專利名稱：一種頭孢替唑的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢替唑的合成工藝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢替唑是制備孢替唑鈉的主要原料。頭孢替唑鈉，英文名稱為 CeftezoleSodium for Injection,其化學名稱為(6R，7R)-3-[(l, 3，4-噻二唑-2-基)硫代 甲基]-8-氧代-7-[2- (1H-四唑-1-基)乙酰氨基h5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2 甲酸鈉。性狀本品為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，有引濕性。頭孢替唑鈉為半合 成的頭孢菌素衍生物，其作用機理是通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性。頭孢 替唑鈉能在體內(nèi)分布廣泛，其中以腎臟最高，依次為血清、肝臟、肺、心、脾。腦脊液 中也有少量分布，但腦膜炎癥時分布明顯增加。在炎性滲出液中的分布，與頭孢唑林、 頭孢噻啶和頭孢噻吩相比，頭孢替唑為最高。實驗證明，服用頭孢替唑鈉5小時后，在 滲出液中仍還有相當量的頭孢替唑，明顯比其它藥物維持時間長。目前現(xiàn)有技術(shù)對于頭孢替唑的加工工藝至少存在以下缺點步驟繁瑣、收率 低、加工成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明提供一種步驟簡單、收率較高以及加工成本較低，適合 大批量生產(chǎn)的頭孢替唑加工工藝。為實現(xiàn)以上發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種頭孢替唑鈉合成工藝，工藝步驟如下(1)取IH-四氮唑乙酸和四氫呋喃混合攪拌，同時，滴加氯化亞砜直至反應(yīng)液變 澄清為止；(2)用氨水吸收酸性氣體；(3)蒸除所得反應(yīng)液，并冷卻干燥密封保存，制得混合物A ；(4)取7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧酸和乙酸 乙酯混合攪拌并冷卻至0°c ；(5)在步驟(4)配制的反應(yīng)液中添加三甲基氯硅烷，并繼續(xù)在0°C的溫度下攪 拌；(6)將反應(yīng)液降溫至-5°c -OV，制得反應(yīng)液B ；(7)將混合物A和反應(yīng)液B混合，并用乙酸乙酯洗滌，并控制在-10°C-5°C的 溫度下攪拌，再升高溫度至0°C-5°C進行攪拌。(8)將反應(yīng)液冷卻至-12°C --10°C并一次性加入碳酸鈉攪拌，同時將溫度升高到 O0C -5 0C(9)向溶液中滴加冰水，滴加完后進行攪拌、過濾。(10)將濾液升溫至30°C左右，分層，其中在水層中加入丙酮，再用5N的鹽酸溶 液調(diào)節(jié) PH = 1.2-2.0。
(11)將反應(yīng)液在0°C _5°C下繼續(xù)攪拌，并過濾；(12)將濾餅用丙酮洗滌、抽干、干燥，制得合成的頭孢替唑；其中，所述IH-四氮唑乙酸四、氯化亞砜、7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基] 硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸鈉的摩爾比為1 1 1 1。本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉合成工藝具有如下優(yōu)點步驟簡單、收率較高、加工 成本較低。。
具體實施例方式為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好地理解本發(fā)明方案，并使本發(fā)明的上述目的、特 征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明。實施例1在A反應(yīng)釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C 50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應(yīng)釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變?yōu)辄S色溶液，繼續(xù)在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應(yīng)釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應(yīng)釜?？刂茰囟?在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪 拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調(diào) 節(jié)PH= 1.2。在0°C-5°C繼續(xù)攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真 空干燥，得頭孢替唑7.98kg，收率68.04%。