專利名稱：：含磷化合物及其應(yīng)用的制作方法含磷化合物及其應(yīng)用本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱含磷化合物及其應(yīng)用；申請日2003年02月03日；申請?zhí)?3807799.X)的分案申請。
背景技術(shù)：
：雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性鏈霉菌(Str印tomyceshygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。其與FK506結(jié)合蛋白，F(xiàn)KBP12以高親和力結(jié)合形成雷帕霉素FKBP復(fù)合物。據(jù)報道它們相互作用的Kd值低至200pM。雷帕霉素FKBP復(fù)合物與大細胞蛋白，F(xiàn)RAP，以高親和力結(jié)合形成三聚體，F(xiàn)KBP:雷帕霉素]:[FRAP]復(fù)合物。在此復(fù)合物中，雷帕霉素可被看作為連接FKB和FRAP的二聚因子或轉(zhuǎn)接子。復(fù)合物的形成與雷帕霉素的多種生物活性有關(guān)。雷帕霉素是一種有效的免疫抑制劑，在臨床上用于防止移植器官的排斥反應(yīng)。雷帕霉素和/或其類似物，CCI799(Wyeth)和SDZRad("RAD001"，Novartis)是有前景的藥物，可用于治療某些癌癥，用于免疫抑制和/或用于幫助降低介入性心臟治療后再狹窄的幾率。雷帕霉素還顯示了作為抗真菌劑的活性，在實驗性變應(yīng)性腦脊髓炎模型(多發(fā)性硬化模型)、在非特異性關(guān)節(jié)炎模型(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、在抑制IgE樣抗體的形成中均有活性，還可用于治療或預(yù)防紅斑狼瘡、肺炎、胰島素依賴型糖尿病、成人T-細胞白血病/淋巴瘤。參見如公開的美國專利申請2001/0010920。由于可作為FKBP與FRAP復(fù)合物的轉(zhuǎn)接子，雷帕霉素還可與恰當(dāng)設(shè)計的嵌合蛋白聚合，這些嵌合蛋白合并了分別來源于FKBP和FRAP的區(qū)域。由于此活性，雷帕霉素和其各種衍生物或類似物已被用作激活基于這些嵌合蛋白的生物學(xué)轉(zhuǎn)化的多聚試劑(multimerizingagent)。參見如W096/41865;W099/36553;W001/14387;Rivera等，ProcNatlAcadSciUSA96，8657-8662;和Ye，X.等(1999)Science283,88-91。雷帕霉素可用于緩解如此多的嚴(yán)重疾病的潛能激發(fā)了對雷帕霉素類似物的研究，以期開發(fā)出治療指數(shù)、藥物動力學(xué)、制劑性能、生產(chǎn)的簡易性或經(jīng)濟性等均得以改善的類似物。制藥工業(yè)和學(xué)術(shù)研究者在過去幾十年的研究中一直持續(xù)。這導(dǎo)致了對影響雷帕霉素化學(xué)轉(zhuǎn)化的材料和方法的探究，包括還原酮基、脫甲基化、差向異構(gòu)化、對羥基的各種?；蛲榛取，F(xiàn)已報道了大量結(jié)構(gòu)不同的雷帕霉素，典型地是以發(fā)酵產(chǎn)物替換物和/或經(jīng)合成加工的形式出現(xiàn)。例如，已有大量的文獻報導(dǎo)了與雷帕霉素結(jié)構(gòu)相關(guān)的類似物、同系物、衍生物以及其它化合物(雷帕類似物，"r即alogs")，尤其包括對雷帕霉素進行了一種或多種如下修飾的雷帕霉素派生物去甲基化，去除或替換C7、C42和/或C29位甲氧基；去除、衍生或替換C13、C43和/或C28位羥基；還原、去除或衍生C14、C24和/或C30位酮基；使用5元脯氨酰環(huán)替換6元哌啶酯環(huán)；以及替換環(huán)己烷環(huán)上的取代基或以取代的環(huán)己烷環(huán)替換環(huán)己烷環(huán)。US5，525，610;5，310，903和5，362，718的背景部分介紹了其它已有的信息。還可參見US5，527，907。對C-28羥基的差向異構(gòu)化具有顯著效果和選擇性的材料和方法已被開發(fā)出來(W001/14387)。具有低的免疫抑制活性和/或有效的藥物動力學(xué)或生物利用度性能的新雷帕類似物非常適于用作多聚試劑或抗真菌劑。相對于雷帕霉素具有出色的理化或功能特性(如在治療指數(shù)、生物利用度、藥物動力學(xué)、穩(wěn)定性等方面)的新雷帕類似物也將具有如上所述的多種藥用價值，尤其包括用作免疫抑制劑、抗癌劑和降低介入性心臟治療(如，含藥支架)后再狹窄的幾率。目前被認為可用作免疫抑制劑進入臨床開發(fā)的雷帕類似物僅為那些經(jīng)相當(dāng)謹(jǐn)慎傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾的化合物，即，在C-43位?；蛲榛?分別如CC1779和SDZRAD;參見如，Yu，K.等，Endocrine-RelatedCancer(2001)8，249-258;Geoerger，B.等，CancerRes.(2001)611527-1532)和Dancey，HematolOncolClinNAm16(2002):1101-1114。本發(fā)明下面的描述與傳統(tǒng)的雷帕類似物的設(shè)計方法差別很大，本設(shè)計是基于結(jié)合含磷部分的新雷帕類似物。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面涉及下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A是-0-、-S-或_NR2-，或不存在；Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是_V_、_0V_、_SV_或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA、0VA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>K是O或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、_NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、_S02(YR5)或_C(0)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳酰基或雜芳?；糠知毩⑹侨〈蛭慈〈?；條件是:JQA-不是(HO)2(P=0)0-;(MeO)2(P=0)0_;(R2Y)(Me)(P=0)0_，這里(R2Y)包含免疫原性載體物質(zhì)，檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或(HO)2(P=O)-W-O-(或這樣的包含(HO)2(P=O)-W-O-雷帕霉素衍生物的去甲基或還原類似物，這里W包含取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)包含<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其獨立存在或與六元芳環(huán)稠和，其中U是取代或未取代的氨基、0、S、SO或S02;或前述任一化合物的鹽。具體地，本發(fā)明涉及下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，射A是--NR2-或不存在J=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、_NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、_S02(YR5)或_C(0)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳酰基部分獨立是取代或未取代的；條件是(a)J-A-不是(HO)2(P=0)0_或(MeO)2(P=0)0_;和(b)如果JA_是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)。具體地，本發(fā)明涉及下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>A不存在或是-0-、-S-Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是_V_、_0V_、_SV_或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA，0VA，SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳酰基部分獨立是取代或未取代的；其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情況；條件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或其鹽。具體地，本發(fā)明涉及下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>A不存在或是-0-、-S-..Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是_V_、_0V_、_SV_或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J過A或VA、0VA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；K是O或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;并且各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、_S02(YR5)或-C(0)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；⒎减；螂s芳酰基部分獨立是取代或未取代的；其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情況；條件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P=0)0_，那么(R2Y)包含15個或更少的碳原子。優(yōu)選地，在上述的化合物中，其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自Cl-C6烷基，其可含有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、鹵代烷基-、羥基烷氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。更優(yōu)選地，在上述的各化合物中，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或雜芳基，各基團任選帶有一個或多個鹵素、-OH.烷氧基_、烷氧基烷氧基_、卣代烷基_、羥基烷氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，并且另外-OR5和-NR2R5可為-OH和NHR5。優(yōu)選地，在本發(fā)明第一方面涉及的化合物中，其中J選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>優(yōu)選地，在本發(fā)明第一方面涉及的化合物中，其中QA是-0-、-0V0-、-NH-、-0VNH-、-S-或-svs-，這里V是低級脂肪族部分。優(yōu)選地，在上述的通式化合物中，其中QA是-0-、-OVO-、-NH-、-OVNH-、-S-或_SVS-，這里V是低級脂肪族部分。優(yōu)選地，在上述的通式化合物中，其中JQA-或JA-包含(R2Y)(Me)(P=0)0_，其中R2Y-包含15個或更少的碳原子。更優(yōu)選地，其中JQA-包含(R2Y)(Me)(P=O)O-，其中R2Y-包含10個或更少的碳原子。本發(fā)明第二方面涉及包含43位羥基被JQA-基團替換的雷帕霉素或43-表-雷帕霉素衍生物的化合物，其中A是-0-、-S-或-NR2-或不存在；Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是_V_、_0V_、_SV_或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA、0VA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳?；糠知毩⑹侨〈蛭慈〈?；具有一個或多個如下的其它特征(a)28位差向異構(gòu)化，或以鹵素、-0R2或-0C(=0)AR2替換28位羥基(在任一立體化學(xué)方向)；(b)以取代或未取代的肟，或以羥基或式-0R2或-0C(=O)AR2的衍生物替換24位的酮；(c)以取代或未取代的肟，或以羥基及式-OI^或-OC(=O)AR2的衍生物替換24位的酮；(d)7位-OMe差向異構(gòu)化和/或以選自如下的部分替換_OMe:H、鹵素、-RA、-0RA、-SRA、-OC(0)RA、-OC(0)NRaRb、_NRaRb、_NRbC(0)Ra、_NRbC(0)ORa、_NRbS02Ra或-NRBS02NRARB，；這里RA是R2，RB是OH或R2;以及(e)去除7位-OMe以形成四烯部分優(yōu)選地，在第二方面涉及的化合物中，其中各次出現(xiàn)的f和Rs獨立選自Cl-C6烷基，其任選帶有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基_、烷氧基烷氧基_、鹵代烷基_、羥基烷氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和-NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。更優(yōu)選地，其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自甲基、乙基、正丙基、_丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或雜芳基，各基團任選含有一個或多個鹵素、-OH.烷氧基_、烷氧基烷氧基_、鹵代烷基-、羥基烷氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，另外-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5。優(yōu)選地，在第二方面涉及的化合物中，其中QA是-0V0-、-0VNH-或_SVS_，其中V是低級脂肪族基團。優(yōu)選地，在第二方面涉及的化合物中，其中J選自如下一OH乂XH2NA，入本發(fā)明第三方面涉及一種組合物，包含(a)如第一方面或第二方面任一項定義的化合物，和(b)藥學(xué)上可接受的載體，任選地包含(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明第四方面涉及一種適于口服給予哺乳動物的組合物，所述組合物包含(a)如第一方面或第二方面任一項定義的化合物，和(b)藥學(xué)上可接受的載體，任選地包含(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明第五方面涉及一種適于胃腸外給予哺乳動物的組合物，此組合物包含(a)如第一方面或第二方面任一項定義的化合物，和(b)藥學(xué)上可接受的載體，任選地包含(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明第六方面涉及一種通過給予受試者免疫抑制量的第三方面定義的組合物抑制受試者免疫反應(yīng)的方法。本發(fā)明第七方面涉及一種治療或抑制接受者移植組織排斥反應(yīng)的方法，其方法包含給予所述接受者有效量的第三方面定義的組合物。本發(fā)明第八方面涉及一種治療受試者所需治療的如下疾病的方法移植對抗宿主0H乂一o=_flN,15疾病、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、皮膚炎、濕疹、皮脂溢、炎性腸病、肺炎、眼色素層炎、成人T-細胞白血病/淋巴瘤、真菌感染、過度增生性再狹窄、移植血管的動脈粥樣硬化、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、非動脈粥樣化動脈硬化，或因細胞事件引導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的血管損傷而導(dǎo)致的血管壁損傷、中風(fēng)或多發(fā)性硬化性癡呆，此方法包含給予受試者有效治療量的第三方面定義的組合物。本發(fā)明第九方面涉及一種治療受試者所需治療的如下疾病的方法冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、非動脈粥樣化動脈硬化，或因細胞事件引導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的血管損傷而導(dǎo)致的血管壁損傷、中風(fēng)或多發(fā)性硬化性癡呆，此方法包含給予受試者有效治療量的第三方面定義的組合物并組合ACE抑制劑(如喹那普利、培哚普利、雷米普利、卡托普利、群多普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利和依托普利)；血管緊張素II受體拮抗劑(如坎地沙坦，依貝沙坦，洛沙坦，纈沙坦和替米沙坦)；纖維酸衍生物(如氯貝特，和吉非貝齊)；HMGCo-A還原酶抑制劑(如西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀、或辛伐他汀)；13腎上腺素能阻滯劑(如索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、卡替洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、噴布洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾和比索洛爾)；鈣通道阻滯劑(如硝苯地平、維拉帕米、尼卡地平、硫氮卓酮、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平和芐普地爾)；抗氧化劑；抗凝劑(如華法林、dalt印arin、肝素、依諾肝素和達那肝素)；或在激素代替療法中有用的含雌激素的試劑(如妊馬雌酮、妊馬雌酮、17-|3-雌二醇、雌二醇和硫酸雌酮哌嗪)。本發(fā)明第十方面涉及一種治療需要治療的受試者癌癥的方法，包含給予受試者有效治療量的第三方面定義的組合物。優(yōu)選地，其中治療時與一種或多種其它癌癥治療方法組合使用。更優(yōu)選地，其中其它治療方法包含給予受試者一種或多種抗癌烷化劑或嵌入劑；抗雌激素；激酶抑制劑(如，Src、BRC/Abl、kdr、aurora-2、糖原合酶3("GSK-3"));癌癥中涉及的受體或激素的抗體(如EGFR、PDGFR、IGF-R和IL-2);可溶性受體或此受體的其它受體拮抗劑；蛋白酶體抑制劑或其它NF-kB抑制劑；或輻射。