專利名稱：2-吡啶甲醛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體的說是一種2-吡啶甲醛的新的制備方法。
背景技術(shù)：
2-吡啶甲醛作為重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，應(yīng)用范圍廣泛，市場前景廣 闊。在醫(yī)藥上，作為重要的醫(yī)藥中間體的2-吡啶甲醛可用來合成緩瀉藥比沙可啶，也是合 成有機(jī)磷酸酯類解毒藥解磷定的原料，并且最近有報(bào)道2-吡啶甲醛也可作為合成抗HIV蛋 白酶抑制劑的原料；在農(nóng)業(yè)上，2-吡啶甲醛是合成一些殺螨劑的必需中間體；在感光工業(yè) 上，2-吡啶甲醛可用于合成含氮雜環(huán)類彩色照相材料。因此，研究出成本低、收率高、并且適 用于工業(yè)生產(chǎn)的2-吡啶甲醛制備方法一直是科研人員努力的方向。近年來，對(duì)2-吡啶甲醛的合成研究的報(bào)道很多，主要有以下幾種路線(1)以2-甲基吡啶為起始原料，一種經(jīng)氧化、?；?、水解制得2-吡啶甲醛，但該工 藝中所用氧化劑二氧化硒或四乙酸鉛毒害大，易造成環(huán)境污染(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1997， 28(8) :377 388 ；山東醫(yī)藥工業(yè) 2002，2 (3) :1，齊魯藥事，23 (2) :40，2004)。(2)以2-吡啶甲醇為原料，氧化制備2-吡啶甲醛，該工藝文獻(xiàn)報(bào)道的比較多，但 是都需要用到許多貴金屬催化劑，如Pt、Pd、Ru、Au等(Catalysis Today，121 (1-2)，13-21 ； 2007 Journal of MolecularCatalysis A =Chemical,246(1-2), 85-99 ；2006 ；Applied Catalysis, B =Environmental, 70 (1-4), 621-629 ；2007)；CNlOl 148400報(bào)到以氧氣氧化2-吡啶甲醇，TEMPO (2，2，6，6_四甲基哌啶氮氧化 物)、亞硝酸鈉、過渡金屬鹽為催化劑，制備2-吡啶甲醛，該工藝需在0. 1 0. SMPa的高壓 下反應(yīng)，不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)；(3)CN1763009報(bào)道的以2_氰基吡啶為原料，在質(zhì)子酸水溶液中，于一般溫度下， 分別采用固定床裝置和釜式反應(yīng)裝置，以鈀碳作為催化劑，催化加氫制備2-吡啶甲醛。該 工藝步驟短，但原料2-氰基吡啶價(jià)格較高，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和、 易于工業(yè)化生產(chǎn)的2-吡啶甲醛的新制備方法。本發(fā)明提供了一種2-吡啶甲醛的制備方法，其中，所述制備方法包括以下步驟(1)以2-甲基吡啶為原料，鹵代烴為溶劑、苯甲酰胺為催化劑、三氯異氰酸酯
為氯化劑，升溫回流反應(yīng)得到2-氯甲基吡啶，反應(yīng)方程式如下
(2) 2-氯甲基吡啶在堿性條件下水解，升溫反應(yīng)制得2-吡啶甲醇，反應(yīng)方程式如
下 (3) 2-吡啶甲醇以鹵代烴為溶劑，2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物和溴化鉀為催化 劑，冷卻至-10 0°C，滴加IOwt. %的氧化劑為次氯酸鈉溶液，滴畢在10 25°C下保溫，得 到2-吡啶甲醛，反應(yīng)方程式如下 最好，所述鹵代烴為低級(jí)飽和鹵代烴，所述低級(jí)飽和鹵代烴為二氯甲烷、氯仿或1，
2~ ._ 氣乙燒。最好，步驟(1)中2-甲基吡啶與三氯異氰酸酯的摩爾配比為1 1.08。最好，步驟(1)中將所述三氯異氰酸酯在1小時(shí)內(nèi)滴加入到2-甲基吡啶、鹵代烴 和苯甲酰胺的混合溶液中。最好，步驟(1)中升溫至40 90°C回流反應(yīng)2 3小時(shí)。最好，步驟(1)反應(yīng)完畢后，冷卻、過濾反應(yīng)液，氯仿洗滌濾渣，合并洗滌液，隨后 用飽和碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)相，氯仿萃取水層、合并有機(jī)相，減壓蒸干溶劑得到2-氯甲基 吡啶。最好，步驟(2)中所述堿性條件為碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳 酸鉀溶液或草酸鉀溶液。最好，步驟(2)中回流反應(yīng)時(shí)間為5 7小時(shí)。