實施例2在A反應(yīng)釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C -50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應(yīng)釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變?yōu)辄S色溶液，繼續(xù)在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應(yīng)釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應(yīng)釜?？刂茰囟?在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調(diào) 節(jié)PH =1.6。在0°C-5°C繼續(xù)攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真 空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率69.07%。實施例3在A反應(yīng)釜中加入IH-四氮唑乙酸5.12kg、四氫呋喃48L，攪拌溶解，在 450C -50攪拌下慢慢滴加氯化亞砜7.16kg，溶液逐漸由渾濁變澄清，用氨水吸收酸性 氣體。滴加過程維持溫度在45°C-50°C，大約50分鐘滴加完畢。在此溫度下攪拌1.5 小時。常溫蒸除氯化亞砜與四氫呋喃的混合液體，得粘稠液物，冷卻干燥密封保存以備用。在B反應(yīng)釜中加入7-氨基_3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基_3_頭孢烯_4_羧 酸9.36kg，乙酸乙酯40L，攪拌冷卻至0°C，氮氣保護下，攪拌滴加入三甲基氯硅烷 4.34kg，溶液變?yōu)辄S色溶液，繼續(xù)在0°C左右攪拌1小時。降溫至-5°C-0°C，得B溶液。將_5°C左右的B溶液倒入A反應(yīng)釜，用4L乙酸乙酯洗滌B反應(yīng)釜?？刂茰囟?在-10°C-5°C，攪拌30分鐘，然后升高溫度至0°C-5°C，攪拌2小時。再將溶液冷卻至-12°C-10°C，一次性加入碳酸鈉8.48kg，此時溶液變澄清。攪 拌下升溫至0°C-5°C，向溶液中滴加冰水72L，滴加過程維持溫度在0°C-8°C，滴加時間 約為40分鐘，滴加完后在此溫度下攪拌30分鐘，過濾。并用8L的丙酮溶液淋洗，得黃 色透明液體。將濾液升溫至30°C左右，分層，水層加入40L丙酮，用5N的鹽酸溶液調(diào) 節(jié)PH = 2.0。在0°C-5°C繼續(xù)攪拌2小時。過濾，8L丙酮洗滌濾餅，抽干。常溫下真 空干燥，得頭孢替唑8.02kg，收率66.32%。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式
，應(yīng)當指出的是本發(fā)明的保護范圍并不 局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的 變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)該以權(quán)利 要求所界定的保護范圍為準。
權(quán)利要求
1. 一種頭孢替唑合成工藝，其特征在于，工藝步驟如下(1)取IH-四氮唑乙酸和四氫呋喃混合攪拌，同時，滴加氯化亞砜直至反應(yīng)液變澄清 為止；(2)用氨水吸收酸性氣體；(3)蒸除所得反應(yīng)液，并冷卻干燥密封保存，制得混合物A；(4)取7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯 混合攪拌并冷卻至0°C ；(5)在步驟(4)配制的反應(yīng)液中添加三甲基氯硅烷，并繼續(xù)在0°C的溫度下攪拌；(6)將反應(yīng)液降溫至_5°C-0°C,制得反應(yīng)液B ；(7)將混合物A和反應(yīng)液B混合，并用乙酸乙酯洗滌，并控制在-10°C--5°C的溫度 下攪拌，再升高溫度至0°C-5°C進行攪拌。(8)將反應(yīng)液冷卻至-12°C--10°C并一次性加入碳酸鈉攪拌，同時將溫度升高到 O0C -5 0C(9)向溶液中滴加冰水，滴加完后進行攪拌、過濾。(10)將濾液升溫至30°C左右，分層，其中在水層中加入丙酮，再用5N的鹽酸溶液調(diào) 節(jié) PH = 1.2-2.0。(11)將反應(yīng)液在0°C_5°C下繼續(xù)攪拌，并過濾；(12)將濾餅用丙酮洗滌、抽干、干燥，制得合成的頭孢替唑； 其中，所述IH-四氮唑乙酸四、氯化亞砜、7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫 甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸鈉的摩爾比為1 1 1 1。
全文摘要
一種頭孢替唑合成工藝，主要工藝步驟如下取1H-四氮唑乙酸和四氫呋喃混合再滴加氯化亞砜制得混合物A；然后取7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和乙酸乙酯混合后添加三甲基氯硅烷，再降溫制得反應(yīng)液B；再將混合物A和反應(yīng)液B混合，并過濾、洗滌、干燥制得合成的頭孢替唑；本發(fā)明所述的孢替唑鈉合成工藝具有步驟簡單、收率較高以及加工成本較低的優(yōu)點。
文檔編號C07D501/06GK102010429SQ20091014482
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月4日
發(fā)明者王多平 申請人:江蘇漢斯通藥業(yè)有限公司