更優(yōu)選地，其中其它治療方法包含給予受試者下列藥物中的一種或多種別嘌呤醇、alemtuzmab、六甲嘧胺、氨磷汀、nastrozole、抗前列腺特定膜抗原抗體(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)、三氧化砷、Avastin(或其它抗-VEGF抗體)、貝沙羅汀、博來霉素，白消安、卡培他濱、卡鉑、GliadelWafer、塞來考昔、苯丁酸氮芥、順鉑、順鉑-腎上腺素膠、克拉屈濱、阿糖胞苷脂質(zhì)體、柔紅比星脂質(zhì)體、柔紅比星、柔紅霉素、地拉佐生、紫杉萜、阿霉素、Elliott'sB溶液、表阿霉素、雌莫司汀、依托泊甙磷酸酯、依托泊甙、依西美坦、氟達拉濱、5-FU、氟維司群、吉西他濱、gemtuzumab-ozogamicin、戈舍瑞林乙酸酯、羥基脲，伊達比星，伊達比星，伊達比星、異環(huán)磷酰胺、甲磺酸imatinib、依立替康(或其它拓撲異構(gòu)酶抑制劑，包括如MLN576(XR11576)抗體)、來曲唑、甲酰四氫葉酸、甲酰四氫葉酸左旋咪唑、柔紅霉素脂質(zhì)體，美法侖、L-PAM、美司鈉、氨甲蝶呤、甲氧沙林、甲氧沙林C、米托蒽醌、MLN518或MLN608(或flt_3受體酪氨酸激酶的其它抑制劑，PDFG-R或c-試劑盒)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、噴司他丁、嚇菲爾鈉、利妥昔單抗(RITUXAN⑧)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊甙、VM-26、拓撲替康、托瑞米芬、曲妥單抗(Herceptin⑧,或其它-Her2抗體)、2C4(或干涉HER2-介導(dǎo)信號的其它抗體)、維A酸、ATRA、戊柔比星、長春瑞賓，或帕米膦酸鈉、zoledronate或另一種二膦酸鹽。16本發(fā)明第i^一方面涉及一種含有包含了如第一方面或第二方面任一項的化合物的血管支架的藥物洗脫支架，化合物分散在基質(zhì)中或暴露在所述支架之中或之上的通道、儲存器或其它室。優(yōu)選地，其中支架是Angiomed(Bard)、Cardiocoil(In-StentMedtronic)、CORINTHIAN(BSC)、Radius(Scimed)、Wallstent(Schneider)、Act-one(ACT)、Angiostent(angioynamics)、be_Stent(In_StentMedtronic)、BiodivYsio(Biocompatibles)、考迪斯、Cross-flex(考迪斯)、Crown(JJIS)、Freedom(Globaltherapeutics)、Gianturco-RoubinII(Cook)、Jo-med、Jostentflex(Jomed)、MicrostentGFX(AVE)、Multilink(Guidant_ACS)、NIR(Medinol)、NIRRoyal(Medinol)、NIRflex(Medinol)、NIRSIDEflex(Medinol)、Palmaz-Scatz(JJIS)、STS(DeScheerder)、Tensum(Biotronic)、Wiktor_GX(Medtronic)、Wiktor_I(Medtronic)、X_Trode(Bard)、Y-Flex(Devon)、Tsunami(Terumo)、BxVelocity(J&J)、SLK-View(AdvancedStentTechnologies,Inc.)以及Duraflex(Avantec)支架。
發(fā)明內(nèi)容具體地，本發(fā)明化合物包括一系列新的式(I)化合物以及其藥學(xué)上可接受的衍生物。還提供了含有這些化合物的組合物及其應(yīng)用。在本發(fā)明化合物中，A是-0-、-S-或_NR2-，或不存在(即，連接JQ-與碳43的共價鍵)；Q不存在(即，連接J與A或碳43的共價鍵)或，如果A是-0-、-S-或-NR、Q可以是_V-、-OV-、-SV-或-NR-，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA、0VA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、_NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;各次出J-Q—A17現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H(如，-PR2、-PR5和-PR6不能是-PH);其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互相連形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；R7a和R7b之一是H且另一個是H、卣素、_RA、_0RA、_SRA、_0C(0)RA、-OC(O)NRARB、-NRaRb、-NRbC(0)RA、_NRBC(0)0RA、_NRBS02RA或_NRBS02NRARB，；或R7a和R7b—起構(gòu)成四烯部分的H:這里RA是R2且RB是OH或R2。在一些情況下RA和RB之一或二者均是H;R28是氫；J;或是脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜芳基、酰基、芳酰基或雜芳酰基部分；且n是1或2;其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的、環(huán)形或非環(huán)形的、取代或未取代的、各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳酰基部分獨立是取代或未取代的；條件是(a)如果JQA-是(R2Y)(Me)(P=0)0_，那么(R2Y)(i)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或(ii)I^含有15個或更少的碳原子，優(yōu)選10個或更少)；和(b)化合物不是或其去甲基或還原類似物，或任何前述的鹽，其中W包含取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)包含其獨立存在或與六元芳環(huán)稠和，其中U是取代或未取代的氨基、0、S、SO或S02;和oHO、'(！)w——0,HO'MeO，、u18(C)在下式的化合物中J畫Q-AMeOJ-Q-A-不是(H0)2(P0)-0-或其二甲基磷酸酯(且優(yōu)選不是其另一種二_低烷基酯)；本發(fā)明具有特殊意義的具體方案中的J部分包括系列1所示的基團k^k^u)pa丄—ii]的4_k《|/r5r]一—kk/管r5k、4k-,--r50、[1^,,—、、R5、iL]_,'_-WN、fi_J_,'■、HTO、fD_)_、.-:、、、_,,R50(、、———R5r2n7'、、、,只5R2N''、、..只5^\1其中K、R2、R5和R6的定義如上。通常具有特殊意義的J部分是那些K為氧的基團，如下圖示的許多例示化合物，尤其包括任何下述基團kIIk/O/R5OR5(/OR50—JJ-OR5QR5R2NOR5R2N、|J-R5R2f/OR50、jy—R5R2N其中各次出現(xiàn)的RS獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代也可不被取代，或在-OR5部分的情況下還可是H。通常還具有特殊意義的是-Q-A-為0的實施方案，特別當(dāng)J是一種上面剛提到的通常優(yōu)選的部分時(盡管不優(yōu)選_P03H2)。還具有特殊意義的是任何前述JQA-為(R2Y)(Me)(P=0)0-的化合物，其中R2Y含有15個或更少的碳原子，優(yōu)選10個或更少的碳原子，在一些實施方案中含有6個或更少的碳原子。這一系列新化合物包括許多類具有特殊意義的化合物。例如，式(a)中舉例說明了這樣一類化合物19此類化合物中，各RS獨立選自脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級(即自1至6個碳原子)脂肪族部分，如低級烷基，其任選被取代(如，被鹵素、羥基、-o-酰基(如，酰氧基)、烷氧基、鹵代烷基_、羥基烷氧基、芳基或雜芳基等)。在此類化合物的幾個例子中，式(a)化合物包含選自如下基團的J部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>通過其中J-Q-A-為(RS)2P0-0-的亞類成員，在如下的合成實施例中進一步舉例說明此類化合物。此外，應(yīng)注意除非另有指定，此處公開或例示的與特定化合物、亞類化合物或一類化合物關(guān)連的R2、R5、R6和J部分可同樣應(yīng)用于其它例子。因此，除非另有指明，一個例子中公開的R2、R5、R6和J部分被認為可外推至所有其它例子。本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(b)圖示此類化合物中，各RS獨立選自脂肪族、雜脂族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級脂肪族部分，如低級烷基，其任選地被取代(如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基、芳基或雜芳基等)。對于-ORS而言，RS還可為H。包含式(b)的說明性例子的J選自如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通過其中J-Q-A-為(R5)(RSO)PO-0-的亞類成員，在如下的合成實施例中進一步舉例說明此類化合物。本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(c)圖示，開始部分已說明了其條件此類中，各RS獨立選自H、脂肪族、雜脂族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級脂肪族部分，包括低級烷基，其任選地被取代(如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰氧基-、芳基或雜芳基部分等取代)。包括式(c)化合物的說明性例子的J選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>此類化合物在下面的合成實施例中進一步舉例說明，包括J-Q-A-是(R50)(R50)P0-0-的亞類成員。本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(d)圖示22<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>此類化合物中，各RS獨立選自脂肪族、雜脂族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級(即自1至6個碳原子)脂肪族部分，包括低級烷基，其任選地被取代(如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰氧基-、芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>基或雜芳基部分等取代)。在一些實施方案中，-NHR5為_NH2。包括式(d)化合物的說明性例子的J選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>此類化合物由其中J-Q-A-為(R50)(R50)P0-0-的亞類化合物進-本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(e)圖示-步舉例說明,<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>此類中，各RS獨立選自H、脂肪族、雜脂族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級(即自1至6個碳原子)脂肪族部分，包括低級烷基，其任選地被取代(如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰氧基_、芳基或雜芳基部分等取代)。說明性例子包括J選自如下基團的式(e)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>通過J-Q-A-是(R50)(R50)P0_0-說明此類化合物。的亞類成員，在下面的合成實施例中進一步舉例<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(f)圖示此類中，各15獨立選自H，脂肪族、雜脂族、芳基或雜芳基部分(各部分可取代或未取代)，尤其是低級(即自1至6個碳原子)脂肪族部分，包括低級烷基，其任選地被取代(如被羥基、烷氧基、羥基烷氧基、酰氧基_、芳基或雜芳基部分等取代)。說明性例子包括J選自如下基團的式(f)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在(d)、(e)和(f)中，"QA"優(yōu)選是_0_或-0V0-。本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(g)圖示<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>除o-磷酸化雷帕霉素本身和其鹽或其甲基磷酸二酯)包括含有如前定義的任一J部分的化合物，包括本文其它地方舉例說明的所有類型的J部分，包括示于各化合物、各類型化合物和此處公開的說明性J部分，尤其包括如下說明性例子<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>示于"(g)(i)(a)"結(jié)構(gòu)的化合物中，J不是-PO具，其鹽或-P03Me2。只有與一種或多種相對于雷帕霉素的其它結(jié)構(gòu)變化聯(lián)合，才允許取代基J的這些選擇，這些結(jié)構(gòu)變化例如改變一個或多個包括C43或C28位的立體化學(xué)性質(zhì)，更改C7位的取代基或立體化學(xué)性質(zhì)，還原一個或多個酮基官能團，在一個或多個位點脫甲基等。因此下述化合物尤其具有意義其中R5是H或低級烷基，尤其包括甲基。還具有特別意義的亞類化合物為(g)(ii)，其與亞類(g)(i)(a)在下面一或更多方面不同(a)28位的取代基差向異構(gòu)化(相對于雷帕霉素的C28-0H的方向)，(b)24和30位的一個或兩個酮基被還原為羥基，(c)7位甲氧基被H或別處列出的各種C7取代基替換，以及(d)43位J-O-取代基在差向異構(gòu)方向(相對于雷帕霉素的C43-0H方向)。再者，J是如前所述的任一含磷部分。另一有意義的亞類描述在下面的(g)(iii)中，以說明含Q的J部分由O相連的化合物。此亞類說明了Q是-OV-且V為脂肪族部分的例子。28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>-P(0)Me2、-P(0)Ph2、-P(O)(OMe)(Me)、-P(O)(O"Pr)(Me)、-P(O)(Oz'Pr)(Me)、-P(O)(O"Bu)(Me)、-P(0)(Me)(OCH2CH20Me)、-P(0)(Me)(OCH2CH20Et)、國P(O)(Me)(OCH2CH2OCH2CH2OH)、-P(O)(OMe)(Et)、-P(0)(CH2CH20H)2、-P(0)(OEt)2、-P(0)(NH2)2,本發(fā)明的另一類有意義的化合物由式(h)中A為-NR2-的化合物圖示說明<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>此類包括Q不存在的亞類，即J通過氮原子直接與環(huán)己烷環(huán)相連(即共價鍵連接)，如下圖示這里J選自-P(0)Me2、陽P(0)Ph2、-P(O)(OMe)(Me)、-P(O)(O"Pr)(Me)、-P(0)(0/Pr)(Me)、-P(O)(O"Bu)(Me)、-P(0)(Me)(OCH2CH20Me)、-P(0)(Me)(OCH2CH20Et)、隱P(O)(Me)(OCH2CH2OCH2CH2OH)、-P(O)(OMe)(Et)、-P(0)(CH2CH20H)2、-P(0)(OEt)2、-P(0)(NH2)2,(h)類中另一類有意義的亞類由如下的雷帕霉素衍生物圖示，其中Q存在且含有脂肪族或雜脂肪族部分，V可被取代也可不被取代，這里各可變部分的定義如前或如此處例(h)(i)不<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>(h)(ii)這里JQ-是J-OCH2CH2NH-、J-CH2CH2NH-、J-OCH2CH2OCH2CH2麗-或J-OCH(CH3)CH2跳，本發(fā)明中另一類有意義的化合物由式(i)圖示<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>其中J、Q、n和各種R基團的定義如前。此類包含如下一些有意義的亞類<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>其中Q不存在，即J通過硫原子直接與環(huán)己烷環(huán)相連(即共價鍵連接)。此亞類包括含有任一如前定義的J部分的化合物，包括如下例示化合物另一有意義的亞類描述在下面的(i)(ii)中，說明了含Q的J部分由O相連的化合物。此亞類說明了Q是-SV-且V為脂肪族部分的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>其中J選自一P(O)Me2、—P(0)Ph2、-P(O)(OMe)(Me)、-P(O)(OnPr)(Me)、—P(0)(0/Pr)(Me)、—P(0)(0nBu)(Me)、—P(O)(Me)(OCH2CH2OMe)、-P(0)(Me)(OCH2CH20Et)、-P(O)(Me)(OCH2CH2OCH2CH2OH)、一P(O)(OMe)(Et)、-P(O)(CH2CH2OH)2、—P(0)(OEt)2、—P(0)(NH2)2、本發(fā)明其它類有意義的化合物表示如下(j)圖1的化合物，其中JQA-替換雷帕霉素的C-43羥基，相對于雷帕霉素C43立體化學(xué)轉(zhuǎn)化，這里JQA的定義如上，且條件如開始所述。這些化合物經(jīng)下面詳細描述的方法由雷帕霉素制備。(k)如(j)類的化合物，但還有其它一個或多個相對于雷帕霉素的結(jié)構(gòu)修飾。文獻已知以及本文別處也間接提到了許多這樣的修飾，包括對C7位0Me取代基進行替換或改變其立體化學(xué)，對C28和C43之一或全部進行差向異構(gòu)化；還原一個或多個酮基如環(huán)24和30位之一或全部；去除一個或多個甲基；還原Cl至C6的一個或多個雙鍵；和/或使用脯氨酰(prolyl)環(huán)替換哌啶酯環(huán)(pipicolate)。本發(fā)明化合物以適當(dāng)?shù)睦着撩顾仡愃莆锾娲着撩顾刈陨碜鳛槠鹗嘉镞M行制備。(i)本發(fā)明的化合物，其中J不是403112，其鹽或二烷基磷酸酯(如-P03Me2)。(m)本發(fā)明的化合物，分子量低于1700，優(yōu)選低于1400，更優(yōu)選低于1200質(zhì)量單位(沒有將化合物為鹽形式時的相反離子計算在內(nèi))(n)本發(fā)明的化合物，其與聚乙二醇部分或其它提高溶解度的基團化學(xué)相連。例子包括本發(fā)明雷帕類似物游離-OH的氨基乙酸酯(或其它氨基甲酸酯)或PEGylated酯(參見如W002/24706，其內(nèi)容在此引用作為參考)。(o)本發(fā)明化合物，在T細胞增殖試驗中保留的效力至少是雷帕霉素的O.Ol倍，優(yōu)選0.l倍和更優(yōu)選至少0.5倍。