，極大地影響了藥物的溶出和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的質輕、易產生靜電作用，導致艾拉莫德化合物(原料藥)會聚集成棉絮狀，缺乏脆性,難于粉碎，流動性很差,在制劑制備中難以和藥用輔料混合均勻，對艾拉莫德的制劑制備和質量的提高帶來很大困難，也不利于工業(yè)大生產的需要；三是艾拉莫德的穩(wěn)定性較差，會發(fā)生降解作用，這會給藥物制劑的儲存和質量安全性帶來隱患。為了生產藥物制劑，常常有利地采用含有酸基或堿基的特定鹽形式的藥物活性化合物，它們具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行為、更好的穩(wěn)定性或通常更好的性能曲線。使用特定鹽，還可對活性化合物或藥物制劑的制備有利,或者對符合藥物監(jiān)管當局的要求有利。因此，在不改變艾拉莫德化合物的藥理性質的前提下，改善艾拉莫德的水溶解性、流動性、易于粉碎性、穩(wěn)定性等是十分重要的和有意義的。
發(fā)明內容發(fā)明人經過實驗發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德的磺酰胺基團上的氫元素具電離傾向，易于與堿性物質成鹽，這給提高艾拉莫德化合物的水溶性帶來可能。然而，在考慮改善水溶解性時，也要考慮到不能改變和破壞艾拉莫德的藥理作用，而且要對人體安全無毒，還要考慮到所成鹽化合物應當具有良好的穩(wěn)定性，以方便于艾拉莫德的衍生物鹽作為藥物活性成分應用于藥物制劑?；谝陨峡紤]和要求，本發(fā)明人通過實驗和篩選，得到艾拉莫德的衍生物，取得了滿意的效果。本發(fā)明提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物和溶劑化物，及其制備方法和它們在藥物中的應用。本發(fā)明提供了一種具有通式(I)的化合物、其水合物及溶劑化物(I),式中M是堿金屬、堿土金屬或銨，例如鈉、銨、鎂、鈣等，即M=Na，NH4，1/2Mg或者1/2Ca。特別地，優(yōu)選M為Na或NH"即艾拉莫德的鈉鹽、艾拉莫德的銨鹽。其中,艾拉莫德鈉的結構式如下Na+，化學名稱為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-l-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺鈉鹽；艾拉莫德銨的結構式如下NH4，化學名稱為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺銨鹽；艾拉莫德鎂的結構式如下Mg2+艾拉莫德鈣的結構式如下:人、oo但是，也應當理解，本發(fā)明所述的艾拉莫德的衍生物，對于它的各種固體或溶解的鹽來說，在哪種情況下,上述表示的分子結構式都不能被理解為它顯示了金屬離子或銨離子和有機陰離子的實際相對排列。金屬離子或銨離子還可位于相對陰離子中的原子的另一個位置，例如它可以是與磺酰胺上的氮原子直接配位的。因此,本發(fā)明提供式(n)所示的艾拉莫德衍生物^(11)，式中M是堿金屬、堿土金屬或銨離子，例如鈉、鎂、鈣、銨等，即M二Na，1/2Mg，1/2Ca,或者NH4。特別地，優(yōu)選M為Na或NH4。式(i)和式(n)在化學結構式表示上是完全一致的。例如艾拉莫德鈉、艾拉莫德銨可分別以下式表示Na優(yōu)選的是，艾拉莫德的鈉鹽，其分子式C17H13N206SNa，及其水合物、溶劑化物。本發(fā)明艾拉莫德的衍生化合物是一種固體化合物，在制備過程中，為保持特有結構形態(tài),可能會含有一定量的水分子或溶劑分子，因此，本發(fā)明還包括上述艾拉莫德衍生物的水合物或溶劑化物。例如，艾拉莫德鈉或艾拉莫德銨的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物、十水合物，等等；又例如，艾拉莫德鈉或艾拉莫德銨的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶劑化物、乙腈溶劑化物，所述溶劑化物包括每分子艾拉莫德衍生物含有半分子、一分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6,5分子、7分子、7.5分子、8分子、8，5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶劑分子，等等。應當說明，上述羅列的諸多艾拉莫德衍生物的水合物或溶劑化物，只是本發(fā)明艾拉莫德衍生物在結晶或純化過程中可能發(fā)生的情況,它們中的任何一種水合物或溶劑化物，僅僅是本發(fā)明艾拉莫德衍生物物質的存在形式，所含有的結晶水或結晶溶劑通常是可控制或去除的，例如通過加熱灼傷或煅燒使結晶水或結晶溶劑脫除，因此，上述羅列的諸多艾拉莫德衍生物的水合物或溶劑化物仍然屬于本發(fā)明的技術方案內容和專利保護范圍的內容。本發(fā)明所述的艾拉莫德衍生物由艾拉莫德進一步反應制得，對于艾拉莫德的制備方法，國內外文獻報導了多種合成方法路線，可采取以4-氯_3—硝基苯甲醚為起始原料，經親核取代、還原、甲磺?；?、蓋特曼-科赫反應、?；?、水解、環(huán)化等7步反應制得艾拉莫德，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>-wi￡I了-^艾拉莫德w、OMe、J本發(fā)明提供一種制備上述艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物的方法，包括使艾拉莫德與能提供所期望的堿金屬陽離子或銨離子的適宜的堿化合物在適合的溶劑中反應，并進一步除去反應溶劑，使所期望的鹽沉淀析出，并進一步對沉淀物進行干燥。在上述制備中，"能提供所期望的堿金屬陽離子的適宜堿化合物"是氫氧化鈉(NaOH)、烷基醇鈉(NaOR)，優(yōu)選甲醇鈉或/和乙醇鈉、氫化鈉(NaH)、烷基胺鈉(NaNR)，其中R為C廠C4烷基，提供銨離子的適宜堿化合物是氫氧化銨或氨水；所采用適合的溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸、二氯乙烷、乙腈、正丙醇、異丙醇、二噁烷、乙二醇、N-甲基吡咯垸酮、二甲亞砜或它們任意兩種或多種溶劑的混合物，為了使反應充分而完全，反應液系統(tǒng)的pH值應呈堿性,優(yōu)選所采用的溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們任意兩種或多種溶劑的混合物。此外,單獨的溶劑或兩種、多種溶劑的混合物的量可以選擇使得起始化合物，即艾拉莫德和所期望的堿離子的適宜堿化合物，是溶解的，但該量也可以選擇使得一種或兩種起始化合物僅部分溶解并存在懸浮液。包含在第一種起始化合物的溶液或懸浮液中、以及包含在第二種起始化合物的溶液或懸浮液中的各種溶劑的比例是可以變化的。對于艾拉莫德與堿化合物在其中進行反應的溶劑混合物的制備來說，其中含有水或醇是優(yōu)選。因為艾拉莫德與上述提供堿離子的適宜堿是等摩爾量(或等摩爾離子電荷影反應的,在通常情況下，為了使艾拉莫德充分反應、提高收率和降低成本等方面考慮,在投料反應時,應當使提供堿金屬陽離子的適宜堿的摩爾數(shù)等于或大于艾拉莫德的摩爾數(shù)。艾拉莫德和所期望的堿離子的適宜堿化合物在適合溶劑中的反應可以在寬溫度范圍內進行，優(yōu)選在約-l(TC至約IO(TC的溫度下進行。當在通常大氣壓下操作時，特別優(yōu)選在從約-l(TC至所用溶劑或溶劑混合物的沸點的溫度(回流溫度)下進行。特別優(yōu)選在從約-l(TC至約9(TC的溫度下進行，更特別優(yōu)選在從約0'C至約85°C，尤其是從約5-C至約75'C的溫度下進行。在制備本發(fā)明的鈉鹽時，通常有益的是確立許多連續(xù)的溫度或溫度范圍，例如一開始通過加熱至較高的溫度使艾拉莫德形成溶液,然后加入所期望的鈉離子的適宜堿化合物，即堿性鈉化合物，之后進一步降低溫度以使鈉鹽分離。