最好，步驟(2)反應(yīng)完畢后，二氯甲烷萃取，飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。最好，步驟(3)中催化劑2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩爾用量為底物2_吡啶 甲醇摩爾用量的0.5 1.5%。最好，步驟(3)中在10 25°C保溫30 60分鐘。最好，步驟(3)反應(yīng)完畢后，二氯甲烷萃取分層后的水層，合并有機(jī)相，依次用硫 代硫酸鈉、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾收集2-吡啶甲醛。本發(fā)明提供的一種2-吡啶甲醛的制備方法，同現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果⑴、本發(fā)明以三氯異氰酸酯為氯代試劑，通過控制反應(yīng)配比和時(shí)間，可以將產(chǎn)物控制在 一氯代階段；(2)、本發(fā)明以次氯酸鈉為氧化劑、TEMPO為催化劑，氧化條件溫和，反應(yīng)完全， 三廢少；(3)、本發(fā)明總收率高，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明制備方法的反應(yīng)流程如下 實(shí)施例1 :2-氯甲基吡啶(3)的制備在250mL三口燒瓶中依次加入2_甲基吡啶(2) (33g，0. 35mol)、三氯甲烷 (125mL)、苯甲酰胺(1. 5g，12. 3mmol)。升溫回流，在Ih內(nèi)加完氯化劑三氯異氰酸酯(90g, 0. 38mol)，加畢，繼續(xù)升溫至40°C回流2h，薄層色譜跟蹤分析，待反應(yīng)全部轉(zhuǎn)化為2-氯甲基 吡啶時(shí)，冷卻。過濾反應(yīng)液，將濾渣用氯仿洗滌(2X IOOmL)，合并洗滌液。用飽和碳酸鈉溶 液洗滌有機(jī)相，分層，水層用氯仿萃取(2X50mL)，合并有機(jī)相，減壓蒸除溶劑得2-氯甲基 吡啶(3)42. 4g，收率為 95%。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 5. 8 (s，2H)，7. 3 8. 5 (m，4H)。實(shí)施例2 :2-氯甲基吡啶(3)的制備在250mL三口燒瓶中依次加入2_甲基吡啶(2) (33g，0. 35mol)、二氯甲烷 (125mL)、苯甲酰胺(1. 5g，12. 3mmol)。升溫回流，在Ih內(nèi)加完氯化劑三氯異氰酸酯(90g, 0. 38mol)，加畢，繼續(xù)升溫至90°C回流2. 5h，薄層色譜跟蹤分析，待反應(yīng)全部轉(zhuǎn)化為2-氯甲 基吡啶時(shí)，冷卻。過濾反應(yīng)液，將濾渣用氯仿洗滌(2 X IOOmL)，合并洗滌液。用飽和碳酸鈉溶 液洗滌有機(jī)相，分層，水層用二氯甲烷萃取(2X50mL)，合并有機(jī)相，減壓蒸除溶劑得2-氯 甲基吡啶(3)42. 3g，收率為 94%。1Hnmr(^omHzjCDCI3) δ 5. 8(s，2H)，7· 3 8. 5(m，4H)。實(shí)施例3 :2-氯甲基吡啶(3)的制備在250mL三口燒瓶中依次加入2-甲基吡啶(2) (33g，0. 35mol)、1，2-二氯乙烷 (125mL)、苯甲酰胺(1. 5g，12. 3mmol)。升溫回流，在Ih內(nèi)加完氯化劑三氯異氰酸酯(90g, 0. 38mol)，加畢，繼續(xù)升溫至60°C回流3h，薄層色譜跟蹤分析，待反應(yīng)全部轉(zhuǎn)化為2-氯甲基 吡啶時(shí)，冷卻。過濾反應(yīng)液，將濾渣用氯仿洗滌(2X IOOmL)，合并洗滌液。用飽和碳酸鈉溶 液洗滌有機(jī)相，分層，水層用氯仿萃取(2X50mL)，合并有機(jī)相，減壓蒸除溶劑得2-氯甲基 吡啶(3)40. lg，收率為 90%。1HNMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 8 (s，2H)，7. 3 8. 5 (m，4H)。實(shí)施例4 2-吡啶甲醇⑷的制備在250mL 三口瓶中加入 2-氯甲基吡啶(3) (38. 3g，0. 30mol)、Na0H(24g，0. 6mol) 和水(180mL)，升溫回流6 7h，反應(yīng)完畢。冷卻，二氯甲烷(3X IOOmL)萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥6h，減壓蒸干溶劑得2-吡啶甲醇 (4)27. 5g，收率為 84% OiHnmrgoomHzADCI3) δ 2(s, IH), δ 5· 2(s，2H)，7· 3 8· 5(m，4H)。