(p)下式的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中A是-0-、-5_或^12-或不存在(即，或連接JQ與C-43的共價鍵)，Q不存在(S卩，為共價鍵)或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-，或-NR2V-，其中V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或通過VA、OVA、SVA或-NR2V-與環(huán)己烷直接相連；k是0或S;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>各次出現(xiàn)的Y獨立是-O-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>-S-、-NR2-，或連接R5部分與P的鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族基團、雜脂肪族基團、芳基或雜芳基部分，或H;以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的R2、R5或R6任一部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可相互化學(xué)連接環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、-NR2-，(M)x，或是連接RS與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，以及任何M-M'部分可是飽和或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6整數(shù)；其中前述各脂肪族或雜脂肪族部分獨立是直鏈的或支鏈的，環(huán)的或非環(huán)的，以及取代的或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳氧基或雜芳氧基獨立是取代或未取代的；條件是J-Q-A不是(HO)2(P=0)0-或(MeO)2(P=0)0-或(H0)2(P=O)-W-O-(或這些含(H0)2(P=O)-W-O-的雷帕霉素衍生物的去甲基或還原類似物，這里W含有取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)含<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其單獨存在或與六元芳環(huán)稠和，其中U是取代的或未取代的氨基、0、S、SO或S02;或任一前述的鹽；以及如果J-Q-A是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測載體物質(zhì)或固體基質(zhì)或其鹽(如，實施方案中R2Y中的R2具有15個或更少，優(yōu)選10個或更少，任選的6個或更少的碳原子)。(q)下式化合物以及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中A、J、K及其它如(p)中所定義的各種基團，除了在這些化合物中，條件是(a)J-A-不是(H0)2(P=O)O-或(Me0)2(P=O)O-，以及(b)如果JA-是(R2Y)2(P=O)-W-O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測載體物質(zhì)或固體基質(zhì)或其鹽(如，實施方案中R2Y的R2具有15個或更少，優(yōu)選10個或更少，任選的6A'少的碳原子)(替代(P)化合物中的條件)。(r)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>的化合物和其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中J選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>除了各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自低級脂肪族基團或芳基部分，其可被取代或未取代(另外排除-OR5和_NR2R5的情況可為-OH和NHR5)，其余各可變基團如上在(p)和(q)中的定義；以及條件為如果J-Q-A是(R2Y)2(P=O)-W-O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測載體物質(zhì)或固體基質(zhì)或其鹽。(s)下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>A不存在或是-0-、-S-或_NR2-，Q不存在或(如果A是_0_、_S_或_NR2_)Q可以是-V-、-0V-、-SV-或_NR2V-，其中V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或通過VA，0VA，SVA或-NR2V-與環(huán)己烷直接相連；k是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-，或連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的12和RS獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分或H;以及各次出現(xiàn)的If獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要直接與P相連的R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可相互化學(xué)連接成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-，(M)x，或是連接R6與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，以及任何M-M'部分可是飽和或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6整數(shù)；其中前述各脂肪族或雜脂肪族部分獨立是線性的或支鏈的或環(huán)的或非環(huán)的、以及取代的或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳氧基或雜芳氧基獨立是取代或未取代的；其中R2和R5獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，另外排除-OR5和-NR2R5可為-OH和-NHR5的情況；條件是如果J-Q-A是(R2Y)(Me)(P=0)0_，那么(R2Y)含15個或更少的碳原子。(t)(p)至(s)的各類化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自Cl-C6烷基，任選含有一個或更多個鹵素、-OH、烷氧基_、烷氧基烷氧基_、鹵代烷基_、羥基烷氧基_、?；鵢、酰氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，另外排除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5的情況。(u)(t)類型化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自甲基、乙基、n-丙基、-丙基、正丁基、2_丁基、t-丁基、苯基或雜芳基，各基團任選含有一個或多個鹵素、-OH.烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卣代烷基-、羥基烷氧基-、酰基-、酰氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，另外-OR5和-NR2R5可為-OH和NHR5。(v)(p)至(u)類型化合物，其中J的R2和R5部分是任選地被取代的高達8個碳原子的脂肪族基團，如下面圖示的J基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(w)(p)(s)(t)(u)或(v)類型化合物，其中QA是-0-、-0V0-、-NH-、-0VNH-、-S-或-SVS-，其中V是低級脂肪族部分。(x)前述各類化合物，其中JQA-或JA-含有(R2Y)(Me)(P=0)0_，其中R2Y_含有15個或更少，優(yōu)選10個或更少，更優(yōu)選8個或更少的碳原子。(y)包括雷帕霉素或43-表-雷帕霉素衍生物的化合物，其中43位羥基被JQA替換，其中A是_0-、-S-或-NR2-或不存在，Q不存在或(如果A是_0_，_S_或_NR2_)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或通過VA、OVA、SVA或-NR2V-與環(huán)己烷直接相連；k是0或S;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、_NR2-，或連接R5部分與P的鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或H;以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、_S02(YR5)或-C(0)(YR5);只要直接與P相連的R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可相互化學(xué)連接成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、_NR2-，(M)x，或是連接R6與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，以及任何M-M'部分可是飽和或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6整數(shù)；其中前述各脂肪族或雜脂肪族部分獨立是直鏈的或支鏈的或環(huán)的或非環(huán)的、以及取代的或未取代的，各芳基、雜芳基、?；⒎佳趸螂s芳氧基獨立是取代或未取代的；還有一種或多種如下其它特征(1)28位差向異構(gòu)化，或以鹵素、-0f或-OC(=0)Af替換28位羥基(在任一立體化學(xué)的方向)(2)以取代或未取代的肟或羥基及式-OR2或-OC(=0)AR2的衍生物替換24位的酮；(3)以取代或未取代的肟或羥基及式-OR2或-OC(=O)AR2的衍生物替換24位的酮；(4)7位-OMe差向異構(gòu)化和/或以選自如下的部分替換_OMe:H、鹵素、-RA、-0RA、-SRA、-OC(0)RA、-OC(0)NRaRb、_NRaRb、_NRbC(0)Ra、_NRbC(0)ORa、_NRbS02Ra或-NRBS02NRARB';其中RA是R2以及其中RB是OH或R2;以及(5)去除7位-OMe以形成四烯部分(z)(y)類型化合物，其中各次出現(xiàn)的12和15獨立選自C1_C6烷基，任選由一個或更多個鹵素、-OH、烷氧基_、烷氧基烷氧基_、鹵代烷基_、羥基烷氧基_、?；鵢、酰氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，另外排除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5。例如一些情況下，各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自甲基、乙基、11-丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、t-丁基、苯基或雜芳基，各基團任選地含有一個或多個前述各類取代基或此處公開的其它取代基。(aa)(y)或(z)類型化合物，其中QA為_0V0_、_0VNH_或-SVS-，其中V是低級脂肪部分。(ab)(y)或(z)類型化合物，包含如(v)類型化合物中所述的的J部分。不在本發(fā)明范圍的一類化合物為43位氧原子的取代基包含-P(O)(Me)(Z)的綴合物(conjugates)或雷帕霉素或其衍生物，這里Z是免疫原性載體物質(zhì)、檢測載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或其鹽，經(jīng)羰基、-NH-、-S-、-0-或如US2001/00109020A1所公開的一些脂肪族基團與P相連。此文獻公開了雷帕霉素與這些載體或材料的綴合物，用于產(chǎn)生或檢測抗體，用于測量雷帕霉素水平并且分離雷帕霉素結(jié)合蛋白。如那篇文獻所公開的，免疫原性載體物質(zhì)可選自任何常規(guī)已知免疫原性載體物質(zhì)，通常是蛋白或多肽、多糖，在一些情況下可為足夠大以及免疫原性的糖類、脂多糖，或核酸；免疫原性蛋白和多肽的分子量在5,000至10，000，000之間，優(yōu)選高于15，000，并且更通常高于40,000;例子包括白蛋白、球蛋白、酶、血藍蛋白、谷蛋白或具有足夠非蛋白質(zhì)的成分的蛋白，如，糖蛋白；檢測載體物質(zhì)可以是酶如辣根過氧化物酶，堿性磷酸酯，熒光素酶，熒光部分如熒光素，Texas紅，或羅丹明，化學(xué)發(fā)光部分等；固體基質(zhì)載體物質(zhì)可以是通常用于放射性免疫測定的樹脂珠、ELISA板、玻璃珠、塑料珠，或典型地用于浸漬片型分析的固體基質(zhì)材料，。本發(fā)明的一些其它方面包括-含有本發(fā)明化合物的組合物，包括任何上面指明的各類型化合物，和藥學(xué)上可接受的載體以及任選地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。組合物可以是適于口服或胃腸外給予受試者，如包含人類患者的哺乳動物?？墒褂贸Ｒ?guī)材料制備組合物，這樣它們適于使用本文中提到的任一給藥途徑給藥。-本發(fā)明的化合物在制備用于各種醫(yī)學(xué)或本文中指出的其它應(yīng)用的組合物中的用途。-通過給予受試者免疫抑制量(即，包括周期性給予免疫抑制劑量的免疫抑制的治療過程)的一種前述組合物抑制受試者免疫反應(yīng)的方法，例如一種治療或抑制移植組織接受者排斥反應(yīng)的方法。-—種通過給予受試者有效治療量的含本發(fā)明化合物的組合物治療其所需治療的如下疾病的方法移植對抗宿主疾病、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、皮膚炎、濕疹、皮脂溢、炎性腸病、肺炎、眼色素層炎、成人T-細胞白血病/淋巴瘤、真菌感染、過度增生性再狹窄、移植血管的動脈粥樣硬化、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、非動脈粥樣化動脈硬化或因細胞事件引導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的血管損傷而導(dǎo)致的血管壁損傷，中風(fēng)或多發(fā)性硬化性癡呆。-—種治療需要的受試者中如下疾病的方法冠狀動脈疾病，腦血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，非動脈粥樣化動脈硬化，或因細胞事件引導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的血管損傷而導(dǎo)致的血管壁損傷，中風(fēng)或多發(fā)性硬化性癡呆，所述方法包括給予受試者含本發(fā)明化合物的組合物，單獨或與一種或多種此處或別處指明的治療試劑合用，尤其包括ACE抑制劑(如喹那普利、培哚普利、雷米普利、卡托普利、群多普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利和依托普利)；血管緊張素II受體拮抗劑(如坎地沙坦、依貝沙坦、洛沙坦、纈沙坦和替米沙坦)；纖維酸衍生物(fibricacidderivative)(如氯貝特和吉非貝齊)；HMGCo-A還原酶抑制劑(如西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、洛伐他丁、普伐他汀、或辛伐他汀)；P腎上腺素能阻滯劑(如索他洛爾、噻嗎洛爾、艾司洛爾、卡替洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、噴布洛爾、納多洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美托洛爾和比索洛爾)；鈣通道阻滯劑(如硝苯地平、維拉帕米、尼卡地平、硫氮卓酮、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平和芐普地爾)；抗氧化劑；抗凝劑(如華法林、dalt印arin、肝素、依諾肝素和達那肝素)；或在激素代替療法中有用的含雌激素的試劑(如妊馬雌酮、妊馬雌酮、17-|3-雌二醇，雌二醇、和硫酸雌酮哌嗪)。本例子和其它例子中的其它試劑可在服用本發(fā)明化合物之前或之后或同時使用。-—種治療需要治療的受試者癌癥的方法，包括給予受試者有效治療量含本發(fā)明化合物的組合物。此處或別處指出了可這樣治療的各種癌癥。此治療方法可與一種或多種其它治療癌癥方法合用，例如與一種或多種如下試劑合用給予受試者抗癌烷化劑或嵌入劑；抗雌激素；激酶抑制劑(如，Src、BRC/Abl、kdr、aurora-2、糖原合酶3("GSK-3"));癌癥中涉及的受體或激素的抗體(如EGFR、PDGFR、IGF-R和IL-2);可溶性受體或此受體的其它受體拮抗劑；蛋白酶體抑制劑或其它NF-kB抑制劑；或輻射。此處或別處指出的其它治療試劑的例子尤其包括，別嘌呤醇、alemtuzmab、六甲嘧胺、氨磷汀、nastrozole、抗前列腺特定膜抗原抗體(如MLN-591、MLN591RL和MLN2704)、三氧化砷、Avastin(或其它抗-VEGF抗體)、貝沙羅汀、博來霉素、白消安、卡培他濱、卡鉬、GliadelWafer、塞來考昔、苯丁酸氮芥、順鉑、順鉑_腎上腺素膠、克拉屈濱、阿糖胞苷脂質(zhì)體、柔紅比星脂質(zhì)體、柔紅比星、柔紅霉素、地拉佐生、紫杉萜、阿霉素、Elliott'sB溶液、表阿霉素、雌莫司汀、依托泊甙磷酸酯、依托泊甙、依西美坦、氟達拉濱、5-FU、氟維司群、吉西他濱、gemtuzumab-ozogamicin、戈舍瑞林乙酸酯、羥基脲、伊達比星、伊達比星、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、甲磺酸imatinib、依立替康(或其它拓撲異構(gòu)酶抑制劑，包括如MLN576(XR11576)抗體)、來曲唑、甲酰四氫葉酸、甲酰四氫葉酸左旋咪唑、柔紅霉素脂質(zhì)體、美法侖、L-PAM、美司鈉、氨甲蝶呤、甲氧沙林、甲氧沙林C、米托蒽醌MLN518或MLN608(或flt_3受體酪氨酸激酶的其它抑制劑、PDFG-R或c-試劑盒)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、噴司他丁、嚇菲爾鈉、利妥昔單抗(RITUXAN⑧)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊甙、VM-26、拓撲替康、托瑞米芬、曲妥單抗(Herceptin⑧,或其它-Her2抗體)、2C4(或干涉HER2-介導(dǎo)信號的其它抗體)、維A酸、ATRA、戊柔比星、長春瑞賓或帕米膦酸鈉、zoledronate另一種二膦酸鹽。-—種含有包含了本發(fā)明化合物的血管支架(vascularstent)的藥物洗脫支架，化合物分散在基質(zhì)中或暴露在所述支架之中或之上的通道、槽或其它室。此處或別處指明了各種類型將藥物負載于這些支架時所用的支架、方法和材料，并作為參考在此引用。此處也指明了各種基質(zhì)、聚合物和其它的材料，并作為參考在此引用。例示性的支架包括:Angiomed(Bard)，Cardiocoil(In-StentMedtronic),CORINTHIAN(BSC)、Radius(Scimed)，Wallstent(Schneider)，Act-one(ACT)，Angiostent(angioynamics)，be-Stent(In_StentMedtronic)，BiodivYsio(Biocompatibles)，考迪斯，Cross-flex(考迪斯)，Crown(JJIS)，F(xiàn)reedom(Globaltherapeutics),Gianturco-RoubinII(Cook)，Jo-med，Jostentflex(Jomed)，MicrostentGFX(AVE)，Multi1ink(Guidant-ACS)，NIR(Medinol)，NIRRoyal(Medinol)，NIRflex(Medinol)，NIRSIDEflex(Medinol)，Palmaz-Scatz(JJIS)，STS(DeScheerder)，Tensum(Biotronic)，Wiktor_GX(Medtronic)，Wiktor_I(Medtronic)，X_Trode(Bard)，Y_F1ex(Devon)，Tsunami(Terumo)，BxVelocity(J&J)，SLK-View(AdvancedStentTechnologies,Inc.)