鹽的形成(反應、析出或沉淀)同樣可以在寬范圍的壓力下進行，例如它可以在大氣壓下進行，也可在更低的壓力下進行，例如在真空中同時通過蒸餾除去溶劑，或者在更高的壓力下進行，例如如果打算加熱至溶劑沸點以上溫度的話，優(yōu)選在從約1大氣壓至約5大氣壓力下進行。本發(fā)明艾拉莫德衍生物的制備可以在常規(guī)設備中進行。大規(guī)模生產時，優(yōu)選在常規(guī)攪拌器中分批操作進行，例如在玻璃或搪瓷容器或不銹鋼容器中?？梢砸婚_始加入艾拉莫德然后加入能提供堿離子的適宜堿化合物，或者可以一開始加入能提供堿離子的適宜堿化合物，然后加入艾拉莫德，或者兩種起始化合物也可以同時計量加入到反應容器中。物質的加入可以一份或分成多份進行，或者可以連續(xù)計量加入，艾拉莫德衍生物分離之前混合物有利的在確定的條件下攪拌一些時間，如幾分鐘,幾小時,幾十小時等。后處理優(yōu)選通過利用過濾或離心分離所得固體的艾拉莫德衍生物來進行，艾拉莫德衍生物可以從艾拉莫德與堿化合物在其中進行反應的溶劑或溶劑混合物分離。不過，根據(jù)反應進行的條件，為了獲得高收率和高純度，也可有利地在分離艾拉莫德衍生物之前首先將混合物冷卻到相對低的溫度，例如冷卻到室溫、約(TC或0'C以下，和/或在大氣壓下或在真空中通過蒸餾除去部份溶劑和/或加入一種或多種另外的溶劑，例如艾拉莫德衍生物在其中相對不溶的醇或醚或酮。分離的艾拉莫德的金屬鹽可照常洗滌和干燥，如果需要，也可通過重結晶進一步純化。具體的，在制備艾拉莫德鈉中，提供堿金屬陽離子的堿，即堿性鈉化合物，是氫氧化鈉、乙醇鈉或甲醇鈉,適合的反應溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇或它們任意兩種或三種的混合物,為了使反應充分而完全,反應液系統(tǒng)的pH值應呈堿性，適宣的是反應液系統(tǒng)的pH》8.5，如pH^8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14，等等；在制備艾拉莫德銨中，提供堿金屬陽離子的堿是氫氧化銨或氨水,適合的反應溶劑是水、乙醇、甲醇、異丙醇或它們任意兩種或三種的混合物，為了使反應充分而完全，反應液系統(tǒng)的pH值應呈堿性,適宜的是反應液系統(tǒng)的pH》8.5，如pH二8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14，等等;在上述制備中，艾拉莫德與堿化合物(氫氧化鈉、乙醇鈉或甲醇鈉；氫氧化銨或氨水中的氨)是以等摩爾的量反應,為了使艾拉莫德與堿化合物反應充分、完全，堿化合物的投料摩爾量應當?shù)扔诨虼笥诎碌哪柫?；進一步將反應體系中的溶劑除去，例如通過旋轉蒸發(fā)儀蒸除、降溫沉淀后過濾、冷凍干燥、加入反溶劑(如丙酮或乙醚)使沉淀后過濾或這幾種方法的組合，除去反應體系中的溶劑，得到固體物，并對得到的固體物進行純化(如重結晶或/和洗滌)，干燥所得固體物，即得本發(fā)明艾拉莫德衍生物；在反應時，優(yōu)選艾拉莫德與堿化合物溶解在反應溶劑中呈澄明溶液,這樣會使反應充分、完全和易于操作。視需要，上述制備過程中可以在反應液體系中加入活性炭，進行脫色處理后再將活性炭過濾除去?；蛘?，必須的，發(fā)明人在實際制備中發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德與堿化合物溶解在反應溶劑中時，常常會產生色素而發(fā)生顯色反應，這可能是反應體系有不明物產生，會導致生成的艾拉莫德的衍生物呈褐色或土黃色的固體，為了消除顯色變化，艾拉莫德與堿化合物溶解在反應溶劑中時，應當加入活性炭進行脫色，以保證生成的艾拉莫德的衍生物呈白色或類白色,通常的，活性炭的加入量為0.12.5%(W/V)，室溫或加熱攪拌1060分鐘,過濾脫除活性炭即得澄明反應液，進一步將反應體系中的溶劑除去,例如通過旋轉蒸發(fā)儀蒸除、降溫沉淀后過濾、冷凍干燥、加入反溶劑(如丙酮或乙醚〉使沉淀后過濾或這幾種方法的組合，除去反應體系中的溶劑，得到固體物，并對得到的固體物進行純化(如重結晶或/和洗滌)，干燥所得固體物，即得本發(fā)明艾拉莫德衍生物。當然，上述脫色過程中，活性炭的加入量為可以任選的如下范圍0.152%(W/V)、0.21.5%(W/V)、0.251%(W/V)、0.30.5%(W/V)、0.11%(HW、0.152%(W/V)或0.22.5%(W/V)，等等；室溫或加熱攪拌1050分鐘、1555分鐘、2050分鐘、2545分鐘、3040分鐘、3545分鐘、2040分鐘或3050分鐘，等等。上述制備中，干燥的方法包括加熱烘干、減壓或真空干燥、冷凍干燥或它們的組合。應當理解，冷凍干燥是一種成熟的、常規(guī)的干燥方法，冷凍干燥主要有兩個步驟，即冷凍過程和干燥過程，是將溶質溶解于水或其它適合的溶劑中，使其在低溫下冷凍凝固，再將其由凝固態(tài)直接升華除去溶劑而得到干燥體，具有易操控、物質損失少、不破壞物質結構、不產生雜質等優(yōu)點。在冷凍過程中，冷卻速度是可以控制的，冷卻速度快，可抑制溶質形成晶體的過程，反之亦然，因此，通常干燥后的溶質會處于非結晶狀態(tài)，控制冷凍過程中冷卻的速度，也有可能產生結晶體或微晶體或它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明制備艾拉莫德鈉、其水合物或溶劑化物的技術方案，優(yōu)選是艾拉莫德與氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉反應。本發(fā)明艾拉莫德衍生物(優(yōu)選鈉鹽或銨鹽)、其水合物或其溶劑化物是一種固體化合物，它的固體形態(tài)，可以是晶體(單晶型、多晶型)、非晶體形態(tài)、也可以是晶體和非晶體的混合物或無定形體，等等；還應當理解，艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物的晶體和非晶體形態(tài)是可以相互轉化的，例如可以將非晶體的艾拉莫德金屬鹽或其水合物溶于乙醇的水溶液中，使其結晶析出而得到艾拉莫德金屬鹽或其水合物的晶體形態(tài)的化合物，又例如將晶體形態(tài)的艾拉莫德金屬鹽或其水合物溶于水中快速冷凍，進行冷凍干燥即可得到非晶體形態(tài)的艾拉莫德金屬鹽或其水合物。也應當理解，艾拉莫德鈉的水合物也是可以相互轉化的,例如將艾拉莫德鈉的水合物減壓加熱至12(TC使結晶水離散而得到不帶結晶水的艾拉莫德鈉鹽，又例如將不帶結晶水的艾拉莫德鈉溶于水中，用含有水的溶劑進行結晶或重結晶處理,可得到艾拉莫德金屬鹽的水合物。但無論是晶體、非晶體或晶體和非晶體的混合物，都具有本發(fā)明艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物的分子結構式。具體的，本發(fā)明還提供了艾拉莫德鈉、其水合物或其溶劑化物的制備方法將艾拉莫德與所述的堿性鈉化合物加入到溶劑中，在25"C至溶劑的回流溫度條件下使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解，加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，在室溫或低于室溫條件下使所成鹽析晶，抽濾，用丙酮、乙醚、乙醇或異丙醇洗滌后抽干,干燥即得本發(fā)明所述的艾拉莫德鈉、其水合物或其溶劑化物；在上述制備中，所述堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙垸、乙腈中的一種或幾種，視需要可以通過降低結晶溫度或/和蒸除部分溶劑以加速結晶的形成，在投料反應量計算上，艾拉莫德與堿性鈉化合物以等摩爾或接近等摩爾的量配比，例如艾拉莫德與堿性鈉化合物以摩爾數(shù)配比范圍為1:(11.2)的投料反應量計，即每1摩爾的艾拉莫德與11.2摩爾的堿性鈉化合物的投料量配比，優(yōu)選艾拉莫德與堿性鈉化合物以摩爾數(shù)配比范圍為1:(11.1)或1:(1L05)的投料反應量計，優(yōu)選艾拉莫德與堿性鈉化合物以摩爾數(shù)配比范圍為1:1的投料反應量計。