實(shí)施例5 2-吡啶甲醇⑷的制備在250mL三口瓶中加入2-氯甲基吡啶(3) (38. 3g，0. 30mol)、草酸鉀(99. 6g， 0. 6mol)和水(180mL)，升溫回流5 6h，反應(yīng)完畢。冷卻，二氯甲烷(3 X IOOmL)萃取反應(yīng) 液，合并有機(jī)相，飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥6h，減壓蒸干溶劑得2-吡啶甲 醇(4)28. 4g，收率為 87%。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2(s, 1H), δ 5· 2 (s，2Η)，7· 3 8. 5 (m, 4Η)。實(shí)施例6 2-吡啶甲醛(1)的制備在500mL 三口瓶中加入 2-吡啶甲醇(4) (25g,0. 23mol) ,TEMPO(0. 18g, 1. 15mmol,
0.5%)、二氯甲烷(IOOmL)、溴化鉀(2. 7g，23mmol)和水(IOmL)的溶液，在攪拌下冷卻 至-10°C，滴加10%次氯酸鈉溶液(300mL,0. 3mol)(使用前調(diào)節(jié)次氯酸鈉溶液pH為9. 5)， 滴畢，內(nèi)溫升至10°C，保溫反應(yīng)30min。靜置分層，水層用二氯甲烷(3X50mL)萃取，合 并有機(jī)相，依次用10%硫代硫酸鈉(2X30mL)、飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無水硫酸鈉干 燥6h。減壓蒸餾，收集63 65°C /1.73kPa餾分得2-吡啶甲醛(1) 21. 6g，收率為88 %。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 3 8. 5(m，4H)，δ 9. 6(s，1H)。實(shí)施例7 2-吡啶甲醛(1)的制備在500mL 三口瓶中加入 2-吡啶甲醇(4) (25g,0. 23mol) ,TEMPO(0. 54g,3. 45mmol, 1.5% )、氯仿(IOOmL)、溴化鉀(2. 7g,23mmol)和水(IOmL)的溶液，在攪拌下冷卻至0°C， 滴加10%次氯酸鈉溶液(300mL，0. 3mol)(使用前調(diào)節(jié)次氯酸鈉溶液pH為9. 5)，滴畢，內(nèi)溫 升至25°C，保溫反應(yīng)60min。靜置分層，水層用氯仿(3X50mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用 10%硫代硫酸鈉(2X30mL)、飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥6h。減壓蒸餾，收 集 63 65°C /1. 73kPa 餾分得 2-吡啶甲醛(1) 19. 7g，收率為 80%。1HnmrgoomHzADCI3) δ 7. 3 8. 5(m，4H)，δ 9. 6(s，1H)。實(shí)施例8 2-吡啶甲醛(1)的制備在500mL 三口瓶中加入 2_ 吡啶甲醇(4) (25g，0. 23mol)、TEMPO(0. 36g，2. 3mmol,
1.0% )、1，2-二氯乙烷(IOOmL)、溴化鉀(2. 7g,23mmol)和水(IOmL)的溶液，在攪拌下冷卻 至-5°C，滴加10%次氯酸鈉溶液(300mL,0. 3mol)(使用前調(diào)節(jié)次氯酸鈉溶液pH為9. 5)， 滴畢，內(nèi)溫升至15°C，保溫反應(yīng)30min。靜置分層，水層用1，2_ 二氯乙烷(3X50mL)萃取， 合并有機(jī)相，依次用10%硫代硫酸鈉(2X30mL)、飽和鹽水(2X50mL)洗滌，無水硫酸鈉干 燥6h。減壓蒸餾，收集63 65 °C /1.73kPa餾分得2-吡啶甲醛(1) 19. 7g，收率為80 %。 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 3 8. 5(m，4H)，δ 9. 6(s，1H)。需要聲明的是，上述發(fā)明內(nèi)容及具體實(shí)施方式
意在證明本發(fā)明所提供技術(shù)方案的 實(shí)際應(yīng)用，不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的精神和原理 內(nèi)，當(dāng)可作各種修改、等同替換、或改進(jìn)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