以及Duraflex(Avantec)支架。支架可以是前述任一種，或此處以及所引用的參考中指明的任一類型中的其它例子，以及可包含別處指明的其它材料(如，可降解或可侵蝕的聚合物，也可以是不可降解不可侵蝕的聚合物)。-包含本發(fā)明化合物和適于將化合物應(yīng)用于支架的稀釋劑的組合物。本發(fā)明提供一系列新的雷帕類似物，此處公開了其許多例示性類型和具體例子。那些相對于雷帕霉素43位進行修飾的化合物，還可相對于雷帕霉素進行進一步衍生，如在C7、C28、C13、C24、C30以及別處進行一處或多處如US6，258，823、WO96/41865、WO98/02441、W099/36553和WOOl/14387以及這些文獻或本文中所引用的其它專利文獻和科學(xué)參考所公開的化學(xué)變換。有意義的化合物尤其包括與人FKBP12結(jié)合或抑制旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性的化合物，在這二者內(nèi)，更優(yōu)在選任何常規(guī)的FKBP結(jié)合或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶測定中的獲得的結(jié)果與雷帕霉素在同一數(shù)量級內(nèi)的化合物。還包括前述化合物藥學(xué)上可接受的衍生物，其中短語"藥學(xué)上可接受的衍生物"表示此化合物任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、氨基甲酸酯，或這樣的酯或氨基甲酸酯的鹽，或給予患者時，可提供(直接地或間接地)如本文中描述的含JQA的雷帕類似物的任何加合物或衍生物，或其具有生物學(xué)活性的代謝物或殘留物。因此，藥學(xué)上可接受的衍生物尤其包括雷帕類似物的前藥。前藥是化合物的衍生物，通常明顯地降低了藥學(xué)活性，其所包含的其他部分在體內(nèi)易于消除從而產(chǎn)生作為藥學(xué)活性物的母體分子。前藥的例子是酯，可在體內(nèi)斷裂產(chǎn)生有意義的化合物。雷帕霉素及其它化合物的各種前藥，以及用于衍生母體化合物從而形成前藥的物質(zhì)和方法已為所知并適用于本發(fā)明。本發(fā)明化合物可以基本純的形式提供(相對于副產(chǎn)物、殘留反應(yīng)物或其它不需要的物質(zhì))，例如至少50%純度，適宜地至少60%純度，有利地至少75%純度，優(yōu)選地至少85%純度，更優(yōu)選地至少95%純度，特別地至少98%純度，所有百分比是基于重量/重量計算的。本發(fā)明不純或純度不足形式的化合物在制備更純形式的適于藥用的相同化合物或相關(guān)化合物(例如相應(yīng)的衍生物)時是有用的。本發(fā)明化合物為了多種重要目的可用于細胞內(nèi)(在體外或在體內(nèi)，即在含有這些細胞的有機體內(nèi))嵌合蛋白的多聚化，如WO96/41865、W099/36553和W001/14387中對雷帕霉素及其它雷帕類似物所作的詳述。還可參見RiveraVM，YeX，CourageNL，SacharJ，CerasoliF，WilsonJM禾口GilmanM.(1999)Long-termregulatedexpressionofgrowthhormoneinmicefollowingintramusculargenetransfer.ProcNatlAcadSciUSA96,8657-8662;和YeX、RiveraVM，ZoltickP，CerasoliFJr，SchnellMA，GaoG-p，HughesJV，GilmanM，禾口WilsonJM(1999)Regulateddeliveryoftherapeuticproteinsafterinvivosomaticcellgenetransfer.Science283，88-91。適用于這些目的的材料和方法公開于WO01/14387第18至24頁，在此引用作為參考。例如，適用WO01/14387中的公開時，以本發(fā)明的雷帕類似物替代那篇文獻中的28-表-雷帕類似物。本發(fā)明化合物具有抗真菌活性，尤其包括那些使用取代基替換C7甲氧基的化合物，可用于預(yù)防和治療動物真菌感染，尤其是哺乳動物，包括人類，特別是人和家養(yǎng)動物(包括農(nóng)業(yè)動物)。例如，這些化合物可用于治療由念珠菌屬(如C.albicans)、毛癬菌屬(如須癬毛癬菌)、小孢子菌屬(如石膏樣小孢子菌)或表皮癬菌屬引起的局部真菌感染，或由白色念珠菌(如鵝口瘡或陰道念珠菌病)引起的粘膜感染。它們也可用于治療由如白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉、環(huán)孢子菌素、Paracocciciodes、組織胞漿菌屬或芽生菌屬spp引起的全身性真菌感染。它們也可用于治療真菌性足菌腫，著色芽生菌病和藻菌病。本發(fā)明化合物可用于其它真菌感染，Holt等在US6，258，823(公開于2001年7月10日)中公開了關(guān)于對化合物，制劑以及給予雷帕類似物治療真菌感染進行比較性評價的測試方法的相當(dāng)多的背景信息，在此引用作為參考。注意抗真菌的本發(fā)明雷帕類似物可保留C7位甲氧基取代基或可包含任一不同的替換取代基，包括H和或大或小的取代基。例如，US6，258，823公開的一系列C7替換取代基可用于圖1化合物的設(shè)計，特別是在抗真菌或多聚化的應(yīng)用中。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物可抑制T細胞增殖，觀察到的EC50值在較雷帕霉素強效的水平范圍。在裸鼠移植模型中觀察到能有效地抑制人類腫瘤。這些雷帕類似物典型地保留C7位甲氧取代基或替換以H或不大于甲氧基的取代基，大于甲氧基的取代基能過分地減少對T細胞增殖的抑制。這些雷帕類似物可用作免疫抑制劑、抗增殖、抗腫瘤和抗再狹窄的試劑，也可用作此處或科學(xué)及專利文獻中描述的雷帕霉素和類似物(如CCI779和SDZRAD("RAD001"))的其它用途，這些例子在此引用。C7位相對于雷帕霉素未修飾的化合物，或包含替換的C7的且在T細胞抑制試驗中不過分得減少效力的取代基(即，替換-0Me)的化合物在這些應(yīng)用中有特殊意義。更特定地，本發(fā)明的某些化合物具有免疫調(diào)節(jié)活性，意味著這些化合物可通過在體外或在體內(nèi)抑制免疫細胞反應(yīng)或增殖和/或有統(tǒng)計意義的顯著的減少炎癥反應(yīng)從而引起免疫抑制，炎癥反應(yīng)的顯著減少可在任何科學(xué)上可接受的細胞、組織或動物模型中確定。以有效治療量和劑量方案服用這些化合物可治療尤其如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化病、急性移植/接枝排斥反應(yīng)、重癥肌無力、進行性系統(tǒng)性硬化病、結(jié)節(jié)性硬化病、多發(fā)性骨髓瘤、特應(yīng)性皮炎、高免疫球蛋白E、乙型肝炎抗原陰性的慢性活動性肝炎、橋本甲狀腺炎、家族性地中海熱、格雷夫斯病、自體免疫性溶血性貧血、原發(fā)性膽汁性肝硬變、炎性腸炎以及胰島素依賴型糖尿病。本發(fā)明化合物還具有治療原發(fā)和/或轉(zhuǎn)移癌癥的活性。它們在降低腫瘤大小，抑制腫瘤生長或轉(zhuǎn)移方面是有用的；可治療各種白血病和/或延長患這些疾病的動物或患者的存活期。據(jù)本發(fā)明提供了用于藥物治療的化合物，特別是用作抗真菌、抗癌癥、免疫抑制或抗再狹窄藥物，或用作治療此處公開的其它疾病和情況的藥物。本發(fā)明進一步提供了使用有效治療量雷帕類似物治療患任一那些疾病或情況的人或非人動物的方法，進一步提供了包含本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受稀釋劑或載體的藥物組合物以及藥物裝置(如包含本發(fā)明化合物的載藥支架)。本發(fā)明化合物可如下面以及此處或別處公開的方法進行配制(或使用基于那些報道的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物如CCI-779或RAD001的制劑)，然后以有效治療量給予需要其治療的多種此處指明的疾病的患者。這些組合物可通過任何有用的方式給予以引導(dǎo)活性化合物到達接受者血液或作用位點，給藥方式包括口服、胃腸外給藥(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射以及注射入關(guān)節(jié)或其它組織)，經(jīng)支架或其它植入物、直腸、鼻內(nèi)、陰道和透皮等給藥方式。為了此公開的目的，透皮給藥被理解為包括通過身體表面或包括上皮或粘膜組織的身體通道內(nèi)層的所有給藥方式。可通過外用藥水、乳膏、貼劑、懸浮液、溶液以及栓劑(直腸栓或陰道栓)給藥方式給予本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。對于胃腸外或腹膜內(nèi)給藥，本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液可在水中與表面活性劑乳羥丙基纖維素適度混合或適用雷帕霉素，CC1779或RAD001的配方而制備得到。分散劑還可在乙二醇、液態(tài)聚乙二醇及其在油中的混合物中制備得到。在常規(guī)的貯存和使用條件下，在制備中可加入防腐劑防止微生物生長。包含本發(fā)明化合物且適于注射用的組合物包括無菌水溶液或分散且無菌的粉末，該粉末可用于臨時制備無菌注射溶液或分散劑。任何情況下，該用于注射的組合物均應(yīng)是無菌的且具有足夠的流動性可通過注射器傳送。其在生產(chǎn)和貯存條件下應(yīng)是穩(wěn)定的，優(yōu)選進行保護以防止微生物乳細菌和真菌的污染。作為溶劑或分散媒介的載體包括如水、乙醇、多醇(如，乙二醇、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，其適宜的化合物以及植物油。適用于本發(fā)明雷帕類似物的胃腸外制劑公開于US5，530，006;5，516，770和5，616，588中，在此引用作為參考。制劑、給藥途徑以及劑量可選自或基于用于相同或相似適應(yīng)癥的雷帕霉素及其它雷帕霉素衍生物。治療腫瘤時，優(yōu)選首先確定患者腫瘤中PTEN(或PTEN界導(dǎo)的過程)是否部分或完全缺陷，然后選擇性治療PTEN缺陷性腫瘤的患者(參見如上Neshat等，PNAS)。更通常地，可通過基因分型分析和/或體外培養(yǎng)以及腫瘤樣本活檢研究確定優(yōu)選的方法，那些腫瘤中磷脂酰肌醇3激酶/Akt-mTOR信號通路對細胞生長特別重要的患者任選使用雷帕類似物。此類癌癥非限定性的例子包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤以及與異常生長因子(如EGFR，PDGFR，IGF-R和IL-2)有關(guān)的肺膀胱、卵巢、子宮內(nèi)膜、前列腺或?qū)m頸癌；卵巢瘤與P13激酶異常有關(guān)；黑素瘤和乳腺癌、前列腺癌或子宮內(nèi)膜癌與PTEN異常有關(guān)；乳腺、胃腸、卵巢、胰腺以及前列腺癌與Akt-m異常有關(guān)；淋巴瘤、乳腺或膀胱癌或頭頸癌與elF-4E異常有關(guān)；外套細胞淋巴瘤，乳腺癌以及頭頸癌與周期細胞D異常有關(guān)；家族性黑素瘤和乙酰癌與P16異常有關(guān)。對于此處所指明的所有適應(yīng)癥，在一些情況下將本發(fā)明化合物與一種或多種其它有效的治療相關(guān)疾病的試劑合用可能對患者具有有益的治療效果。組合可同時服用或分別服用(如，依次服用)。例如，使用本發(fā)明的抗癌化合物治療的患者還可(這樣治療之前、之中或之后)使用一種或多種其它抗癌試劑進行治療，如順鉑；抗雌激素(如雷洛昔芬、屈洛昔芬、idoxifine、萘福昔定、托瑞米芬、TAT-59、levomeloxifene、LY_353381、CP-3361656、MDL-103323、EM-800和ICI_182，780;參見如WO02/13802可使用本發(fā)明)；激酶如Src、BRC/Abl、kdr、aurora-2、糖原合酶3(GSK-3")、表皮生長因子受體("EGF-R")或血小板衍生生長因子受體("PDGF-R")抑制劑，這些抑制劑包括例如Gleevec、Iressa、CP-358774(Tarceva)、ZD_1839、SU-5416或NSC-649890;癌癥中涉及的受體或激素(如VEGF)的抗體(如Herc印tin)或可溶性受體或這樣受體的其它受體拮抗劑，蛋白酶樣抑制劑如Velcade;IKK抑制劑或其它NF_kb抑制劑；或輻射。組合時的各成分可按照單獨使用時的劑量給藥，但考慮到不同藥物的聯(lián)合活性，一些情況下一種或多種組分減少劑量后也是可行或有益的。本發(fā)明化合物還可用于防止在患者體內(nèi)引入移植物、支架或其它裝置后的再狹窄或其它并發(fā)癥。參見如上的Sousa等，以及Marx和Marks,2001，Circulation104:852-855。因此，將本發(fā)明的雷帕類似物用于支架、移植物、瘺管或其它裝置或支架(scaffolds)(包括心臟起搏器導(dǎo)程或?qū)С填^、心臟除顫器導(dǎo)程或?qū)С填^、心臟瓣膜、起搏器、矯形外科裝置等)以提供移植至所需患者體內(nèi)的藥物流出裝置。支架及此類裝置典型地插入患者的脈管系統(tǒng)(如靜脈、動脈、主動脈等，包括冠狀動脈和周邊動脈)以及用于許多其它器官，腺體、管體等。支架是可張開的管，典型地是可張開的網(wǎng)孔管，該管足夠小可以插入血管。它們典型地用于防止如血管成型術(shù)等方法后的血管閉合。不斷出現(xiàn)的不同樣式和類型的支架可供開業(yè)醫(yī)生選用，包括使用鎳(鎳_鈦合金)、鉑芯上的鈷合金、鉑_金、不銹鋼、鍍金不銹鋼、金剛砂、鈦、涂鈦層，以及其它金屬或非金屬，各種樣式包括線編(wirebraid)、螺旋線圈、槽縫管(之字形急轉(zhuǎn)設(shè)計、旋轉(zhuǎn)連接的S字曲線型網(wǎng)孔、正弦曲線孔、蜂窩狀網(wǎng)孔、旋轉(zhuǎn)絞接等)、線網(wǎng)、正弦曲線單線圈、單螺旋線圈、魚骨樣支架、易曲線圈、連接的之字形急轉(zhuǎn)線、復(fù)合環(huán)、多蜂窩支架等。插入支架后血管最常出現(xiàn)的并發(fā)癥為再閉合(再狹窄)。再狹窄的一個主要原因被認為是支架處血管壁細胞的快速增殖(新內(nèi)膜性增生("neointimalhyperplasia"))，最終阻塞血管。一種降低再狹窄發(fā)生幾率的方法是使用雷帕霉素支架。雷帕霉素洗脫支架的其它益處在文獻中已經(jīng)指明。為了提供具有減少此類的再狹窄功能的支架(或其它可植入裝置)，本發(fā)明化合物可暴露于此裝置之上或之中，替換雷帕霉素或其它藥物，從而化合物自植入受試者裝置中釋放(洗脫)。制備藥物洗脫支架時通常是用包含藥物的載體物質(zhì)(典型地為聚合物)對至少部分支架進行涂層或用藥物或包含藥物的組合物對支架的一個或多個室或通道的內(nèi)部或表面進行填充?？蓱?yīng)用多層涂層，其中的涂層可不含藥物。有時，在含藥層或儲藏庫的頂端可提供另一其他涂層，該其他涂層允許藥物逐漸釋放至受試者組織內(nèi)。許多種將藥物應(yīng)用于支架以及使用這種支架的方法和材料已用于實踐，且適于使用本發(fā)明化合物。例如US6，471，980;6，096，070;5，824，049;5，624，411;5，609，629;5，569，463;5，447，724;5，464，650和W002066092中描述的自可植入裝置或其它裝置中釋放藥物的方法和材料。使用W001/01957和US6，099，561;6，071，305;6，063，101;5，997，468;5，980，551;5，980，566;5，972，027;5，968，092;5，951，586;5，893，840;5，891，108;5，851，231;5，843，172;5，837，008;5，769，883;5，735，811;5，700，286;5，679，400;5，649，977;5，637，113;5，591，227;5，551，954;5，545，208;5，500，013;5,464，450;5,419，760;5,411,550;5，342，348;5，286，254;和5，163,952中描述的脈管系統(tǒng)內(nèi)釋放藥物的支架。US6，051，276;5，879，808;5，876，452;5，656，297;5，543，158;5，484，584;5，176，907;4，894，231;4，897，268;4，883，666;4，832，686和3，976，071中描述了可生物降解的材料。US5，463，010中描述了使用氫環(huán)硅氧烷作為限速屏障。US5，356，433中描述了支架的涂層方法。US5，463，010;5，112，457;和5，067，491中描述了增強可植入裝置生物相容性的涂層。US6，031，375;5，928，145;5，735，811;5，728，062;5，725，494;5，409，000;5，368，557;5，000，185;和4，936，281中描述了基于能量的裝置。US5，427，767;5，225，282;5，206，159;5，069，216;4，904，479;4，871，716;4，501，726;4，3579259;4，345，588和4，335，094中描述了在藥物釋放系統(tǒng)中已有部分應(yīng)用的磁力方法。Shanley等人的美國申請US2002/0082680中描述了在一個或多個開口上或裝置中含有一種或多種藥物可張開的醫(yī)療裝置，其使用各種可任選的涂層，屏障組合物以及形狀。還可參見US6，471，979，其中公開了負載可應(yīng)用本發(fā)明化合物的支架的方法和材料。此處公開的例示性涂層包括磷酸膽堿、聚氨基甲酸乙酯、鏈段聚氨基甲酸乙酯、聚《-乳酸、纖維素酯、聚乙二醇和聚磷酸酯，以及天然存在的媒介物或載體如膠原、野芝麻花堿(laminens)、肝素、纖維素，以及其它天然存在的可吸附纖維素的物質(zhì)。由于其允許化合物自裝置中緩慢釋放，因而使用這樣的涂層是有利的。這延長了化合物對其作用的身體部位維持有效作用的時間。這些涂層與裝置材料相互作用的方式以及涂層的固有結(jié)構(gòu)提供了擴散屏障，從而控制了其中化合物的釋放。因此，將化合物裝載于支架或釋放裝置的基質(zhì)或涂層可控制化合物緩慢或快速地釋放。在其它方法中，使用例如基于磷酸膽堿涂層如Biocompatibles'(LO)PC聚合物。這種涂層包含疏水性成分，可幫助聚合物在不銹鋼支架物質(zhì)上的起始粘連和成膜，同時其它基團允許聚合物間以及與支架表面交聯(lián)以形成堅固的錨定。涂層也因此與支架堅固地相連，并可在氣囊膨脹時完好無損。涂層可將許多種大小以及物理性質(zhì)不同的分子吸附入PC涂層，并以受控的方式釋放那些分子。PC涂層可薄至0.1i！m，當(dāng)然也可使用較厚的層。涂裹L0基質(zhì)的支架可浸入化合物的有機溶液中僅幾分鐘。負載水平可由化合物溶液的濃度控制。從溶液中移出后，涂層可在使用前進行簡單地干燥。參見如，WO01/00109、01/01957、01/52915、02/55121和02/55122。使用本發(fā)明的雷帕類似物與支架結(jié)合可通過如適用釋放其它藥物特別是雷帕霉素的方法和材料而獲得，可使用如前述文獻以及US5，516，781;6，153,252;5，665，728;5，646，160;5，563，146;和5，516，781，以及W001/01957，01/49338，01/87263，01/87342，01/87372，01/87373，01/87374，01/87375，和01/87376中公開的這種裝置。