具體的，將艾拉莫德和氫氧化鈉加入適量純化水中，于109(TC下使艾拉莫德和氫氧化鈉溶解，加入O.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，視需要降低溫度或/和蒸除部分純化水使充分析晶，抽濾，用乙醇、丙酮、乙醚或異丙醇洗滌后抽干，干燥即得本發(fā)明艾拉莫德鈉或其水合物，所述純化水包括蒸餾水、去離子水、注射用水等。具體的,將艾拉莫德和氫氧化鈉加入適量純化水中，于109(TC下使艾拉莫德和氫氧化鈉完全溶解，加入O.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭,將反應液降溫并冷凍干燥，即得本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽或其水合物。具體的,將艾拉莫德和堿性鈉化合物加入到適量的水、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷或它們任意兩種的混合溶劑中，于icrc至溶劑的回流溫度條件下使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解,加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，視需要降低溫度或/和蒸除部分反應溶劑使充分析晶，抽濾，用乙醇、丙酮、乙醚或異丙醇洗滌后抽干，干燥即得本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其溶劑化物，所述堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉。具體的，將艾拉莫德和堿性鈉化合物加入到適量丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶劑中，于10。C至溶劑回流溫度下，使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解，加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘,過濾脫除活性炭，視需要降低溫度或/和蒸除部分反應溶劑使充分析晶，抽濾，用丙酮、乙醚、異丙醇或乙醇洗滌后抽干,干燥即得本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其溶劑化物。丙酮和水或丙酮和乙醇的體積比為任選的，也可以分別用丙酮將艾拉莫德溶解，用水或乙醇將堿性鈉化合物溶解，再將兩種溶液混合，以達到在丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶劑中反應的目的。特別的，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德與堿性鈉化合物在水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們任意兩種或多種溶劑的混合物中進行反應，是易于反應和進行操作的，并且得到的艾拉莫德鈉易于干燥、溶劑殘留量少、固體粉末均一性好，因此，本發(fā)明提供了下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物其特征在于它由艾拉莫德與堿性鈉化合物在適合的溶劑中反應，視需要，加入0.12.5%(W/V)的活性炭量，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，進一步除去反應溶劑，并進行干燥而制備得到，其中堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉或烷基胺鈉；所采用的溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們任意兩種或多種溶劑的混合物。本發(fā)明提供的艾拉莫德鈉、艾拉莫德銨、艾拉莫德鈣、艾拉莫德鎂或其水合物、其劑化物，它們作為活性成份用于治療時，一般不直接給予患者單純的艾拉莫德的上述衍生物，通常都是以含有可藥用載體的藥物組合物的形式出現(xiàn)，因此,本發(fā)明還提供了相應的藥物組合物和制備方法?？梢酝ㄟ^任意合適的途徑給藥本發(fā)明所述的艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶劑化物，但通常通過口服、透皮吸收或注射途徑給藥。為了進行這類應用，一般以含有可藥用載體的藥物組合物形式使用本發(fā)明所述的艾拉莫德的衍生物,不過，該組合物的確切形式自然取決于給藥形式。進一步的，本發(fā)明還提供了一種含有上述艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物的藥物組合物，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，其中本發(fā)明艾拉莫德的衍生物，優(yōu)選的是艾拉莫德鈉、其水合物或其溶劑化物的含量為l100mg,例如lmg、2mg、3mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg。進一步的，本發(fā)明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其劑化物通常不以單純的化學品給患者使用，而是將其加工成患者易于接受的組合物(制劑)形式，故本發(fā)明還提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物或其劑化物為活性成份(原料藥〉在藥物組合物(制劑)中的應用。以本發(fā)明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其劑化物為活性成份(原料藥)，以及含有一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體，配制成經任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，包括口服制劑、透皮吸收劑、注射制劑、非口服的液體制抓等等，口服制劑如口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑等等；透皮吸收劑如:透皮吸收的乳膏、凝膠、乳液、乳膠劑、貼劑等；注射劑如:注射用粉針劑和注射液，等等；又如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等等。也可以是以上各種劑型的速釋、緩釋、控釋等劑型，例如口服的分散片、緩釋片、咀嚼片、緩釋膠囊、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片、泡騰顆粒，等等。特別地，按本領域已知方法制備，優(yōu)選用于制備藥劑學上使用的片劑(包括分散片、緩釋片、咀嚼片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)等；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑等，以滿足臨床使用上的各種需要。