一種2 吡啶甲醛的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟(1)以2 甲基吡啶為原料，鹵代烴為溶劑、苯甲酰胺為催化劑、三氯異氰酸酯為氯化劑，升溫回流反應(yīng)得到2 氯甲基吡啶，反應(yīng)方程式如下(2)2 氯甲基吡啶在堿性條件下水解，升溫反應(yīng)制得2 吡啶甲醇，反應(yīng)方程式如下(3)2 吡啶甲醇以鹵代烴為溶劑，2，2，6，6 四甲基哌啶氮氧化物和溴化鉀為催化劑，冷卻至 10～0℃，滴加10wt.％的氧化劑為次氯酸鈉溶液，滴畢在10～25℃下保溫，得到2 吡啶甲醛，反應(yīng)方程式如下F2009101439706C0000011.tif,F2009101439706C0000012.tif,F2009101439706C0000013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹵代烴為二氯甲烷、氯仿或1，2~ ._ 氣乙焼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中2-甲基吡啶與三氯 異氰酸酯的摩爾配比為1 1.08。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中將所述三氯異氰酸酯 在1小時(shí)內(nèi)滴加入到2-甲基吡啶、鹵代烴和苯甲酰胺的混合溶液中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中升溫至40 90°C回流反 應(yīng)2 3小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)反應(yīng)完畢后，冷卻、過濾反應(yīng) 液，氯仿洗滌濾渣，合并洗滌液，隨后用飽和碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)相，氯仿萃取水層、合并有 機(jī)相，減壓蒸干溶劑得到2-氯甲基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述堿性條件為碳酸鈉溶 液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液或草酸鉀溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中回流反應(yīng)時(shí)間為5 7小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)反應(yīng)完畢后，二氯甲烷萃取， 飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中催化劑2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物摩爾用量為底物2-吡啶甲醇摩爾用量的0. 5 1. 5%。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或10所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中在10 25°C保溫 30 60分鐘。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)反應(yīng)完畢后，二氯甲烷萃 取分層后的水層，合并有機(jī)相，依次用硫代硫酸鈉、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 餾收集2-吡啶甲醛。全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-吡啶甲醛的制備方法，包括以下步驟(1)以2-甲基吡啶為原料，鹵代烴為溶劑、苯甲酰胺為催化劑、三氯異氰酸酯為氯化劑，升溫回流反應(yīng)得到2-氯甲基吡啶；(2)2-氯甲基吡啶在堿性條件下水解，升溫反應(yīng)制得2-吡啶甲醇；(3)2-吡啶甲醇以鹵代烴為溶劑，2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物和溴化鉀為催化劑，冷卻至-10～0℃，滴加10wt.％的氧化劑為次氯酸鈉溶液，滴畢在10～25℃保溫得到2-吡啶甲醛。本發(fā)明提供的制備方法收率高、成本低、反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)化生產(chǎn)的2-吡啶甲醛。
文檔編號(hào)C07D213/48GK101906068SQ200910143970
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者何益民, 沈大冬, 潘子達(dá), 陳建輝 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