本發(fā)明的雷帕類似物適用于廣泛的支架樣式以及廣泛用于涂層、存儲、壓條或其它將藥物負載其中的方法和材料。將雷帕類似物裝載于這些醫(yī)療裝置，負載本發(fā)明雷帕類似物的醫(yī)療裝置和負載這樣雷帕類似物的這種裝置在受試者血管內(nèi)或其它管腔內(nèi)的插入也均包含于本發(fā)明，還包括各種基質(zhì)、聚合物、屏障和醫(yī)師可得到的其它任選物。實際上，材料的選擇(如溶劑、聚合物、屏障層、基質(zhì)等)和精確的方法可通過常規(guī)試驗進行優(yōu)化，這種優(yōu)化依賴于所選的化合物。換言之，在給定的例子中使用常規(guī)試驗可清楚地獲得支架樣式或組合物、溶劑、共溶劑、聚合物、共聚物、涂層、屏障、負載藥物的方法、濃度或時間或溫度的范圍等所需的和最佳的選擇。下面提供了藥學(xué)應(yīng)用、制劑、劑量和給藥的進一步的討論。發(fā)明詳述閱讀此文時，除非另有指示，應(yīng)用下述信息和定義。另外，除非另有指示，所有出現(xiàn)的官能團均獨立地選擇，因為在一些兩次出現(xiàn)的官能團可相同和不同情況下，已使用斜線標(biāo)記和原形清楚的表明以提醒讀者(如，R和R')。此處所用術(shù)語"脂肪族"包括飽和的和不飽和的(但非芳香的)直鏈的(即不分支的)、支鏈的、環(huán)狀的或多環(huán)的非芳香烴部分，其任選地被一個或多個官能團取代。除非另有指定，烷基、其它脂肪族、烷氧和酰基基團優(yōu)選包含l-8，許多情況下為1-6個鄰近的脂肪族碳原子。例示的脂肪族基團因此包括，例如，甲基、乙基、n-丙基、異丙基、環(huán)丙基、-CH廠環(huán)丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、-CH廠環(huán)丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、_(^2-環(huán)戊基、正己基、仲己基、環(huán)己基、-CH廠環(huán)己基部分等，其又可含一個或多個取代基。術(shù)語"脂肪族"因此包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基部分。如此處所用的術(shù)語"烷基"包括直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的烷基基團。類似的慣例應(yīng)用于其它通用術(shù)語如"烯基"、"炔基"等。此外，如此處所用的"烷基"、"烯基"、"炔基"等詞包含取代的和未取代的基團。術(shù)語"烷基"是指通常具有一至八個，優(yōu)選一至六個碳原子的基團。例如，"烷基"可指甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、環(huán)戊基、己基、異己基、環(huán)己基等。適宜的被取代的烷基包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、苯甲基、取代苯甲基等。術(shù)語"烯基"是指通常具有二至八個，優(yōu)選二至六個碳原子的基團。例如，"烯基"可指2-丙烯、2-丁烯、3-丁烯、2-甲基-2-丙烯、2-己烯、5-己烯、2，3-二甲基-2-丁烯等。"炔基"也指具有二至八個，優(yōu)選二至六個碳原子的基團，包括但不限于，2-丙炔、2-丁炔、3-丁炔、2-戊炔、3-甲基-4-戊炔、2-己炔、5-己炔等。此處所用術(shù)語"環(huán)烷基"特別是指具有三至七個，優(yōu)選三至十個碳原子。適宜的環(huán)烷基包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，如在其它脂肪族的或雜脂族的或雜環(huán)族的部分的例子中一樣，環(huán)烷基任選地被取代。此處所用術(shù)語"雜脂族"是指含有一個或多個氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族部分，如替換了碳原子。雜脂族部分可是分支的，未分支的或環(huán)狀的以及包括雜環(huán)如嗎啉基、吡咯烷基等。此處所用術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"，或"雜環(huán)的"是指五至十四元，優(yōu)選五至十元非芳香環(huán)系，其中一個或多個環(huán)碳原子，優(yōu)選一至四個分別被雜原子如N，0或S替換。雜環(huán)非限定性的例子包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧-苯并咪唑-3-基、2-四氫呋喃基、3_四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3-硫代嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-妣咯烷基、2-妣咯烷基、3-妣咯烷基、1-哌嗪、2-哌嗪、1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶、4-哌啶、4-噻唑烷、diazolonyl、N-substituteddiazolonyl、l-苯并妣咯酮基(l-phthalimidinyl)、苯并氧雜環(huán)己烷基、苯并妣咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧雜環(huán)戊烷基、苯并硫雜環(huán)戊烷基和苯并硫雜環(huán)己烷基。如此處所用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"范圍內(nèi)還包括，其中含雜原子的非芳香環(huán)與一個或多個芳香環(huán)或非芳香環(huán)稠和的基團，如二氫吲哚基、苯并二氫吡喃、菲啶基，其中游離基或連接點在含雜原子的非芳香環(huán)上。術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"，或"雜環(huán)的"可為飽和的或部分不飽和的，還可指任選地被取代的環(huán)。單獨使用或作為較大部分如"芳烷基"、"芳烷氧基"，或"芳氧烷基"中一部分的術(shù)語"芳基"是指五元至十四元的芳香環(huán)基團，如苯基、1_萘基、2_萘基、1_蒽基和2-蒽基。術(shù)語"芳基"還指任選性被取代的環(huán)。術(shù)語"芳基"可與術(shù)語"芳環(huán)"交換使用。"芳基"還包括芳環(huán)與一個或多個環(huán)稠和的多環(huán)芳香環(huán)系。非限定性的芳香環(huán)基團的有用例子包括苯基、卣苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、三烷氧基苯基、l-萘基、2-萘基、l-蒽基和2-蒽基。此處所用的術(shù)語"芳基"還包括芳環(huán)與一個或多個非芳環(huán)稠和的基團，如2，3-二氫化茚、菲啶基或四氫喹啉基，其中游離基或連接點在芳環(huán)上。此處所用術(shù)語"雜芳基"是指含有3-14通常含有5-14碳原子的穩(wěn)定的雜環(huán)的和多雜環(huán)的芳香部分，此部分可被取代或未取代且可含有一個或多個環(huán)。取代基包括任一前述取代基。典型的雜芳環(huán)的例子包括5元單環(huán)基團如噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、呋喃、異噻唑、呋咱基、異噁唑、噻唑等；6元單環(huán)基團如妣啶、妣嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪等；多雜環(huán)基團如苯并[b]噻吩、萘并[2，3-b]噻吩、噻蒽、異苯并呋喃、苯并二氫呋喃、咕噸基、酚噻吩基(phenoxathienyl)、中氮茚基(indolizinyl)、異噴哚基、噴哚基、噴唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘、l，5-二氮雜萘、喹喔啉基、苯并噻唑、喹唑啉基、苯并噻唑、苯并咪唑、四氫喹啉噌啉、蝶啶基、咔唑基、P-咔啉、菲啶基、吖啶基(acridinyl)、萘嵌間二氮雜苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等(參見如Katritzky，HandbookofHeterocyclicChemistry)。雜芳環(huán)的其它特例包括2-呋喃基、3_呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-妣咯基、2-妣咯基、3-妣咯基、2-妣啶基、3-妣啶基、4-妣啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、2_噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四氮唑基、2-三氮唑基、5-三氮唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噴哚基、喹啉基、苯并三氮唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、噴哚基、異噴哚基、吖啶基或苯并異噁唑基。雜芳基還包括雜芳環(huán)與一個或多個芳香或非芳香環(huán)稠和的基團，其中游離基或連接點在雜芳環(huán)上。例如四氫喹啉、四氫異喹啉和吡啶并[3，4-d]嘧啶。術(shù)語"雜芳基"還指任選性取代的環(huán)。術(shù)語"雜芳的"可與術(shù)語"雜芳環(huán)"和"雜芳香的"互相替換。芳基(包括芳烷基、芳氧基或芳氧烷基等部分中的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基或雜芳氧基等部分中的雜芳基部分)可含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基不飽和碳原子上適宜取代基的例子包括鹵素、-yR2(即，包括-R2、-0R2、-SR2和-NR2R5)、-Y-C(=0)R2、_Y_C(=0)0R2、_Y_C(=0)NR2R5、_Y_C(=NR2)NR2R5、_C0C0R2、-C0MC0R2)、J、-CN、-S(=0)R2、-S02R2、-S02NR2R5、_N02、_NR5S02R2和_NR5S02NR2R5。進一步的，Y是NR2的取代基因此尤其包括_NR2C(=O)R5、-NR2C(=O)NR5、_NR2C(=O)OR5和_NR2C(=NH)NR5。注意R2和R5本身可被取代和未取代(如非限定性的說明，R5部分包括_烷鹵如氯甲烷和三氯甲烷；_烷氧基烷基如甲氧基乙基_;單_，二_和三_烷氧基苯基；甲撐二氧苯基和乙撐二氧苯基；鹵代苯基；和烷氨基)。其它的說明性例子包括1，2-甲撐基-二氧、1，2-乙撐二氧、保護的0H(如芳氧基)、苯基、取代苯基、-0-苯乙基(即-CH2CH2C6H5)、_0_(取代)苯乙基、-C(0)CH2C(0)R2、-C02R2、-C(=0)R2(即當(dāng)R2是脂肪族時為?；?dāng)R2是芳基時為芳?；?，當(dāng)R2是雜芳基時為雜芳?；?、_C(=0)NR2R5、-0C(=0)NR2R5、-C(=NH)NR2R5和-OC(=NH)NR2R5。取代基的其它例子包括氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、鹵素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、腈基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、卣烷氧基以及卣代烷基。脂肪族的、雜脂族的或非芳香雜環(huán)可含有一個和多個取代基。這些基團適宜取代基的例子包括那些列于上面的芳基和雜芳基碳原子的取代基，此外包括下面飽和碳原子的取代基:=0、=S、=NR2、=NNR2rs、=NNHC(0)R2、=NNHC02R2或=NNHS02R2。月旨肪族的、雜脂族的或非芳香雜環(huán)上取代基的說明性例子包括氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、鹵素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、腈基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、卣烷氧基以及卣代烷基。芳香或非芳香環(huán)上說明性的取代基包括-R2、-NR2R5、-C(=0)R2、_C(=0)0R2、-C(=0)NR2R5、-C(=NR2)NR2!5,-COCOR2、-C0MC0R2)、-CN、_NR5S02R2和_NR5S02NR2R5。脂肪基或苯環(huán)上取代基的例子包括氨基、烷氨基、二烷氨基、氨基羰基、鹵素、烷基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷氨基羰氧基、二烷氨基羰氧基、烷氧基、硝基、腈基、羧基、烷氧羰基、烷羰基、羥基、卣烷氧基以及卣代烷基。只有當(dāng)所得化合物是穩(wěn)定的或化學(xué)上可得到的時，才允許對取代基或變量進行組合。穩(wěn)定的或化學(xué)上可得到的化合物是指在沒有濕氣或其它可引發(fā)化學(xué)反應(yīng)的物質(zhì)存在下，于40°C以內(nèi)的溫度下保存一周，基本上不變化的化合物。本發(fā)明的一些化合物存在互變異構(gòu)的形式，除非特別指出，本發(fā)明包括那些化合物的所有互變異構(gòu)形式。除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還包括其所有立體化學(xué)的形式，即各不對稱中心的R和S構(gòu)型。因此，單獨的立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體的或非對映體的混合物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣，本發(fā)明包含各非對映體或基本不含其它異構(gòu)體的對映體(每摩爾中純立體異構(gòu)體的量>90%，優(yōu)選>95%)以及各異構(gòu)體的混合物。(本文化學(xué)結(jié)構(gòu)中的波浪線，如式I中43和28位的波浪線表示或為R構(gòu)型或為S構(gòu)型。)除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還包括含有一個或多個同位素富集的原子的化合物。例如，具有此結(jié)構(gòu)的化合物包括用氖或氚替換氫原子，或者用13C或14C-富集原子替換碳原子等的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。相對于除43位外其它位置的0、1、2、3、4、5、6、或7(或更多)個取代部分或官能團，此處所述的包含JQA-的雷帕類似物(即，包含M-JQA的雷帕類似物)可能與相應(yīng)的包含43-JQA的雷帕霉素衍生物不同。本發(fā)明的一類雷帕類似物包括相對于雷帕霉素未經(jīng)其它修飾的，即，除43位的JQA修飾外均未變化。另一類包含JQA-的雷帕類似物在C7、C13、C14、C24、C28和C30的任1、2、3、4、5或全部的6個位置進行了其它修飾。許多先前已知的雷帕類似物進行了結(jié)構(gòu)修飾(參見如WO99/36553，TableIII以及Liberles等，1997，ProcNatlAcadSciUSA94:7825-7830等)，可容易地適用于本發(fā)明。還可參見WO01/14387，已在此引用作為參考，尤其包括24-30頁，提供了可用于設(shè)計含JQA-的雷帕類似物的已知的對雷帕霉素的修飾或聯(lián)合修飾。對于實踐本發(fā)明方法一特別有意義的亞類包含JQA-的雷帕類似物是RCTa為非OMe部分的化合物(或其藥學(xué)上可接受的衍生物)。此亞類("C7包含JQA-的雷帕類似物")包括的化合物的R"和R7b之一是H，且另一個選自-RA、-Z-RA、-Z-(C0)Ra、-Z-(CO)ZRA、-NRAS02RA和-NS02RA，其中各Z獨立是0、S或NRA。說明性地，此亞類包含JQA-的雷帕類似物的C7取代基選自如下基團芳基；雜芳基；芳基；雜芳基或芐醚；以及_NH(CO)0RA，-NH(CO)RA，-NH(S02)RA或-NH(S02)NHRA(其中RA是取代或未取代的低級烴基，如甲基、乙基、異丙基、丁基、芐基等，或是取代或未取代的苯基(如對甲苯))；此亞類的一些具體方案中，R7a和R7b獨立選自如下基團H;取代和未取代的二至八個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烯基、烷氧基和烷硫基；以及取代或未取代芳基、雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳硫基或雜芳硫基。此亞類化合物尤其包括的化合物的是H;(與R7b—起)=0;烷氧基；烷硫基；氨基(一級、二級、三級或四級)；酰胺基；氨基甲酸基；芳基或取代芳基；苯基或取代苯基；取代或未取代雜芳基如取代或未取代苯硫基，呋喃基，吲哚基等；或芐氧基或取代芐氧基。其它可用于本發(fā)明方法實踐的說明性的含JQA-的雷帕類似物包括的化合物的R7a和R7b之一是H，且另一個選自-OEt、-0-丙基、-0-丁基、-0CH2CH2-0H、-0-芐基、-0-取代芐基(包括如3-硝基、4-氯、3-碘-4-重氮基-、3，4-二甲氧基-和2-甲氧基-)、-S-Me、_S_苯基、-0(CO)Me、-烯丙基、_CH2C(Me)=CH2、-0CH2_CCH、-0CH2-CC_Me、-0CH2-CC_Et、-0CH2_CC-CH20H或_2，4-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基、妣咯基和吲哚基。具有特殊意義的C7修飾的包含JQA-的雷帕類似物的C7位含有取代或未取代芳香醚，取代或未取代芐醚或氨基甲酸酯部分。在C7修飾的具體例子中，C43位取代基可為任一立體化學(xué)方向(或是異構(gòu)體的化合物)。C7包含JQA-的雷帕類似物可較相應(yīng)的C7修飾的雷帕霉素在1、2、3、4、5或更多的其它位置進行變化。包含43JQA-的雷帕類似物和C7JQA-的雷帕類似物具有特殊意義。在本發(fā)明各種方法的實踐中具有特殊意義的另一亞類包含JQA-的雷帕類似物的C24和C30取代基均不為(=0)。具有特殊意義的C24和C30取代基公開于W099/36553中。此亞類尤其包括的化合物的所有Re3°和Re24是0H，且RCTa和RCTb包含此處指定的任一替換取代基，包括WO01/14387中指出的任一C7取代基。具有特殊意義的化合物的Re7a和Re7b是環(huán)脂基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，任選性被取代。屬于此亞類范圍內(nèi)的其它化合物包括1、2、3、4或5個羥基差向異構(gòu)化、氟化、烷基化、?；蚪?jīng)其它酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或尿素形式進行修飾的那些化合物。一個說明性的包含JQA-的雷帕類似物的例子中的C28和C30羥基烷基化，酰化或通過碳酸酯形式連接。另一具有特殊意義的含JQA-的雷帕類似物的亞類為包含單_和二氟-JQA的雷帕類似物，其在C13和C28含有F，公開于W099/36553，包含JQA-的雷帕類似物分子的其它位置可進行也可不進行其它改變。另一亞類有意義的含JQA-的雷帕類似物的Re24不是=O，在其它位置進行或不進行一種或多種相對于雷帕霉素的修飾。其它有意義的含JQA-的雷帕類似物包括Ra4是0H的化合物。