應當理解，對于口服或注射劑，按照本領域熟知的方法，藥用載體是保持藥物劑型的基質或輔料，通常根據(jù)不同的藥劑來選用或組合使用，可選擇性的包括賦形劑或稀釋劑，例如微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精及其衍生物，等等；還可包括粘合劑，例如聚維酮(聚乙烯吡咯垸酮)、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、黃原膠,等等；還包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉，等等；還可包括崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉，等等；還包括表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯-80，等等；還可包括pH值調節(jié)劑或緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖液、檸檬酸、擰檬酸鈉、醋酸鹽緩沖液、稀鹽酸、碳酸鈉、氫氧化鈉，等等；還可包括防腐劑，例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯，等等；還可包括穩(wěn)定劑和抗氧劑，例如依地酸鈣鈉、亞硫酸鈉、維生素C,等等；還可包括口味調節(jié)劑，例如麥芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精、草莓香精，等等；另外還可包括其它常規(guī)的、恰當?shù)奶砑觿?。還應當理解，當劑型是片劑或膠囊劑時，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料,包括適合的包衣劑，例如羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，等等；還可包含增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，等等；還包括適宜的增溶劑，如聚山梨醇酯-80;還可包含適宜的色素，如二氧化鈦、各種氧化鐵、桃紅色色素,等等。對于透皮吸收的凝膠劑，含有作為活性成分的本發(fā)明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其劑化物和凝膠基質。其中凝膠基質選自卡波姆、殼聚糖、硫糖鋁、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、泊洛沙姆、明膠、海藻酸鈉中的一種或多種以任何比例混合的混合物。凝膠劑可進一步含有透皮促進劑(如月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉葉油、冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物)、保濕劑(水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇中一種或多種以任何比例混合的混合物)、pH調節(jié)劑(如三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸鹽、枸櫞酸及其鹽)、增溶劑(如吐溫系列、司盤系列、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油、平平加、二甲亞砜)、防腐劑與抗氧劑(如乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基羥基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物)、穩(wěn)定劑(如乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鈉鹽或二乙酸胺五乙酸)，等等。對于透皮吸收的軟膏劑，軟膏基質包括油脂性基質和水溶性基質,其中油脂性基質優(yōu)選為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、石蠟、液體石蠟、凡士林(包括白凡士林、黃凡士林)、羊毛脂、十六醇、十八醇(又稱作硬脂醇)、司盤系列(如司盤-60、司盤-40、司盤-85、司盤-20等)、蜂蠟、植物油脂(如蓖麻油、大豆油、玉米油、葵花籽油等)中的一種或多種以任何比例混合的混合物；其中水溶性基質優(yōu)選為甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列(聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇IOOO、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000等)、吐溫系列(如吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40等)、十二烷基硫酸鈉、尿素、平平加(如平平加O、平平加A等)、乙醇、二甲亞砜中的一種或多種以任何比例混合的混合物。軟膏劑中，還可以含有適量的防腐劑與抗氧劑，防腐劑與抗氧劑為乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸、苯甲酸鈉、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亞硫酸鹽、半胱胺酸、維生素C、維生素E、二叔丁基羥基甲苯中一種或多種以任何比例混合的混合物；軟膏劑中，還可以含有適量的透皮促進劑，透皮促進劑選自月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇、乙醇、薄荷醇、桉葉油、薄荷油、冰片、異丙醇、尿素、油酸中的一種或多種以任何比例混合的混合物；軟膏劑中，視需要還可以含有保濕劑、增稠劑等。應當理解，上述"可選擇性的包括"是指即可以視需要選擇使用，也可以不使用。如上所述的藥物組合物，含有一種或一種以上藥學上可接受的藥用載體，配制成經任何適當途徑給藥的形式，可制備藥劑學上可以接受的任何藥物劑型，本發(fā)明所述的艾拉莫德的衍生物是其中的活性物質，藥物組合物中還可以包含其它具有藥學活性的物質，形成一種復方的藥物組合物，來聯(lián)合治療。如上所述的藥物組合物的制備方法，該方法包括將艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物與藥學上可接受的藥用載體充分混合制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是片劑(包括分散片、緩釋片、腸溶片、泡騰片、口腔崩解片、異型片等)、膠囊劑(包括胃溶、腸溶、緩釋膠囊)、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑(包括注射用粉針劑和注射液)；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑等。通常狀況下，本發(fā)明艾拉莫德的衍生物(優(yōu)選艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其劑化物)與藥學上可接受的藥用載體是以粉末狀態(tài)存在的，將其充分混合對于藥品制劑的質量穩(wěn)定有著十分重要的作用，為了防止活性成份形成聚集，在制備固體制劑時，不能通過簡單的混合方法將活性成份與藥用載體制成內容物均勻良好的制劑，例如通過分級混合或較長時間的分散混合使得艾拉莫德的衍生物與藥用載體充分混合均勻?；蛘咄ㄟ^固體分散體技術將艾拉莫德的衍生物與聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等藥用載體制成固體分散體，以達到充分混合的目的。本發(fā)明提供的有關附圖如下圖1是艾拉莫德鈉鹽化合物的核磁共振氫譜圖麗R(600MHz，DMSO-d6);圖2是艾拉莫德鈉鹽化合物的核磁共振碳譜圖l3C應R(300MHz,DMSO-d6);圖3是艾拉莫德鈉鹽化合物的紅外吸收光譜圖IR(cm1，KBr壓片)。本發(fā)明艾拉莫德的衍生物的優(yōu)點或特點1.本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽衍生物、其水合物或其劑化物,所選用的堿性鹽基配體---鈉離子是安全的，對人體沒有額外的副作用，并且本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽性質穩(wěn)定,不易分解，易于保存和作為原料藥使用。2.本發(fā)明艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其劑化物，沒有改變艾拉莫德的藥作用，但形成鈉鹽對改善艾拉莫德的水溶性有良好的促進作用。經初步測定比對，艾拉莫德、艾拉莫德鈉水溶解特性(常溫常壓)比較如下表1:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表1可以看出，本發(fā)明艾拉莫德衍生物水溶性遠遠大于艾拉莫德，表現(xiàn)出其優(yōu)秀的水溶性。3.本發(fā)明艾拉莫德鈉的優(yōu)異的水溶性對于它在制劑中的溶出具有良好的促進作用，尤其對于口服制劑，具有重要意義。應當理解的，口服的藥劑需要經過胃腸道的吸收才能進入人體血液以達到抗病毒的作用，口服吸收的好壞，直接影響著藥物的治療效果。按照藥劑學的概念，生物利用度(Bioavailability)指藥物被吸收進入血液循環(huán)的利用程度和利用速度。相比艾拉莫德,本發(fā)明艾拉莫德鈉具有優(yōu)異的水溶解性，對于以它為活性成份的口服藥物制劑在吸收進入血液循環(huán)的程度與速度方面，具有重要的促進作用和意義。藥劑進入胃腸后的吸收過程，分兩個階段，即崩解分散和胃腸壁吸收兩個階段,首先需要在胃液或腸液中崩解分散開，然后再接觸并附著于胃腸壁進行吸收而進入血液，這兩個階段都會影響藥物的吸收利用和藥效的發(fā)揮，將艾拉莫德制備為水溶性良好衍生物形式，藥物溶出速度顯著加快，大大提高了它在胃液或腸液中崩解分散的程度和分散速度，則藥物活性成份與胃腸壁的接觸更充分，附著于胃腸壁吸收而進入血液的活性成份也更加充分，這對于藥效成份艾拉莫德鈉的生物利用度的提高具有重要意義；還有，艾拉莫德鈉的快速吸收，對于快速起效，達到抗炎止痛的藥里作用。以下面的實驗來說明本發(fā)明艾拉莫德鈉在制劑中溶出的優(yōu)點，實驗如下。實驗方法:制劑模型的選擇,乳糖和預膠化淀粉是口服制劑中最常用藥用輔料，因此以淀粉(50%)和預膠化淀粉(49%)為藥用賦形劑，硬脂酸鎂為潤滑劑(1%)，分別以含量為25mg的艾拉莫德、艾拉莫德鈉作為活性成份。樣品制備以水為潤濕劑進行等同的濕法制粒、整粒、干燥，壓片，分別得到艾拉莫德、艾拉莫德鈉的片劑，以這兩種片劑為研究模型來測試其中活性物質的溶出狀況。溶出度含量測定方法:取測試樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以磷酸鹽緩沖液(pH7.5)為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經25分鐘時，取溶液10ml濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取艾拉莫德對照品約適量,精密稱定，以磷酸鹽緩沖液(pH7.5)稀釋成lOwg/ml溶液，作為對照品溶液。以HPLC法測定，檢測波長250263rai。限度為標示量的85%，應符合規(guī)定。樣品的溶出度(累積)測定結果及相對標準偏差(RSD)見下表。表2溶出度(累積)結果(n二10)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上表2測定結果表明，艾拉莫德鈉在25分鐘時的溶出度良好，且十分顯著地優(yōu)于艾拉莫德模型樣品的溶出度。顯示出本發(fā)明艾拉莫德的鈉在制劑溶出方面優(yōu)良的性能。4.粉末堆積密度、粉末流動性等性能比較常規(guī)的，原料藥粉末的流動性對于口服固體制劑的制備過程(如制粒、灌裝、壓片等制備程序)非常重要，原料藥粉末的流動性直接影響到藥物制劑或組合物中有效成分的均勻度和質量的均一性。堆積密度大、流動性好的原料藥粉末,對于口服固體制劑的制備是非常有利的。本發(fā)明艾拉莫德鈉化合物，不易產生靜電，粉末的流動性好，與艾拉莫德相比，在粉末堆積密度、粉末流動性等性能方面具有明顯的優(yōu)點?？梢姡寻轮茷楸景l(fā)明的衍生物化合物，可以很好的解決艾拉莫德化合物質輕、易產生靜電作用而聚集成團、流動性差等缺點，對于藥物制劑的制備帶來很大的方便。通過比較發(fā)現(xiàn)，中國專利申請公開號CN1931159A公開的微粉化的艾拉莫德及其制備方法，它通過用溶劑法溶解后加水析出的方法來制備細粉料，但是粉末堆積密度很小，仍然質輕、粉末呈輕飄態(tài),流動性依然較差，并且該制備方法的成本也比較高，也會帶來溶劑殘留。而本發(fā)明艾拉莫德鈉的粉末堆積密度較大，經測定,在粒度為80目時,艾拉莫德鈉的粉末堆積密度是艾拉莫德粉末堆積密度的7倍以上，粉末呈沙粒態(tài)，流動性極好。5.易于粉碎性的比較中國專利申請公開號CN1931159A公開的微粉化的艾拉莫德及其制備方法，它通過用溶劑法溶解后加水析出的方法來制備細粉料，它通過用溶劑法溶解后加水析出的方法來制備細粉料，仍然不理想，雖然該方法得到的艾拉莫德粉末粒徑能夠在50微米以下，但是該制備方法的成本高，并且會帶來溶劑殘留。藥物制備中，最常規(guī)、最經濟的的粉碎方法是機械固體粉碎方法。采用KH-100型醫(yī)藥粉碎機分別對艾拉莫德和本發(fā)明艾拉莫德鈉進行相同條件下的常規(guī)粉碎，對得到的粉末進行50目、80目、100目、200目過篩，計算過篩粉料量的百分率，得到以下數(shù)據(jù)表3艾拉莫德和艾拉莫德鈉粉末的過篩百分率物料通過50目篩通過80目篩通過IOO目篩通過200目篩艾拉莫德66.2%42.6%19.7%7.5%艾拉莫德鈉.100%98.7%96.2%91.7%由上表可以看出，在相同條件下的常規(guī)粉碎,艾拉莫德鈉粉末在50目、80目、100目、200目的過篩百分率均遠大于艾拉莫德粉末，因此艾拉莫德鈉粉末脆性大、易于粉碎，可以簡便、經濟的得到微粉化的粉末，顯示出艾拉莫德鈉在易于粉碎性方面的優(yōu)異性。6.可逆還原試驗分別取一定量的本發(fā)明艾拉莫德鈉化合物溶于適量蒸餾水中，用0.lmol/L的鹽酸調節(jié)使溶液PH《4，會有白色沉淀生成，過濾收集固體物，蒸餾水洗滌后烘干,經檢驗，固體物為艾拉莫德。由此可見，本發(fā)明的艾拉莫德鈉改變了艾拉莫德的理化性能,并沒有改變和破壞艾拉莫德的藥理作用。7.穩(wěn)定性試驗分別取一定量的本發(fā)明艾拉莫德鈉，按《中國藥典》2005版二部中有關穩(wěn)定性的試驗方法,觀察到本發(fā)明艾拉莫德鈉具有良好的穩(wěn)定性，符合藥用要求。本發(fā)明人在研究艾拉莫德的穩(wěn)定性時，通過破壞性試驗發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德的穩(wěn)定性較差，艾拉莫德尤其在在酸性條件下性質不穩(wěn)定，有關雜質含量會較大程度的增加，會產生產生較多的降解產物,但在堿性條件下則相對穩(wěn)定。艾拉莫德鈉是通過化學反應生成的堿性物質，從熱穩(wěn)定性試驗所產生的有關物質分析,發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德鈉的熱穩(wěn)定性比艾拉莫德顯著提高，實驗如下采用HPLC方法測定艾拉莫德或其鈉的有關物質。方法采用W.SC18柱，3.9咖X15cm(5um);以甲醇-0.1%磷酸(42:58)作為流動相;流速1.Oml/min;檢測波長250263nm。進樣量10ul。理論塔板數(shù)按艾拉莫德計算應不低于4000。分別取艾拉莫德鈉和艾拉莫德置稱量瓶中，攤成〈5ran薄層，置于45X:恒溫箱中放置10天，分別于5、10天取樣檢測，并將結果與0天比較，結果見表4。