此外，本發(fā)明包括的含JQA-的雷帕類似物，其使得雷帕霉素的1、2、3、4或5、6位碳-碳雙鍵中的一個或多個飽和，或還同時修飾分子的其它地方，如修飾C7、C13、C24、C28和/或C30中的一個或多處。使用本領(lǐng)域已知的方法，使得此處公開的任一化合物的C3、C4雙鍵環(huán)氧化；以-CH20H或-CH20Me替換C6甲基；使C42甲氧基部分去甲基化，均是有效的修飾手段。合成指導(dǎo)通過發(fā)酵以及全合成生產(chǎn)雷帕霉素是已知的。通過發(fā)酵生產(chǎn)雷帕類似物也是已知的。這些尤其包括對雷帕霉素特征性的環(huán)己烷環(huán)或哌啶酯環(huán)替換為其它替代性部分的雷帕類似物，也包括C7-去甲基-雷帕霉素丄29_去甲基_雷帕霉素和C29-去甲氧基雷帕霉素。文獻中已知影響雷帕霉素和結(jié)構(gòu)相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯物的各種化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法和材料。許多雷帕霉素和各種雷帕霉素類似物的這些化學(xué)轉(zhuǎn)化在專利文獻中公開了，這些可用于本發(fā)明主題實踐的文獻在W0/014387表I中進行了說明，以幫助闡明化學(xué)合成和產(chǎn)品回收、純化以及配制方面的技術(shù)和知識的水平。為了說明，記錄了幾種可應(yīng)用于生產(chǎn)所需雷帕類似物的有代表性的轉(zhuǎn)化和/或參考<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>還可參見US5，100，883;5，118，677;5，118，678;5，130，307;5，177，203和5，194，447中有關(guān)制備雷帕霉素的氟化酯、酰胺酯、氨基甲酸酯、氨基酯、磺酸酯和氨基磺酸酯以及磺酰氨基甲酸酯的材料和方法。此外，可依照如W0/014387中的描述輕易地將雷帕霉素轉(zhuǎn)化為28-表雷帕霉素。此文獻還說明了影響許多其它已知的雷帕霉素轉(zhuǎn)化的材料和方法。還可參見那里引用的參考以及US2001-0010920。28-表雷帕霉素可在本發(fā)明的實踐中替換雷帕霉素以獲得依照本發(fā)明在43位進行修飾的相應(yīng)的28-表雷帕霉素。相似地，使用已知方法還原24和30位的一個或兩個酮基是可行的，如將以前用于雷帕霉素自身的方法用于此處公開的C-43雷帕類似物，以獲得依照本發(fā)明在43位進行修飾的相應(yīng)的24-羥基、30-羥基-或24，30-四氫-雷帕類似物?？梢灶A(yù)期，用作生產(chǎn)43-JQA-雷帕類似物中間體的雷帕類似物可由如Katz等在W093/13663和Cane等在W09702358中所描述的直接生物合成的方法制備。還可參見Khaw等1998，J.Bacteriology180(4):809-814中的其它生物學(xué)方法。本發(fā)明的雷帕類似物可由掌握本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)的人員據(jù)如此處的公開中教導(dǎo)的本領(lǐng)域已知的方法和材料制備。例如，可適用上面引用文獻中所闡明的或所參考的方法中的方法和材料，其全部內(nèi)容在此公開并引用為參考。以說明和進一步指導(dǎo)的方式為執(zhí)行者提供了其它的指導(dǎo)和例子。還應(yīng)理解為，具有本領(lǐng)域常規(guī)技能的化學(xué)家可輕易地對前述方法進行修改，如在合成過程中給敏感基團填加適當(dāng)?shù)谋Ｗo基，隨后不需要或不想要時脫去保護基，以及可輕易地確定其它合成路線。對于應(yīng)用者可能有意義的一些其它的轉(zhuǎn)化顯示如下，包括生產(chǎn)所述的C-43含磷雷帕類似物的試劑的制備二烷某/二芳某氯代磷酸酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>使用前述各類試劑制備某些本發(fā)明雷帕類似物的說明性路線表示如下路線I(2步，一鍋法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>本發(fā)明化合物的合成通常包括制備所需"J"部分的活化形式，如上所示的磷酰氯(如(R)(R0)P-C1或RR'P(=O)-Cl等)，將此試劑與雷帕霉素(或適當(dāng)?shù)睦着令愃莆?在可得到所需產(chǎn)物的條件下反應(yīng)，該產(chǎn)物可從殘留反應(yīng)物或任何不需要的副產(chǎn)物中回收?？墒褂贸Ｒ?guī)方法和材料選擇、增加和脫去保護基。本發(fā)明化合物的純化科學(xué)和專利文獻中已報道了許多用于純化雷帕霉素和各種雷帕類似物的材料和方法，這些材料和方法均適用于純化本文公開的雷帕類似物。使用BI0TAGE預(yù)填充的筒系統(tǒng)進行快速層析特別有效。實施例中公開的典型方案如下。本發(fā)明化合物的理化特性雷帕類似物的鑒定、純化和化學(xué)/物料性質(zhì)可由已知的方法和材料包括HPLC、質(zhì)譜分析、X射線晶體學(xué)和NMR波譜進行測定或確證。由于具有反向HPLC分析(分析柱，粒徑3微米，孔徑120埃，溫度恒定在50°C，流動相為50%乙腈、5%甲醇和45%水(均為體積比)，例如，等度洗脫系統(tǒng)，通過UV檢測器于280納米處檢測洗脫的產(chǎn)物和雜質(zhì)峰)，使用典型的弛豫為3秒的波譜儀獲得的高分辨nyH和，NMR波譜被證明是有用的。也可使用正相HPLC，尤其是評價雷帕霉素或雷帕霉素副產(chǎn)物的殘留水平?？墒褂脗鹘y(tǒng)方法估定存在的殘留溶劑、重金屬、濕氣和bioburden。本發(fā)明化合物的生物特性雷帕類似物的生物特性可由已知的方法和材料測定，包括如測量其與FKBP12結(jié)合的方法，對T細胞增殖的抑制，抗真菌活性，在體外或體內(nèi)的抗腫瘤活性(如在體外和/或體內(nèi)對一種或多種腫瘤細胞系的抑制)，免疫抑制活性，以及在基于包含F(xiàn)KBP-和FRAP-的融合蛋白的3-雜交測試中的活性。Sorbera等在DrugsoftheFuture2002，27(1):7-13中在公開或參考了這些測定法的例子，該文獻在此引用作為參考。結(jié)合性質(zhì)，測定已知雷帕霉素會與人類蛋白FKBP12結(jié)合從而形成與hFKBP12和FRAP的三聚體復(fù)合物，此復(fù)合物是酵母蛋白TORI和T0R2的人類對應(yīng)物?？稍谂c人FKBP12結(jié)合和/或與人FKBP12以及人FRAP(或包含其FRB結(jié)構(gòu)域的融合蛋白或片段)形成三聚復(fù)合物的能力方面對雷帕類似物和雷帕霉素進行比較并表征。參見W096/41865(Clackson等)，此申請公開了多種分別用于定量測定化合物與人FKBP12結(jié)合或與包含人FKBP12及人FRAP的FRB結(jié)構(gòu)域的蛋白形成三聚復(fù)合物(即雜二聚)的能力。這些測定法包括測量結(jié)合的熒光偏振分析。其它有用的測定法包括基于細胞的轉(zhuǎn)錄測定，該方法通過測量在化合物存在下哺乳動物的工程細胞中觀測到所產(chǎn)生的報告基因產(chǎn)物的水平，從而非直接地測定雷帕類似物形成三聚復(fù)合物的相關(guān)能力。相應(yīng)的基于細胞的測定可用于工程酵母細胞。參見如W095/33052(Berlin等)。通常優(yōu)選的本發(fā)明的雷帕類似物是生理上可接受的(即，對所作用的細胞或有機體沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?，可口服或可經(jīng)胃腸外給予動物和/或需要特別應(yīng)用時，可穿過細胞膜和其它生物膜。在某些情況下，如在抗真菌中的應(yīng)用或引發(fā)遺傳工程的生物轉(zhuǎn)變，優(yōu)選那些優(yōu)先與突變體或真菌結(jié)合蛋白而非與人類相似結(jié)合蛋白相結(jié)合的雷帕類似物。突變體結(jié)合蛋白的一個非限定性的例子是其中Phe36被不同氨基酸，優(yōu)選具有較小側(cè)鏈的氨基酸如纈氨酸或丙氨酸替換的人FKBP。例如，這樣的化合物可以優(yōu)先地與突變體FKBPs結(jié)合，至少超過它們與人FKBP12的結(jié)合能力一個數(shù)量級，在某些情況下，采用任何符合科學(xué)規(guī)律的或本領(lǐng)域可接受地測定方法進行測定，這些化合物與突變體FKBPs的結(jié)合超過它們與人FKBP12的結(jié)合2以至3或更多數(shù)量級。本發(fā)明各種雷帕類似物對于人FKBP12，其變異體或其它親免素蛋白的結(jié)合親和力可以通過適用已知的用于FKBP的方法測定。例如，專業(yè)人員可以測量本發(fā)明化合物與已知配體對有意義蛋白競爭結(jié)合的能力。參見例如Sierkierka等1989，Nature341，755-757(試驗化合物與標(biāo)記的FK506衍生物對FKBP的競爭結(jié)合)。通過直接結(jié)合測量(例如熒光猝滅)、競爭結(jié)合測量(如與FK506比較)、FKBP酶活性的抑制(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶)或其它測定方法進行測量時，本發(fā)明某些雷帕類似物與人FKBP12，與如上討論地其突變體，與包含這樣的FKBP區(qū)域的融合蛋白的結(jié)合具有特殊意義，其Kd值低于約200nM，更優(yōu)選低于約50nM，甚至更優(yōu)選低于約10nM，并且甚至更優(yōu)選低于約lnM。W099/36553和W096/41865中詳細描述了競爭性結(jié)合FP測定法。此測定法可在體外測量給定化合物的IC50，其反應(yīng)了化合物與標(biāo)記的FKBP配體，如FK506，對FKBP蛋白競爭結(jié)合的能力。本發(fā)明一類有意義的化合物對于給定的FKBP區(qū)域和配體對，如人FKBP12或其具有至多10個，優(yōu)選1-5個氨基酸替換的變異體在競爭性結(jié)合FP測定法(如，使用熒光標(biāo)記的FK506標(biāo)準(zhǔn))中測得的IC50值好于1000，優(yōu)選好于300nM，更優(yōu)選好于100nM，并且甚至好于10nM。在細胞水平測量中，雷帕類似物與嵌合蛋白多聚化的能力可以通過測量這樣的多聚化引發(fā)的事件的出現(xiàn)而測量。例如，可使用包含并且能夠表達編碼第一嵌合蛋白的DNA以及編碼第二嵌合蛋白的DNA的細胞，其中，第一嵌合蛋白包含一種或多種FKBP區(qū)域和一種或多種效應(yīng)器區(qū)域，第二嵌合蛋白包含F(xiàn)RB區(qū)域和一種或多種能夠在多聚化中啟動生物反應(yīng)的效應(yīng)器區(qū)域。我們優(yōu)選使用還包含報告基因的細胞，該報告基因受對嵌合蛋白多聚化起反應(yīng)的調(diào)節(jié)元件(即啟動子子)的轉(zhuǎn)錄控制。WO99/36553和WO96/41865和此節(jié)及上述部分中引用的其它國際專利申請中描述了說明性成分的設(shè)計和制備及其在這些工程細胞中的應(yīng)用。(還可參見W099/10510關(guān)于對有意義雷帕類似物起反應(yīng)的細胞和動物中核酸的設(shè)計，裝配和釋放的附加指導(dǎo)以及應(yīng)用這樣的體系的附加指導(dǎo)。)該細胞在培養(yǎng)物中生長或維持。雷帕類似物加入培養(yǎng)基，經(jīng)合適的孵化期后(允許基因表達和分泌，如幾個小時或過夜)測量報告基因的存在。由于報告基因產(chǎn)物出現(xiàn)而觀察到的陽性結(jié)果，即多聚化，與報告基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)。報告基因可是便于檢測的蛋白(如，通過ELISA)或可催化產(chǎn)生便于檢測的產(chǎn)物(如有色的)。此節(jié)前面所引用的國際專利申請公開了產(chǎn)生用于這樣測試的合適的細胞細的材料和方法。典型使用的靶基因包括，例如SEAP、hGH、P-半乳糖、綠色熒光蛋白和熒光素酶，它們便于測定，且可商業(yè)購得。這樣的測定允許專業(yè)人員選擇具有所需的IC50值和/或結(jié)合特性的雷帕類似物。競爭性結(jié)合FP測定允許專業(yè)人員選擇具有所需的IC50值和/或相對于對照如FK506優(yōu)先結(jié)合突變體FKBP或野生型FKBP的雷帕類似物。應(yīng)用可如W094/18317、W095/02684、W096/20951、W095/41865、W099/36553禾口W0/01/14387的描述使用本發(fā)明的雷帕類似物，如調(diào)節(jié)激活生長于培養(yǎng)物或有機體整體中工程細胞所需基因的轉(zhuǎn)錄、刪除靶基因、啟動細胞凋亡或引發(fā)其它生物學(xué)轉(zhuǎn)變，包括基因治療的應(yīng)用。此外，本發(fā)明的一些化合物具有免疫抑制和/或抗癌和/或抗炎活性和/或抗增殖和/或抗真菌活性，和/或抑制體外胸腺細胞增殖，可使用常規(guī)的測定方法進行定量和比較。那些化合物因此在治療或抑制器官或組織的移植排異；自身免疫疾病如狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病和多發(fā)性硬化癥；真菌感染；炎癥(如牛皮癬、exzema、皮脂溢、炎性腸病和肺炎如哮喘、慢性梗塞性疾病、empheysema、支氣管炎等)；過度增殖性血管病(如，引入血管支架后的再狹窄)(參見如Sousa等，Circulation,2001，103:192-195);綜合征如結(jié)節(jié)性硬化癥(參見如Kwiatkowski等HumanMolecularGenetics,2002，11巻，No.5，525-534頁)和某些癌癥(如，乳癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胰癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、膠質(zhì)母細胞瘤或其它腦癌、黑色素瘤和宮頸癌)特別是PTEN-缺陷性腫瘤(參見如Neshat等，PNAS98(18):1031410319;Podsypanina等PNAS98(18):01320-10325;Mills等PNAS98(18):10031-10033;Hidalgo等，Oncogene(2000)19,6680-668)。本發(fā)明的某些化合物是令人感興趣的，由于它們具有抑制破骨細胞的功能，在治療衰弱的骨病癥如骨質(zhì)疏松，特別是近絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后伴隨的骨質(zhì)疏松可能是有用的。我們還在考慮將本發(fā)明化合物給予患者治療其所患的或有患病危險的如下疾病佩吉特病、伴隨骨瘤的高血鈣和其它類型的骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)疾病，包括但不限于巻繞型骨質(zhì)疏松(involutionalosteoporosis)、I型或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、II型或老年骨質(zhì)疏松癥、幼年骨質(zhì)疏松癥、特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)分泌異常、甲狀腺功能亢進癥、性腺功能減退癥、卵巢發(fā)育不全或特納綜合征、腎上腺皮質(zhì)功能亢進或庫欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進癥、骨髓異常、多發(fā)性骨髓瘤和相關(guān)疾病、系統(tǒng)肥大細胞增生、散播性腫瘤、Gaucher's病、結(jié)締組織異常、成骨不全、高胱氨酸尿癥、埃勒斯-當(dāng)洛綜合征、馬方綜合征、門克斯綜合征、固定或失重、Sudeck's萎縮、慢性梗阻性肺疾病、長期肝素給藥和抗驚厥劑長期攝入。下面進一步討論其中的幾種應(yīng)用。1.調(diào)節(jié)基因治療。在許多情況下，隨意開關(guān)治療基因或調(diào)節(jié)其表達水平的能力對于療效是重要的。本發(fā)明特別適用于實現(xiàn)人類基因治療中治療靶基因的調(diào)控表達。一個例子中使用了嵌合蛋白對(一個至少包含一個FKBP:蛋白的雷帕霉素結(jié)合域("FRB"區(qū)域)，F(xiàn)RAP，另一個包含至少一個FKBP區(qū)域)，能夠二聚化嵌合蛋白的本發(fā)明雷帕類似物，和耙基因構(gòu)成物。一個嵌合蛋白包含DNA結(jié)合區(qū)域，優(yōu)選如Pomerantz等描述的磺胺甲氧嗪作為異源效應(yīng)器區(qū)域的復(fù)合DNA結(jié)合區(qū)域。第二嵌合蛋白包含作為異源效應(yīng)器的區(qū)域的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。雷帕類似物能夠與兩個嵌合蛋白結(jié)合，由此有效地與它們交聯(lián)。編碼且能指導(dǎo)這些嵌合蛋白表達DNA分子被引入進行基因工程的細胞中。連接有與DNA結(jié)合區(qū)域相結(jié)合的DNA序列的靶基因也被引入細胞中。用雷帕類似物接觸工程細胞或其子代(通過向其動物或人給藥)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的裝配，并由此表達靶基因。PCT/US93/01617和W096/47865(Clackson等)中公開了類似成分的設(shè)計和使用。實踐中，耙基因的表達水平應(yīng)該是嵌合蛋白轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的數(shù)目或濃度的函數(shù)，它也是雷帕類似物的函數(shù)。典型地觀察到了(雷帕類似物的)劑量-反應(yīng)的基因表達。雷帕類似物可按照要求給予接受者以激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。取決于雷帕類似物的親和力、要求的反應(yīng)、給藥的方式、雷帕類似物和/或靶基因mRNA的生物半衰期、存在的工程細胞的數(shù)目，可使用各種方案。雷帕類似物可通過各種途徑給藥，包括胃腸外或口服。給藥次數(shù)取決于上述因素。雷帕類似物可作為藥丸、粉末或分散劑口服；口腔給藥；舌下給藥；吸入給藥；或血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或關(guān)節(jié)內(nèi)注射。雷帕類似物(和單體拮抗劑化合物)可使用本領(lǐng)域所熟知的常規(guī)方法和原料制備用于各種給藥途徑的制劑。給藥的精確劑量和特別的方法取決于上述因素，可由主治醫(yī)師或人或動物的保健提供者測定。在很大程度上，給藥方式憑經(jīng)驗決定。雷帕類似物激活的轉(zhuǎn)錄被反轉(zhuǎn)或終止時，終止雷帕類似物的給藥。此外，如果需要，可給予與雷帕類似物競爭的單體化合物。因此，如果產(chǎn)生有害反應(yīng)或需要終止療效時，可以任何方便的方式給予二聚化的拮抗劑，如果需要迅速的反轉(zhuǎn)特別應(yīng)選血管內(nèi)給藥?；蛘?，在配體結(jié)合區(qū)域提供鈍化區(qū)域(或轉(zhuǎn)錄沉默基因)。另一種方法中，經(jīng)基因工程化的細胞表達如前所述的一對包含F(xiàn)RB和FKBP區(qū)域的嵌合蛋白，但其包含替換DNA結(jié)合區(qū)域或轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域的細胞信號區(qū)域。已知這樣的信號區(qū)域在其聚集或二聚化或寡聚化時引發(fā)細胞死亡、增殖或分化。此方法允許由雷帕類似物介導(dǎo)對遺傳工程細胞或有機體內(nèi)的細胞信號(即，細胞死亡、增殖或分化的信號)進行調(diào)節(jié)，如其它地方所述的方法適用于本發(fā)明的雷帕類似物。