表4高溫試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>測定結果表明，艾拉莫德鈉和艾拉莫德高溫45t:放置10天，各考察項中，吸濕性無明顯變化；含量有所下降，艾拉莫德的含量下降程度大于艾拉莫德鈉；有關物質中總雜質含量有所增加，艾拉莫德的總雜質含量遠遠大于艾拉莫德鈉的總雜質含量，艾拉莫德的總雜質含量是艾拉莫德鈉的總雜質含量2倍以上?？梢钥闯觯骡c的穩(wěn)定性比艾拉莫德顯著提高。8.本發(fā)明艾拉莫德的衍生物對大鼠關節(jié)炎模型的治療作用試驗類風濕關節(jié)炎是以滑膜增生性炎癥為病理表現(xiàn)的自身免疫性疾病。關節(jié)滑膜成纖維樣細胞是類風濕關節(jié)炎滑膜中的重要成分，具有異常增殖的特性,可分泌多種炎癥因子和生長因子,促進類風濕關節(jié)炎滑膜炎發(fā)生和發(fā)展。抑制滑膜組織的增殖,可成為控制類風濕關節(jié)炎病情的一種有效途徑。模型試驗:采用膠原誘導性關節(jié)炎(collagen-inducedarthritis,CIA)建立大鼠關節(jié)炎模型，在誘導建立模型過程中即給予大鼠喂食本發(fā)明艾拉莫德鈉，并建立空白組、對照組進行觀察，周期為兩個月。試驗結果表明，喂食本發(fā)明艾拉莫德鈉的動物組在足部腫脹、關節(jié)變形外觀檢測，以及足部病變關節(jié)滑膜增生、炎性細胞侵潤等病理性切片檢測方面，與對照組相比，病變輕微，均具有顯著差異(p<0.05)，顯示出本發(fā)明艾拉莫德鈉在治療骨關節(jié)疾病、骨炎癥方面具有良好的作用。9.圖譜分析:對本發(fā)明艾拉莫德的鈉和艾拉莫德的進行核磁共振氫譜圖(溶劑DMS0-d》分析，發(fā)現(xiàn)艾拉莫德的氫譜在約IO.1位置處有1H的吸收峰，經分析為艾拉莫德結構中-NHS02-基團中氫元素的吸收峰，而本發(fā)明艾拉莫德鈉的氫譜圖在此位置附近無吸收峰,可以確定為形成本發(fā)明艾拉莫德鈉鹽時被陽離子鈉取代所致，完全符合本發(fā)明艾拉莫德鈉鹽的結構。進一步的，基于本發(fā)明艾拉莫德鈉的上述優(yōu)點或特點，本發(fā)明所述的艾拉莫德鈉鹽或銨鹽及其組合物，在以下方面的應用(1)在制備治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和強直性脊柱炎的藥物中的應用；(2)在制備緩解肌肉和軟組織的損傷而引起的疼痛、緩解關節(jié)疼痛等疾病的藥物中的應用。也可應用于以下疼痛或癥狀:痛經、牙痛、創(chuàng)傷痛、神經痛(如坐骨神經痛、三叉神經痛)、手術后痛、癌性疼痛；急性扭傷或軟組織挫傷；骨折疼痛、扭傷疼痛；感冒發(fā)熱以及其引起的全身疼痛；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。具體實施方式在本發(fā)明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發(fā)明的范圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發(fā)明本發(fā)明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶劑化物，及其制備方法和它在藥物中的應用做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。實施例1.艾拉莫德鈉及其制備方法一.分別取艾拉莫德lg(約2.67ramol)和107mg氫氧化鈉(約2.67咖o1)加入350ml無水乙醇中，加熱回流使完全溶解后，加入300mg活性炭攪拌脫色，過濾除去活性炭，將濾液置旋轉蒸發(fā)儀旋干，丙酮洗2至3次，抽率，干燥，得到艾拉莫德鈉。'H蘭R(DMS0-d)S:9.72(1H's)，9.08(1H,s)，8.31(1H,d)，7.32(2H，t)，7.26(1H，s)，7.23(1H，s)，7.03(1H，t)，6.89(2H，d)，2.62(3H，s)。"C麗R(DMS0-d6)5:39.64，103.37，110.19，112.89，117.21，121.88,122.39，129.48，143.54，146.56，151.29,154.33，158.08，160.24,169.19。IR(cm、KBr壓片):3576，3430，3340，3067，3020，2932，2855，2751，2654，2397，2308，2014，1668，1626，1595，1540，1459，1402，1366,1289，1241，1212，1158，1]03，991，915，855，789，751，680，631，533。分子式C17Hi3N206SNa,元素分析結果%理論值C:51.52H:3.31N:7.07%實測值C:51.59H:3.35N:7.01。方法二.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入80ml蒸餾水攪拌，調成懸浮液狀態(tài)，另將108mg氫氧化鈉(約2.7mmol)在4ml蒸餾水中的溶液滴加到上述艾拉莫德的懸浮液中并攪拌，全部加入氫氧化鈉溶液后繼續(xù)攪拌使艾拉莫德完全溶解呈澄明溶液,加入110mg活性炭攪拌脫色，過濾除去活性炭，濾液可經以下方法處理得到艾拉莫德鈉、其水合物(1)將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去水溶劑，得到固體粉末,用丙酮漂洗12次,干燥，即得艾拉莫德鈉、其水合物。(2)將濾液置冷凍干燥器中進行冷凍干燥處理，干燥得到艾拉莫德鈉，其中凍干過程如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>(3)將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去一半水溶劑，加入丙酮后攪拌均勻，置冰箱過夜，抽率，丙酮洗滌后,干燥，得到艾拉莫德鈉、其水合物。上述制得的艾拉莫德鈉經元素分析與理論值一致。實施例2.艾拉莫德鈉及其制備方法一.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入300ml無水乙醇，加熱回流溶解后，再加入108mg氫氧化鈉(約2.7咖ol)在10ml無水乙醇中形成的溶液,80。C攪拌混合、反應，視需可加入適量活性炭,攪拌保溫脫色并濾除活性炭，將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去溶劑,得到固體物用冷乙醇或乙醚反復洗滌或漂洗，除去洗滌溶劑，干燥，即得艾拉莫德鈉。方法二.取艾拉莫德lg(約2.67mraol)加入300ml無水乙醇，加熱回流溶解后，再加入184mg乙醇鈉(約2.7mmol)在13ml乙醇中形成的溶液，常溫攪拌混合、反應，加入0.15%(W/V)的活性炭量，356(TC加熱攪拌30分鐘，過濾脫除活性炭，將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去三分之二溶劑后，冷卻靜置，過濾，得到固體物用丙酮或冷乙醇沖洗2次，干燥，即得艾拉莫德鈉。方法三.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入150ml丙酮加熱回流溶解后，滴加108mg氫氧化鈉(約2.7mmo1)在2ml蒸餾水中形成的溶液，完全加入后，保溫攪拌混合、反應，降至室溫,抽濾,濾餅用丙酮洗24次，干燥，即得艾拉莫德鈉、其水合物。方法四.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入150ml丙酮加熱回流溶解后，滴加107mg氫氧化鈉(約2.67mmol)在10ml無水乙醇中形成的溶液，55'C攪拌混合、反應，降至室溫，過濾，所得固體用lOOml蒸餾水加熱溶解，加入適量活性炭，保溫攪拌脫色并濾除活性炭，將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去溶劑，得到固體物用丙酮或乙醚反復洗滌或漂洗，除去洗滌溶劑，干燥，即得艾拉莫德鈉、其水合物。方法五.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入150ml丙酮加熱回流溶解后，滴加107mg氫氧化鈉(約2.67mmol)在12ml無水乙醇中形成的溶液，55。C攪拌混合、反應，攪拌下逐漸降至室溫,抽濾，濾餅用丙酮洗24次，干燥，即得艾拉莫德鈉。方法六.取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入200ml乙腈，加熱回流溶解后，再加入107mg氫氧化鈉(約2.67mmol)在10ml無水乙醇中形成的溶液，70。C攪拌混合、反應，視需可加入適量活性炭，攪拌保溫脫色并濾除活性炭，將濾液用旋轉蒸發(fā)儀旋干除去溶劑，得到固體物用冷乙醇或乙醚反復洗滌或漂洗，除去洗滌溶劑，干燥,即得艾拉莫德鈉。上述制備的艾拉莫德鈉經核磁共振氫譜、碳譜、紅外吸收圖譜分析，與實施例1均保持一致。實施例3.艾拉莫德銨及其制備取艾拉莫德lg(約2.67mmol)加入的90ml純化水中，攪拌成混懸液，通入氨氣并攪拌，使艾拉莫德全部溶解，并保持反應液pH大于10,加入150mg活性炭，攪拌脫色后，濾除活性炭,濾液置旋轉蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到固體粉末，用丙酮洗12次，干燥，即得艾拉莫德銨、其水合物。實施例4.分別以艾拉莫德鈉、艾拉莫德銨作為主藥成份，采用適宜的制劑輔料處方和工藝，制成口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑；外用的凝膠劑、乳膠劑、貼劑；注射使用的注射液、注射用粉針劑等，每單位制劑含有的活性成份(折合為艾拉莫德計)為550mg，優(yōu)選為5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、30mg、50mg。實施例5.含有艾拉莫德衍生物的片劑或膠囊劑處方組成樣品l樣品2樣品3樣品'艾拉莫德鈉25g10g20g艾拉莫德銨15g預膠化淀粉150g150g150g140g甘露醇—75g—85g微晶纖維素70g一60g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g12g12g10g十二垸基硫酸鈉0.8g0.5g0.0.7g硬脂酸鎂1.5s1.5g1.5s2g帝恪方法(l)將原、輔料粉碎分別過80100篩，并將預膠化淀粉、甘露醇和微晶纖維素混勻，加入艾拉莫德衍生物(鈉鹽或銨鹽)，等量分級混合均勻，備用。(2)將十二垸基硫酸鈉溶于適量蒸餾水中，取(1)制備的混合粉料濕法制軟材，30目篩制粒，55。C干燥2小時。(3)取上述顆粒，加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓制成1000片，控制壓力3.54kg，即得片劑；或者將顆粒灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶型)中，即得膠囊劑或腸溶膠囊劑，每片或每粒膠囊(每單位制劑)含艾拉莫德衍生物(鈉鹽或銨鹽)分別為25mg、10mg、15mg、20mg。制備方法二(干法制粒)上述處方中的預膠化淀粉、甘露醇、微晶纖維素粉碎，過100目篩，在85t:經減壓干燥12小時以上至恒重,在干燥條件(千燥器里)冷卻至室溫,稱取處方量艾拉莫德衍生物和十二烷基硫酸鈉與上述干燥輔料，混合均勻后干法制粒(用干法制粒機)，再加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓制為1000片，即得片劑,供口服使用?；驅⑸鲜鲱w粒粉末灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶型)中，即得膠囊劑或腸溶膠囊劑，每片或每粒膠囊(每單位制劑)含艾拉莫德衍生物(鈉鹽或銨鹽)分別為25mg、10mg、15mg、20mg。實施例6.艾拉莫德鈉的片劑或膠囊劑及其制備處方組成艾拉莫德30g，甘露醇70g，預膠化淀粉50g，低取代羥丙基纖維素25g,氫氧化鈉3.2g,聚維酮5g，硬脂酸鎂2g。制備方法(l)將艾拉莫德和甘露醇混合均勻，用40%的乙醇水溶液溶解氫氧化鈉3.2g后，以該氫氧化鈉的乙醇水溶液對艾拉莫德和甘露醇混合粉末濕法制軟材，30目篩制粒，烘干,備用。此制備過程中會使艾拉莫德反應生成艾拉莫德鈉。(2)將上述顆粒與預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、聚維酮和硬脂酸鎂混合均勻，整粒，壓制成1000片；或者將顆粒粉末灌裝入1000?？招哪z囊(胃溶或腸溶型)中，即得片劑或膠囊劑。實施例7.艾拉莫德鈉凝膠劑及其制備處方:艾拉莫德鈉0.2g，甲基纖維素1.7g，尼泊金乙酯0.03g，丙二醇4g，加純化水至100g。制備:取甲基纖維素均勻撒于50ffll純化水表面，使其自然溶脹后，攪拌均勻，另取艾拉莫德鈉在丙二醇中研磨并溶散于其中，加入甲基纖維素溶液,攪勻，再加入尼泊金乙酯在適量水中的溶液，攪拌均勻，加水至100g，攪勻，得艾拉莫德鈉凝膠劑，分裝為5小瓶，每瓶裝凝膠劑20g，即得每瓶(每單位制劑)含艾拉莫德鈉為40mg。供皮膚涂抹,透皮吸收外用。實施例8.艾拉莫德鈉乳膠劑及其制備處方:艾拉莫德鈉O.25g，硬脂酸5g,平平加O.5g，十六醇2g,液狀石蠟4g,月桂氮卓酮l.5g，冰片O.5g，卡波姆(940)lg,尼泊金乙酯lg，乙醇3mL,甘油10g,純化水加至100g。制備:卡波姆(940)分散在適量純化水中自然溶脹4872h,待卡波姆(940)完全溶脹，溶液呈透明狀凝膠后備用。另取冰片溶于無水乙醇中，備用。將艾拉莫德賴鈉溶于適量純化水中，加熱至8(TC左右。另將硬脂酸、平平加、十六醇、液狀石蠟、尼泊金乙酯、甘油等加熱至8(TC，過濾，與艾拉莫德鈉溶液合并，在乳化機中攪拌3h以上，待溫度降至7(TC左右，加入予熱至60°C的卡波姆940凝脫繼續(xù)攪拌，待溫度降至5(TC左右，再加入月桂氮革酮、冰片溶液等，待攪拌至冷凝后，分裝成每管20g，封口即可。供皮膚涂抹，透皮吸收外用。實施例9.注射用艾拉莫德鈉粉針劑及其制備艾拉莫德鈉10g甘露醇100g磷酸二氫鈉適量注射用水加至1300ml取處方量的艾拉莫德鈉、甘露醇加1000ml注射用水溶解，加磷酸二氫鈉水溶液調節(jié)pH為8.59，加注射用水至1300ml,以微孔濾膜過濾除菌，在百級條件下進行無菌灌裝至1000支西林瓶中，檢査裝量后加入膠塞，留孔，將玻瓶送入已消毒的凍干箱內進行凍干燥:預凍5小時，溫度下降至-35°C，第一次升華8小時，溫度上升至-5t:;第二次升華7小時，溫度上升至25°C,真空壓蓋或充氮氣壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品，每瓶凍干粉針含艾拉莫德鈉10mg。實施例10.實施例1至實施例9任意一項所述的艾拉莫德衍生物(鈉鹽或銨鹽)、其水合物或其溶劑化物及其制劑(或組合物)，在以下方面的應用(l)在制備治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和強直性脊柱炎方面的應用；(2)在制備緩解肌肉和軟組織的損傷而引起的疼痛、緩解關節(jié)疼痛等疾病方面的應用；(3)在制備治療痛經、牙痛、創(chuàng)傷痛、神經痛(如坐骨神經痛、三叉神經痛)、手術后痛、癌性疼痛；急性扭傷或軟組織挫傷；骨折疼痛、扭傷疼痛；感冒發(fā)熱以及其引起的全身疼痛；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎等疾病或癥狀方面的應用。權利要求1.