參見國際專利申請PCT/US94/01617和PCT/US94/08008。根據(jù)對用于治療的劑量的監(jiān)測方法可以確定雷帕類似物在任何應(yīng)用中的特定劑量，需要維持較長時間的特定表達水平，例如，長于約兩周，或者在較短時間內(nèi)使用單獨或重復(fù)劑量的雷帕類似物重復(fù)治療時，需要延長的間隔，例如，兩周或更多。預(yù)定范圍內(nèi)的雷帕類似物劑量被給定并且監(jiān)控反應(yīng)，以獲得時間_表達水平的關(guān)系，以及觀察治療的反應(yīng)。取決于周期水平和治療反應(yīng)，在反應(yīng)后的下一次可提供較大或較小的劑量。重復(fù)該方法，指導(dǎo)獲得治療的范圍內(nèi)的劑量。雷帕類似物長期給藥時，首先測定雷帕類似物的維持劑量，然后測定延長的間隔，以確定細胞系統(tǒng)正在發(fā)生合適的反應(yīng)以及產(chǎn)生的表達產(chǎn)物的水平。應(yīng)該意識到，本系統(tǒng)受到許多變量影B向，如細胞對雷帕類似物的反應(yīng)、表達的效率，以及視情況而定，分泌的水平、表達產(chǎn)物的活性、患者的特殊要求，這可隨時間和情況而變，作為細胞或個體細胞表達活性損失的結(jié)果的細胞活性損失率，等等。2.重組體蛋白和病毒的產(chǎn)生商業(yè)和研究目的的重組體治療蛋白常常通過使用基因工程化的哺乳動物細胞系高水平表達蛋白而實現(xiàn)。使用哺乳動物細胞，而不用細菌或酵母，顯示需要在轉(zhuǎn)錄后進行修飾的蛋白的適當(dāng)功能一般不通過異源的細胞完成。使用此方法商業(yè)生產(chǎn)的蛋白的例子包括紅細胞生成素、組織纖溶酶原激活物、凝血因子如因子VI1:c、抗體，等等。用這種方式生產(chǎn)蛋白的成本與基因工程化的細胞中實現(xiàn)的表達水平直接相關(guān)。生產(chǎn)這樣的蛋白的另一個限制是對寄主細胞的毒性蛋白表達可防止細胞生長成高密度，急劇地減少生產(chǎn)水平。因此，嚴(yán)格控制蛋白表達的能力，如所述的調(diào)節(jié)基因治療，允許細胞在沒有蛋白產(chǎn)生時生長成高密度。只有達到最佳的細胞密度后，才激活基因表達，并隨后獲得蛋白產(chǎn)物。在生產(chǎn)用于商業(yè)(如，基因治療)和實驗的重組病毒時遭遇了相似的結(jié)構(gòu)上和"包裝線"的應(yīng)用上的問題。這些細胞系經(jīng)基因工程化后產(chǎn)生了病毒蛋白，這些病毒蛋白為裝配包含有缺陷的重組體基因組的傳染性的病毒顆粒所需要的蛋白。取決于包裝線的病毒載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒和腺相關(guān)病毒。在后面的情況下，從包裝線中獲得病毒原種的滴度與病毒性r印和cap蛋白的生產(chǎn)水平直接相關(guān)。但是這些蛋白對寄主細胞是高毒性的。因此，難以產(chǎn)生高-滴度重組體AAV病毒。本發(fā)明提供解決這些問題的方案，即允許在此處公開的可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子控制下放置r印和核心基因的包裝線結(jié)構(gòu)。包裝細胞系可生長成高密度，用輔助病毒感染，然后轉(zhuǎn)染入重組體病毒基因組。然后，加入二聚化試劑誘導(dǎo)包裝細胞編碼的病毒性蛋白的表達，生產(chǎn)高滴度的產(chǎn)物。3.生物學(xué)研究本發(fā)明適用于各種各樣的需要精確控制靶基因表達的生物學(xué)試驗。其中包括(1)用于生物學(xué)純化的有意義的蛋白或RNA的表達；(2)用于評價其生物學(xué)功能的組織培養(yǎng)細胞中的(或體內(nèi)，經(jīng)基因工程化的細胞)蛋白或RNA的調(diào)控表達；(3)用于評價其生物學(xué)功能的轉(zhuǎn)基因動物中的有意義的蛋白或RNA的調(diào)控表達；(4)用于評價基因生物學(xué)功能的編碼另一個作用于內(nèi)源性基因的調(diào)節(jié)蛋白、核酶或反義分子的基因的表達調(diào)控。PCT/US95/10591中公開了本發(fā)明成分適用的轉(zhuǎn)基因動物模型或其它應(yīng)用。本發(fā)明進一步可用于上述應(yīng)用的試劑盒。這樣的試劑盒包含編碼且能夠控制本發(fā)明嵌合蛋白表達的DNA構(gòu)建體(且可以包含如上述的其他區(qū)域)以及，在涉及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的具體方案中，靴基因結(jié)構(gòu)中包含與一個或多個轉(zhuǎn)錄控制元件相連的靶基因，這些轉(zhuǎn)錄控制元件被嵌合蛋白的多聚化所激活?；蛘?，此靶基因結(jié)構(gòu)可包含供專業(yè)人員插入所需靶基因的克隆位點。所述的試劑盒還可包括二聚化試劑，所述的試劑能二聚兩個重組蛋白并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。此試劑盒還可用于細胞或有機體的基因工程以允許使用本發(fā)明的雷帕類似物調(diào)節(jié)細胞信號(如，導(dǎo)致細胞增殖、分化或死亡)。4.其它幾種藥學(xué)上的應(yīng)用測試本發(fā)明化合物抑制不同癌細胞系的活性中發(fā)現(xiàn)，它們能抑制癌細胞生長并因此可有用于抗腫瘤試劑。特別地，本發(fā)明化合物在治療或抑制多種癌癥生長時可單獨使用或與其它藥物和/或放療合用，所述癌癥包括白血病或?qū)嶓w瘤，包括肉瘤和癌癥，如星細胞瘤、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌和卵巢癌。例如，Sorbera等，"CCI-779"DrugsoftheFuture2002,27(1):7-13;W002/4000和WO02/13802中公開了使用雷帕霉素或CCI779的類似物。可與本發(fā)明化合物聯(lián)合(即，給予本發(fā)明化合物之前，之中或之后)用于治療癌癥患者的其它藥物的例子尤其包括別嘌呤醇、a1emtuzmab、六甲嘧胺、氨磷汀、nastrozole、抗前列腺-抗體膜抗原抗體(如MLN-591,MLN591RL和MLN2704)、三氧化砷Avastin(或其它抗-VEGF抗體)、貝沙羅汀、博來霉素、白消安、加西他濱、卡鉑、Gliadel膜、塞來考昔、苯丁酸氮芥、順鉑、順鉑_腎上腺素膠、克拉屈濱、阿糖胞苷脂質(zhì)體、柔紅比星脂質(zhì)體、柔紅比星、柔紅霉素、地拉佐生、紫杉萜、阿霉素、Elliott'sB溶液、表阿霉素、雌莫司汀、依托泊甙磷酸酯、依托泊甙、VP-16、依西美坦、氟達拉濱、5-FU、氟維司群、吉西他濱、gemtuz咖ab-ozogamicin、戈舍瑞林乙酸酯、羥基脲、伊達比星、伊達比星、鹽酸伊達比星、異環(huán)磷酰胺、甲磺酸imatinib、依立替康(或其它拓撲異構(gòu)酶抑制劑)包括抗體如MLN576(XR11576))、來曲唑、甲酰四氫葉酸、甲酰四氫葉酸左旋咪唑、柔紅比星脂質(zhì)體、美法侖、L-PAM、美司鈉、氨甲蝶呤、甲氧沙林、絲裂霉素C、米托蒽醌、MLN518和MLN608(或其它flr-3受體酪氨酸激酶抑制劑PDFG-R或c-kit)、itoxantrone、紫杉醇、培加酶、噴司他丁、托瑞米芬、曲妥單抗(Herceptin⑧或其它抗-Her2抗體)、2C4(或其它干涉HER-2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的抗體)、維A酸、ATRA、戊柔比星、或帕米膦酸鈉、zoledronate或另一個二膦酸酯。本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制移植組織的排異反應(yīng)，所述的組織包括如，腎、心、肺、骨髓、胰(小島細胞)、角膜、小腸和皮膚同種移植，和心瓣異種移植物，用于治療或抑制移植物對抗宿主疾病，用于治療或抑制移植物自身免疫病如狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病，重癥肌無力，和多發(fā)性硬化癥；和炎癥疾病如牛皮癬，皮膚炎，濕疹，皮脂溢，炎性腸病，肺炎(包括哮喘，慢性梗阻性肺病，肺氣腫，急性呼吸窘迫綜合征，支氣管炎，等等)和眼葡萄膜炎；成人T-細胞白血病/淋巴瘤，真菌感染，過度增殖性血管疾病包括再狹窄；移植血管動脈粥樣硬化；以及心血管疾病，腦血管疾病，和外周血管病，如冠狀動脈硬化，腦血管疾病，動脈硬化，動脈粥樣硬化，非動脈粥樣硬化動脈硬化，或由細胞事件導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的血管損害引起的血管的壁損傷，和抑制中風(fēng)或多梗塞性癡呆癥。本發(fā)明雷帕類似物可適用在雷帕霉素、CCI779或RAD001中的這樣應(yīng)用中的方法或材料。當(dāng)本發(fā)明的雷帕類似物用作免疫抑制劑或抗炎劑時，可與一種或多種其它免疫調(diào)節(jié)劑合用。這樣的免疫調(diào)節(jié)劑包括，但不限于皮質(zhì)甾類，如強的松和甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、FK-506、0KT-3、mycophenolate、和ATG。本發(fā)明化合物與這樣的用于誘導(dǎo)免疫抑制或治療炎癥狀況的藥物合用時，實現(xiàn)所需的效果需要使用較少量的各種試劑。St印kowski建立起了這種合用的基礎(chǔ)，其研究結(jié)果表明合用各自均在治療劑量以下的雷帕霉素和環(huán)孢菌素A顯著地延長了心臟同種移植的存活時間。[TransplantationProc.23:507(1991)]。本發(fā)明雷帕類似物可通過如US5，496，832中的適當(dāng)方法和材料用于治療心臟炎癥疾病；可通過如US5，387，589中的適當(dāng)方法和材料用于治療眼炎；可通過如US5，286，731和5，286，730中的適當(dāng)方法和材料用于治療免疫炎性腸病和其它免疫炎性疾病。本發(fā)明的雷帕類似物還可作為單一的活性成分用于治療或抑制血管疾病(尤其包括，冠狀動脈疾病、腦血管疾病、動脈硬化、動脈粥狀硬化、非粥狀動脈硬化、由細胞事件導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的血管損傷導(dǎo)致的血管壁損傷、中風(fēng)和多梗塞性癡呆)從而有益于心血管、腦或周邊血管，還可與其它有益于心血管、腦或周邊血管的試劑合用。此類試劑包括ACE抑制劑，如喹那普利、培哚普利、雷米普利、群多普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利和依托普利；血管緊張素II受體拮抗劑，如坎地沙坦，依貝沙坦，洛沙坦，纈沙坦，和替米沙坦，纖維酸衍生物，如氯貝特，和吉非諾齊，HMGCo-A還原酶抑制劑，如西立伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀，洛伐他丁，普伐他汀，新伐他汀，13-腎上腺素能阻滯劑，如索他洛爾，噻嗎洛爾，艾司洛爾，卡替洛爾，普萘洛爾，倍他洛爾，噴布洛爾，納多洛爾，醋丁洛爾，阿替洛爾，美托洛爾，和必索洛爾；鈣通道阻滯劑，如硝苯地平，維拉帕米，尼卡地平，硫氮卓酮，尼莫地平，氨氯地平，非洛地平，尼索地平，和芐普地爾；抗氧化劑；和抗凝劑如，華法林，肝素，肝素，依諾肝素，和達那肝素；和含雌激素的激素代替療法的有用試劑，如共軛雌激素，炔雌醇，17-P-雌二醇，雌二醇，和硫酸雌酮哌嗪。參見如US5，288，711和W001/97809中的方法和材料可適用于本發(fā)明的雷帕類似物治療各種疾病，包括過度增殖性或其它血管疾病。本發(fā)明化合物還可用作神經(jīng)營養(yǎng)劑，特別可用于促進神經(jīng)元再生和功能恢復(fù)以及剌激軸突過度生長并因此治療多種神經(jīng)病理狀態(tài)，包括由軀體損傷導(dǎo)致外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害(如，脊髓損傷和外傷、坐骨神經(jīng)或面神經(jīng)損害或損傷)，病癥(如，糖尿病性神經(jīng)病)，癌癥化療(如，長春花堿和阿霉素)，中風(fēng)相關(guān)的腦損害和中風(fēng)相關(guān)的局部缺血，和神經(jīng)病變包括，但不限于，各種與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的外周神經(jīng)病變和神經(jīng)障礙包括，但不限于，三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、貝爾氏麻痹、重癥肌無力、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化、進行性肌萎縮、進行性球遺傳性肌萎縮、疝氣、破裂或脫垂的椎盤綜合征、頸椎關(guān)節(jié)強硬、網(wǎng)狀組織病變、胸廓出口毀壞綜合征、如那些由鉛、丙烯酰胺、Y-二酮(glue-sniffer's神經(jīng)病變)、二硫化碳、氨苯砜引起的周圍神經(jīng)病；壁虱、嚇啉癥、Gullain-Barre綜合征、癡呆、阿爾茨海默癥、帕金森癥和亨廷頓舞蹈病。5.用于預(yù)防再狹窄；與支架或其它裝置合用本發(fā)明雷帕類似物可單獨使用或與霉酚酸合用，如適用US5665728中公開的方法和材料，用于治療或減輕哺乳動物內(nèi)膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管閉塞的危險或嚴(yán)重程度，尤其是在生物學(xué)上或機械介導(dǎo)的血管損傷后，或在預(yù)處理哺乳動物中引起的這樣的血管損傷。生物介導(dǎo)的血管損傷可歸因于以下因素傳染病包括內(nèi)毒素和皰疹病毒如巨細胞病毒；代謝性病癥如動脈粥樣硬化；和由低溫和輻射引起的血管損傷。機械介導(dǎo)的血管損傷尤其包括由導(dǎo)管插入術(shù)或血管刮除術(shù)如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)；血管外科手術(shù)；移植外科手術(shù)；激光治療；以及其它破裂血管內(nèi)膜或內(nèi)皮完整性的侵入方法引起的血管損傷。因此，本發(fā)明雷帕類似物可單獨或與霉酚酸合用以預(yù)防因侵入方法破裂血管內(nèi)皮層后的再狹窄，這樣的侵入方法如經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)，血管導(dǎo)管插入術(shù)，血管刮除術(shù)，血管外科手術(shù)或激光治療方法。本發(fā)明雷帕類似物一種特別有意義的應(yīng)用是用于治療或減少如發(fā)生在經(jīng)血管成形步驟后的部分患者中的再狹窄的幾率。用于這樣的方法時，本發(fā)明化合物可在血管成形步驟之前、之中或之后給予，可與前述任一藥物合用。本發(fā)明雷帕類似物最有意義的應(yīng)用是置于支架上或中(或其它插入的或植入的裝置)以減少引入裝置后再狹窄的幾率。本發(fā)明雷帕類似物可適用US5，516，781;6，153，252;5，665，728;5，646，160;5，563，146;和5，516，781以及國際專利申請WO01/01957、01/49338、01/87263、01/87342、01/87372、01/87373、01/87374、01/87375和01/87376和此處或別處指出的其它關(guān)于支架和其它含藥裝置的專利文獻中公開的使用同樣的裝置釋放其它藥物，尤其是雷帕霉素所用的方法和材料。本發(fā)明雷帕類似物可通過涂層或其它將藥物負載其上的方法和材料廣泛地用于多種樣式的支架。負載本發(fā)明雷帕類似物于醫(yī)學(xué)裝置，負載本發(fā)明雷帕類似物的醫(yī)學(xué)裝置和負載這樣雷帕類似物的這樣裝置的插入件均包含于本發(fā)明?！阏f來，本發(fā)明含雷帕類似物的裝置包含可植入體腔內(nèi)的能擴張的結(jié)構(gòu)和此結(jié)構(gòu)之上或之中的釋放本發(fā)明化合物的裝置，在一些情況下以預(yù)定速率釋放。化合物的釋放速率可在5iig/天至200iig/天范圍內(nèi)，優(yōu)選在10iig/天至60iig/天范圍內(nèi)。一些情況中，所釋放的化合物總量在100iig至10mg范圍內(nèi)，優(yōu)選在300iig至2mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在500iig至1.5mg范圍內(nèi)。能擴張的結(jié)構(gòu)可以是支架的形式，其可維持腔的開放，或可以是移植物的形式，其可保護或增加腔壁的強度。能擴張的結(jié)構(gòu)可以是徑向擴張和/或自擴張且優(yōu)選適宜于替換體腔。植入位點可以是患者脈管系統(tǒng)中的任何血管，包括靜脈，動脈，主動脈，特別包括冠狀動脈和周圍動脈，以及先前植入的移植物，動靜脈瘺管，瘺等等，或其它體腔，如膽管，或其它器官，如器官，神經(jīng)，腺體，導(dǎo)管等。用于本發(fā)明的例示性支架是商業(yè)可得的DuraflexCoronaryStent(Avantec)。"可徑向擴張"是指植入所需的靶點后，裝置或其片斷可由小直徑構(gòu)型轉(zhuǎn)化為徑向擴張的構(gòu)型，通常是圓柱形。裝置可具有最低限度的彈性，如有延展性的，因此需要應(yīng)用內(nèi)力使其擴張并置于靶點。典型地，擴張力可由氣囊提供，如用于血管操作的血管成形導(dǎo)管的氣囊。此裝置可在連續(xù)的單位片斷提供S形連接，這對于增加支架的柔性和巻曲性特別有用。或者，此裝置可自擴張。這樣的自擴張的結(jié)構(gòu)通過使用有彈性的材料獲得，如由回火的不銹鋼或超彈性合金如NitinolTM合金形成體段，這樣就具有了所需的不受拘束時，如自鞘的徑向拘束力中釋放出來時，徑向擴張的直徑。為了保持在體腔的固定，裝置應(yīng)被體腔部分地限制。自擴張裝置可以其徑向受限的構(gòu)型被纖拉遞送，如，在將裝置置于遞送鞘或管中并在靶點除去此鞘。裝置的尺寸取決于其使用目的。典型地，應(yīng)用于血管時裝置的長度在5mm至100mm范圍內(nèi)，通常在8mm至50mm范圍內(nèi)。應(yīng)用于血管時圓柱裝置的小(徑向壓縮的)直徑通常在0.5mm至10mm范圍內(nèi)，更通常在0.8mm至8mm范圍內(nèi)。應(yīng)用于血管時擴張的直徑通常在1.Omm至100mm范圍內(nèi)，優(yōu)選在2.Omm至30mm范圍內(nèi)。裝置的厚度在0.025mm至2.Omm范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.05mm至0.5mm范圍內(nèi)。裝置片斷可由用于體腔支架或移植物的常規(guī)材料構(gòu)成，典型地由可延展性金屬如300系列不銹鋼構(gòu)成，或由有彈性的金屬如超彈性和形狀記憶合金如NitinolTM合金、彈簧不銹鋼等構(gòu)成。體段可由這些金屬的組合物或這些類型的金屬與其它非金屬材料的組合物構(gòu)成。本發(fā)明體段或單位片斷的其它結(jié)構(gòu)在US5，195，417;5，102，417和4，776，337中進行了說明，在此公開引用作為參考。US6，471，980中公開了支架及藥物的緩釋或逐期釋放，包括以預(yù)定速率釋放的例子，在此全部公開作為參考。在說明性的具體方案中，釋放化合物的裝置中含有至少構(gòu)成部分結(jié)構(gòu)的基質(zhì)?；|(zhì)可由可降解的，部分可降解的，不降解的，合成的，或天然的材料組成?；衔锟芍糜诨|(zhì)內(nèi)或與基質(zhì)毗鄰的方式以提供所需的釋放速率?？商鎿Q地，化合物可置于與基質(zhì)毗鄰的可擴張結(jié)構(gòu)之上或之內(nèi)以提供所需的釋放速率。