下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物2.—種制備權利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物的方法，它包括使艾拉莫德與堿性鈉化合物在適合的溶劑中反應，進一步除去反應溶劑，并進行干燥，其中堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉或烷基胺鈉；所采用的反應溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正丙醇、異丙醇、二噁烷、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或它們任意兩種或多種溶劑的混合物，優(yōu)選所采用的溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們任意兩種或多種溶劑的混合物。3.—種制備權利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物的方法，它包括使艾拉莫德與氫氧化鈉、乙醇鈉或甲醇鈉在反應溶劑中混合反應，其中反應溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇或它們任意兩種或三種的混合物，并且反應液系統(tǒng)的pH^8.5(如pH二8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12,5、13、13.5或14)。4.根據(jù)權利要求2或3所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物的制備方法，其中艾拉莫德與堿性鈉化合物的投料反應量以摩爾數(shù)配比范圍為1:(11.2)，并且艾拉莫德和堿性鈉化合物是溶解在反應溶劑中的。5.根據(jù)權利要求2或3所述的艾拉莫德衍生物的制備方法，其中通過旋轉蒸發(fā)儀蒸除、降溫沉淀后過濾、冷凍干燥或加入反溶劑使沉淀后過濾的方法除去反應體系中的溶劑，得到固體物，并對得到的固體物進行純化，干燥，即得艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物。6.—種制備權利要求1所述的艾拉莫德鈉、其水合物或其劑化物的方法，它包括將艾拉莫德與堿性鈉化合物加入到溶劑中，在25'C至溶劑的回流溫度條件下使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解，加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，在室溫或低于室溫條件下使所成鹽析晶，抽濾，用丙酮、乙醚、乙醇或異丙醇洗滌后抽干,干燥，即得艾拉莫德鈉、其水合物或其溶劑化物，其中所述堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一種或幾種；或者將艾拉莫德和氫氧化鈉加入適量純化水中，于109(TC下使艾拉莫德和氫氧化鈉溶解，加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭，視需要降低溫度或/和蒸除部分純化水使充分析晶,抽濾，用乙醇、丙酮、乙醚或異丙醇洗滌后抽干，干燥，即得艾拉莫德鈉或其水合物,所述純化水包括蒸餾水、去離子水、注射用水等；或者將艾拉莫德和氫氧化鈉加入適量純化水中，于1090'C下使艾拉莫德和氫氧化鈉完全溶解，加入0.12.5%(W/V)的活性炭,室溫或加熱攪拌1060分鐘,過濾脫除活性炭，將反應液降溫并冷凍干燥，即得艾拉莫德的鈉鹽或其水合物；或者將艾拉莫德和堿性鈉化合物加入到適量的水、甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷或它們任意兩種的混合溶劑中，于l(TC至溶劑的回流溫度條件下使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解,加入0.12.5%(W/V)的活性炭，室溫或加熱攪拌1060分鐘,過濾脫除活性炭，視需要降低溫度或/和蒸除部分反應溶劑使充分析晶，抽濾,用乙醇、丙酮、乙醚或異丙醇洗滌后抽干，干燥,即得艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其溶劑化物，所述堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉；或者將艾拉莫德和堿性鈉化合物加入到適量丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶劑中，于l(TC至溶劑回流溫度下，使艾拉莫德和堿性鈉化合物溶解,加入0.12.5%(W/V)的活性炭,室溫或加熱攪拌1060分鐘，過濾脫除活性炭,視需要降低溫度或/和蒸除部分反應溶劑使充分析晶，抽濾，用丙酮、乙醚、異丙醇或乙醇洗滌后抽干，干燥，即得艾拉莫德的鈉鹽、其水合物或其溶劑化物。7.—種藥物組合物,含有權利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物和藥學上可接受的藥用載體，其中艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶劑化物的含量為1100mg。8.權利要求7所述的藥物組合物，其藥物劑型包括口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑；注射用粉針劑和注射液。9.一種制備權利要求7或8所述的藥物組合物的方法,該方法包括將艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶劑化物與藥學上可接受的藥用載體充分混合，制成藥劑學上可接受的任何藥物劑型，優(yōu)選的藥物劑型是口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、粉末劑、丸劑、舌下含服劑；透皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、乳液劑、乳膠劑、貼劑；注射用粉針劑和注射液。10.下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其劑化物其特征在于它由艾拉莫德與堿性鈉化合物在適合的溶劑中反應，進一步除去反應溶劑，并進行干燥而制備得到，其中堿性鈉化合物選自氫氧化鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉或烷基胺鈉；所采用的溶劑是水、乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它們任意兩種或多種溶劑的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及艾拉莫德衍生化合物，具體涉及艾拉莫德的鈉鹽及其水合物、溶劑化物。艾拉莫德鈉及其水合物、溶劑化物水溶性遠遠優(yōu)于艾拉莫德，而且，其粉末流動性和穩(wěn)定性也比艾拉莫德有優(yōu)異的改善。這類化合物可以用于制備治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、緩解肌肉或軟組織的損傷而引起的疼痛和緩解關節(jié)疼痛等疾病的藥物。進一步，本發(fā)明還提供了艾拉莫德衍生物的制備方法，以及艾拉莫德衍生物在藥物中的應用(藥物組合物、藥物組合物制備、用途)等。文檔編號C07D311/00GK101597271SQ20091014311公開日2009年12月9日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權日2008年6月5日發(fā)明者楊喜鴻申請人:楊喜鴻