適宜的生物降解或生物腐蝕的基質(zhì)材料包括聚酐、聚原酯、聚已酸內(nèi)酯、聚乙烯乙酸酯、聚羥基丁酸-聚羥基戊酸酯、聚羥基乙酸、聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物和其它脂肪族聚酯，廣泛的聚合基片可用于此目的。通常優(yōu)選的生物降解基質(zhì)材料是聚-1-乳酸和聚-e-己內(nèi)酰胺共聚物。適宜的不降解基質(zhì)材料包括聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯亞胺、乙酸丁酸纖維素、乙烯乙烯醇共聚物，等等。聚合物基質(zhì)可大量降解(即，基質(zhì)完全降解)或表面降解(即，基質(zhì)表面隨時間降解但保持主體的完整)。有時優(yōu)選趨向于以預(yù)定速率釋放化合物的疏水性基質(zhì)。可替換地，非降解性基質(zhì)可用于經(jīng)擴散釋放化合物?！┣闆r下，基質(zhì)中可含有多個基質(zhì)材料相同或不同的相連層，其中至少一層包含化合物且另一層包含化合物，至少一種不同于其化合物的物質(zhì)或不含其它物質(zhì)。例如，置于最外可降解基質(zhì)層內(nèi)的化合物隨著最外基質(zhì)層的降解而釋放，而置于不降解基質(zhì)層內(nèi)的另一種物質(zhì)主要通過擴散而釋放。一些情況下，多種物質(zhì)可置于同一基質(zhì)層內(nèi)。任選加入本發(fā)明化合物的物質(zhì)例如可選自US6，471，980中列出的物質(zhì)。此外，限速屏障可與結(jié)構(gòu)和/或基質(zhì)相連。這樣的限速屏障可以是不腐蝕的或不降解的，如硅酮、聚四氟乙烯(PTFE)、聚對二甲苯和PARYLASTTM，可控制經(jīng)限速屏障釋放化合物的流速。這種情況下，化合物可經(jīng)擴散通過限速屏障而釋放。而且，可在基質(zhì)或限速屏障外形成生物相容性或血液相容性層，如聚乙二醇(PEG)，以增加釋放假體生物相容性。在另一個具體方案中，釋放化合物的裝置可含有至少在部分結(jié)構(gòu)上形成的限速屏障?；衔锟芍糜谄琳蟽?nèi)或與屏障毗鄰。限速屏障可具有足夠的厚度以提供所需的釋放化合物的速率。典型的限速屏障的總厚度在0.01微米至100微米范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1微米至IO微米范圍內(nèi)，以提供所需的釋放速率。典型的限速屏障是是不腐蝕的或不降解的，如硅酮、PTFE、PARYLASTTM、聚氨基甲酸乙酯、聚對二甲苯，或其結(jié)合，化合物通過這樣的限速屏障釋放通常是經(jīng)擴散實現(xiàn)的。一些情況下，限速屏障可含有多個屏障材料相同或不同的相連層，其中至少一層包含化合物且另一層包含化合物，至少一種不同于其化合物的物質(zhì)或不含其它物質(zhì)。同一屏障層中還可包含多種物質(zhì)。另一個具體方案中，釋放物質(zhì)的裝置包含在結(jié)構(gòu)之上或之內(nèi)的藥物儲存器以及此儲存器上的封蓋。封蓋可在預(yù)定的時間內(nèi)降解或部分降解從而提供所需的化合物釋放速率。封蓋可包含如上述的聚合物基質(zhì)，其包含儲存器內(nèi)的化合物。限速屏障，如硅酮，任選地與儲存器和/或封蓋毗鄰，從而允許化合物通過限速屏障擴散釋放。或者，封蓋可以是不降解的基質(zhì)或限速屏障。此發(fā)明的另一個裝置包含可擴張的結(jié)構(gòu)，其上具有限速屏障并可植入體腔以預(yù)定速率釋放化合物，如，以選定的抑制平滑肌細胞增生的速率。屏障包含多層，其中各層包含PARYLAST或聚對二甲苯且厚度在50nm-10微米范圍內(nèi)。至少一層包含化合物，另一層包含化合物，至少一種不同于其化合物的物質(zhì)，或不含其它物質(zhì)。另一種這樣的裝置是人工血管，其包含可擴張結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)之上或之內(nèi)的化合物源，以及任選的此結(jié)構(gòu)之上或之內(nèi)的加入化合物中的至少一種其它物質(zhì)源。當(dāng)可擴張結(jié)構(gòu)植入血管時，化合物自化合物源中釋放。可擴張結(jié)構(gòu)植入血管時，任選的添加物質(zhì)也自其源中釋放。各源可包含基質(zhì)，限速膜，儲存器，或此處描述的其它控速裝置。這樣任選添加物質(zhì)的例子包括免疫抑制物質(zhì)(如，霉酚酸或其類似物)，抗血小板劑，抗血栓劑，或US6，471，980中公開的Ilb/IIIa試劑。本發(fā)明因此提供抑制血管再穿透后再狹窄的方法。例如，一種包括在體腔內(nèi)如冠狀或周圍血管內(nèi)植入含有本發(fā)明化合物的人工血管以抑制血管再閉合的方法?；衔镫S后釋放，在一些情況下以選定的速率抑制平滑肌細胞增殖?；衔锟稍谥Ъ芤牖蚺蛎洉r立即釋放，或可能延遲。因此，在一些情況下，化合物可在植入人工血管至少一小時后實質(zhì)釋放?？墒褂迷谘墉h(huán)境內(nèi)超過一小時后才至少部分降解的材料以實現(xiàn)自儲存器內(nèi)的延遲釋放。一些情況下，可使用不降解材料或限速屏障延緩釋放，其使化合物在一小時后擴散透出?；衔锏尼尫潘俾实湫偷脑?iig/天至200yg/天范圍內(nèi)，優(yōu)選在10iig/天至60iig/天范圍內(nèi)。典型地，化合物在血管環(huán)境中1天至45天內(nèi)釋放，優(yōu)選在血管環(huán)境中7天至21天內(nèi)釋放。裝置可使用基質(zhì)或屏障經(jīng)噴霧，浸漬，沉積，或涂布進行涂層。這樣的涂層可以是不均勻的。例如，可僅對假體的一端涂層，或一端較厚地涂層。同樣地，裝置還可因涂層，噴霧，浸漬，沉積，化學(xué)鍵連或涂布在裝置表面或部分表面摻入化合物。—些情況下，裝置還含有至少一種除化合物外的其它物質(zhì)，化合物可在1天至45天內(nèi)釋放，其它一種或多種物質(zhì)可在2天至3個月內(nèi)釋放。因此，化合物和其它物質(zhì)的釋放可以是同時的也可以是相繼的。釋放化合物的總量部分取決于血管損傷的水平和數(shù)量。在一些具體方案中，釋放速率在100iig至10mg范圍內(nèi)，優(yōu)選在300iig至2mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在500yg至1.5mg范圍內(nèi)。通常優(yōu)選的起始期的釋放速率為自0g/天至50g/天，通常自5g/天至30g/天。后期化合物的釋放速率會更高，典型地在5g/天至200Pg/天范圍內(nèi)，通常自10g/天至100iig/天。因此，起始期釋放速率典型地是后期釋放速率的0%至99%，通常是0%至90%，優(yōu)選自0%至75%。起始期哺乳動物組織中化合物的濃度典型地在自0iig/mg組織至100iig/mg組織范圍內(nèi)，優(yōu)選自0iig/mg組織至10yg/mg組織。后期哺乳動物組織中此物質(zhì)的濃度典型地在自1皮克/mg組織至100iig/mg組織范圍內(nèi)，優(yōu)選自1納克/mg組織至10iig/mg組織。起始期，后期，以及任何其它期的長度不同。典型地，起始期將足夠長以允許至少部分支架初步成細胞化或成內(nèi)皮細胞化，通常少于12周，更通常自l小時至8周，更優(yōu)選自12小時至2周，最優(yōu)選自1天至1周。后期的時間也是可變的，典型地自4小時至24周，更通常自1天至12周，更優(yōu)選在血管環(huán)境中的時間在2天至8周內(nèi)，最優(yōu)選在血管環(huán)境中的時間在3天至50天內(nèi)?！┣闆r下，預(yù)定時間內(nèi)的化合物釋放曲線可容許在起始期具有較高的釋放速率，典型地自40iig/天至300iig/天，通常自40iig/天至200yg/天。這些情況下，化合物在后期的釋放將會大幅降低，典型地在1Pg/天至100Pg/天范圍內(nèi)，通常自10g/天至40yg/天。較高釋放率的起始期的時間在1天至7天范圍內(nèi)，較低釋放率的后期的時間在2天至45天范圍內(nèi)。起始期的1-7天哺乳動物組織中物質(zhì)的濃度典型地在10納克/mg組織至100iig/mg組織范圍內(nèi)。后期的2-45天哺乳動物組織中物質(zhì)的濃度典型地在0.1納克/mg組織至100iig/mg組織范圍內(nèi)。其它情況下，化合物的釋放在1至45天內(nèi)可穩(wěn)定在5iig/天至200iig/天。在此1-45天期間，哺乳動物組織濃度典型地在1納克/mg組織至10iig/mg組織范圍內(nèi)。—個具體方案中，釋放化合物的裝置包含基質(zhì)或至少在部分裝置上形成的涂層，其中基質(zhì)由可降解材料組成?；衔锟芍糜诨|(zhì)中以提供所需的釋放速率?？商鎿Q地，化合物可置于基質(zhì)下的裝置之內(nèi)或之上以提供所需的釋放速度。裝置用作釋放基質(zhì)的機械支持是有利的，這樣允許廣泛的材料用作釋放基質(zhì)。適宜的生物降解或生物腐蝕材料包括聚酐、聚原酸酯、聚己酸內(nèi)酯、聚乙烯乙酸酯、聚羥基丁酸-聚羥基戊酸酯、聚羥基乙酸、聚乳酸/聚羥基乙酸共聚物，和其它脂肪族聚酯，廣泛的合成的或天然的聚合物質(zhì)可用于此目的?！獋€在本發(fā)明實踐中有用的生物降解材料的例子是聚-l-乳酸(平均分子量約200，000道爾頓)和聚-e-己內(nèi)酰胺(平均分子量約30，000道爾頓)共聚物。聚-e-己內(nèi)酰胺(PCL)是半晶性聚合物，熔點范圍為自59t:至64t:，降解時間約為2年。因此，聚-i-乳酸(PLLA)可與PCL組合形成可產(chǎn)生所需釋放速率的基質(zhì)。優(yōu)選的PLLA與PCL的比率是75:25(PLLA/PCL)。如Rajasubramanian等在ASAIOJournal,40，pp.M584-589(1994)中的一般性描述，在此引入作為參考，75:25的PLLA/PCL共聚物混合物顯示了足夠的強度和伸展性，可較容易地在架子上涂層PLLA/PCL基質(zhì)。此外，75:25的PLLA/PCL共聚物基質(zhì)允許在預(yù)定的時間內(nèi)控制藥物釋放，這是由于較低的PCL含量使得共聚物化合物疏水性降低，然而較高的PLLA含量導(dǎo)致大空隙率的降低。聚合物基質(zhì)可大量降解，即基質(zhì)完全降解，或優(yōu)選表面降解，即只有基質(zhì)表面隨時間降解但保持主體的完整?？商鎿Q地，基質(zhì)可由不降解性基質(zhì)組成，其經(jīng)擴散釋放化合物。適宜的不降解基質(zhì)材料包括聚氨基甲酸乙酯、聚乙烯亞胺、乙酸丁酸纖維素、乙烯乙烯醇共聚物等等?；|(zhì)可包含多層，各層包含化合物、不同物質(zhì)，或不含任何物質(zhì)。最外層可不包含任何物質(zhì)，而底層包含化合物。隨著最外層降解，化合物釋放速率增加。此外，本發(fā)明可在裝置與基質(zhì)之間應(yīng)用限速屏障，或任選地在基質(zhì)外形成限速屏障。這樣的限速屏障可以是不腐蝕的并能控制化合物擴散穿過屏障的釋放流動速率。適宜的限速屏障包括如硅酮，PTFE，PARYLASTTm，等等。此外，可在基質(zhì)外形成如聚乙二醇(PEG)等層以增加釋放裝置的生物相容性。另一個具體方案中，釋放化合物的裝置包含在裝置之上或之內(nèi)的藥物儲存器以及此儲存器上的封蓋。封蓋可在預(yù)定的時間內(nèi)降解從而化合物開始自儲存器中實質(zhì)性釋放。此例中的封蓋可包含如上述的聚合物基質(zhì)，其包含儲存器內(nèi)的化合物，儲存器中這樣基質(zhì)被化合物填滿。此外，還可在儲存器和封蓋之間或封蓋頂上形成限速屏障，從而允許化合物經(jīng)擴散限速屏障而釋放。操作中，釋放化合物的方法包含提供混合或含有化合物的人工腔。此人工腔使用在血管環(huán)境中降解的基質(zhì)涂層。此人工腔植入體腔，至少部分基質(zhì)在預(yù)定時間內(nèi)降解后化合物開始實質(zhì)性釋放。任選地，此人工腔涂有足夠厚的限速屏障或不降解的基質(zhì)以允許化合物擴散穿過屏障或不降解的基質(zhì)。此人工腔植入體腔，化合物開始自屏障或不降解的基質(zhì)實質(zhì)性釋放，優(yōu)選在預(yù)定的時間后釋放。由于在幾周至幾個月內(nèi)通常出現(xiàn)再狹窄的增殖效應(yīng)，一些具體方案中化合物在血管環(huán)境4小時至24周內(nèi)開始實質(zhì)性釋放，優(yōu)選在血管環(huán)境1天至12周的時間內(nèi)，更優(yōu)選在血管環(huán)境2天至8周的時間內(nèi)，最優(yōu)選在血管環(huán)境3天至50天的時間內(nèi)。化合物可混合在儲存器中或裝置上。在這種構(gòu)型中，儲存器被基質(zhì)包裹，以至于化合物在基質(zhì)充分降解暴露出儲存器后開始實質(zhì)性釋放?？商鎿Q地，化合物可置于包裹裝置的基質(zhì)中。在這種構(gòu)型中，外部的基質(zhì)層基本上不含化合物，以至于直至外層降解后化合物才實質(zhì)性開始釋放。任選地，化合物可置于被基質(zhì)包裹的部分裝置之內(nèi)或之上。人工腔可通過涂布，噴霧，浸漬，沉積，或涂畫將化合物摻合其上。通常，化合物溶于溶劑形成溶液。適宜的溶劑包括水溶劑(如，pH緩沖液，pH校正液，有機鹽溶液，和無機鹽溶液)，醇(包括，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，己醇，和乙二醇)，腈(如，乙腈，芐腈，和丁腈)，酰胺(如，甲酰胺和N二甲基甲酰胺)，酮，酯，醚，匿SO，氣體(如，二氧化碳)，等等。例如人工腔可使用溶液噴霧或浸漬于溶液中并干燥從而在人工腔表面留下化合物結(jié)晶?？商鎿Q地，經(jīng)噴霧，浸漬，沉積，或涂畫聚合物溶液使基質(zhì)溶液包裹人工腔。通常，人工腔繞軸旋轉(zhuǎn)時向其噴聚合物細霧。包裹基質(zhì)的厚度可由噴霧時間和繞軸旋轉(zhuǎn)的速度控制。包裹基質(zhì)的厚度典型地在0.01微米至100微米范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1微米至10微米范圍內(nèi)?；衔?基質(zhì)包裹人工腔后，將支架置于真空或烘箱中揮干溶劑。例如，尺寸為3.0mmX14mm的不銹鋼Duraflex.TM支架，使用25mg/ml化合物的100%乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或其它溶劑的溶液噴霧。支架干燥溶劑揮發(fā)后，化合物留在支架表面。75:25的PLLA/PCL共聚物(Polysciences商業(yè)銷售)在1，4氧雜環(huán)己烷(AldrichChemicals商業(yè)銷售)中制備。負載化合物的支架置于旋轉(zhuǎn)速率為200rpm的旋轉(zhuǎn)軸上，當(dāng)其旋轉(zhuǎn)時，使用噴槍以細霧形式向負載化合物的支架噴灑10-30秒共聚物溶液。然后，將支架置于25-35t:烘箱中不超過24小時以揮發(fā)溶劑?？商鎿Q地，另一個具體方案中，可通過Sousa等在Circulation,2001;103:192;Sousa等在Circulation,2001;104:2007;以及Morice等在NEnglJMed2002;346(23):1773-1780中類似的方法，但使用雷帕類似物替換Sirolimus，制備和使用含本發(fā)明雷帕類似物的支架。因此，先天冠狀動脈疾病的患者可植入洗脫雷帕類似物的BxVELOCITY支架進行治療。在此具體方案中，雷帕類似物與不降解聚合物的混合物混合(參見如，Kindt-Larsen等，JApplBiomater.1995;6:75-83;Revell等，Biomaterials.1998;19:1579-1586)，且5-iim-厚的雷帕類似物_聚合物基質(zhì)應(yīng)用于BxVEL0CITY(考迪斯)支架的表面，激光剪切的316L不銹鋼可擴張氣囊支架。其被引作快速釋放[FR]配制。FR配制中的藥物將在植入15天內(nèi)幾乎完全洗脫。為了實現(xiàn)緩慢釋放[SR]配制，在藥物-聚合物基質(zhì)外應(yīng)用另一層不含藥物的聚合物以引入擴散屏障，將藥物的釋放延長至>28天。在約30天內(nèi)約80%的在此具體方案中，不考慮包裹組合物，支架的每單位表面積負載固定量的藥物(140iig藥物/cm2)?；赟irolimus實驗，全部血液中藥物水平的峰值出現(xiàn)在植入后1小時(2-3ng/mL，F(xiàn)R;lng/mL，SR)，在約72小時降至量化下限以下?？紤]到腎移植患者維持慢性的雷帕霉素水平在8至17ng/mL之間，植入此類排出雷帕類似物的支架后血液水平的峰值應(yīng)是可忽略的。在氣囊預(yù)擴張為高壓氣囊(>12大氣壓)后，按照標(biāo)準(zhǔn)的操作植入含雷帕類似物的BxVELOCITY支架。此具體方案中的支架的長度為18mrn，直徑為3至3.5mm。可使用肝素以保持活化血塊的時間>300秒?；颊哌€可在此植入支架過程至少12小時前服用阿司匹林(325mg/d，非限定地)，以及在植入后立即服用含藥量為300mg的氯吡格雷，75mg/d持續(xù)60天。另一個具體方案中，釋放化合物的裝置可包含支架之上或之內(nèi)的儲存器，其中含有化合物和外能源，此外能源在植入的人工腔處提供能量影響化合物的釋放?？稍诎衔锏膬Υ嫫魍庑纬苫|(zhì)層?？商鎿Q地，釋放化合物的裝置可包含至少在部分支架外的基質(zhì)層，其中化合物置于基質(zhì)層下或基質(zhì)層內(nèi)，還包含在植入的人工腔處提供能量影響化合物的釋放的外能源。適宜的外能源包括超聲、磁共振成像、磁場、無線電頻率、溫度變化、電磁、x-射線、輻射、熱、Y-射線(gamma)和微波。例如，超聲外能源的頻率在20kHz至100MHz范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1MHz至20MHz范圍內(nèi)，強度水平在0.05W/cm2至10W/cm2范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5W/cm2至5W/cm2范圍內(nèi)。超聲能應(yīng)被控制在距人工腔1mm至30cm的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1cm至20cm范圍內(nèi)。超聲可持續(xù)或脈沖應(yīng)用，應(yīng)用時間在5秒至30分鐘范圍內(nèi)，優(yōu)選在1分鐘至15分鐘范圍內(nèi)。遞送人工腔時的溫度在37t:至48t:范圍內(nèi)。超聲可用于提高人工腔的多孔性，因此允許化合物自人工腔釋放。在一個具體方案中，釋放化合物的裝置包含偶聯(lián)化合物的磁性微粒和在植入的人工腔處提供磁場影響化合物的釋放的磁性源。任選地，釋放化合物的裝置可包含與在裝置外形成的基質(zhì)層偶聯(lián)的磁性微粒和在植入的人工腔處提供磁場影響化合物的釋放的磁性源?；衔镏糜诨|(zhì)層下或基質(zhì)層內(nèi)。磁性微?？捎纱胖樾纬桑⒘４笮〉湫偷卦趌nm至lOOnm范圍內(nèi)。磁源使人工腔暴露在磁場中，磁場強度典型地在0.01T至2T范圍內(nèi)，磁場可激活磁性微粒，并因此影響化合物自人工腔的釋放。此發(fā)明因此包括釋放一種所述化合物于動脈的方法。此方法為將人工腔植入動脈且人工腔釋放化合物。此方法包括植入依照程序開始釋放化合物的人工腔，優(yōu)選至少在部分人工腔上生長了一層細胞后才開始實質(zhì)釋放化合物。典型地，細胞包含炎癥，平滑肌，或內(nèi)皮細胞，表明再狹窄的開始。還提供了一種在體腔中定位人工腔輸送管以釋放其中化合物的方法。一方法中，典型地使用氣囊膨脹導(dǎo)管將人工腔輸送到血管的狹窄區(qū)域。最初被運載于氣囊抽氣的氣囊導(dǎo)管上的人工腔為其徑向塌陷的構(gòu)型。在熒光顯微鏡的引導(dǎo)下，典型地使用導(dǎo)線引入氣囊導(dǎo)管。導(dǎo)管和導(dǎo)線可經(jīng)常規(guī)入口引入脈管系統(tǒng)，如通過股動脈，或臂動脈，鎖骨下動脈或橈動脈，進入冠狀動脈。將人工腔輸送管正確地安置于狹窄區(qū)域后，給氣囊充氣使狹窄區(qū)域內(nèi)的人工腔徑向膨脹。然后可給氣囊放氣，抽出導(dǎo)線上的導(dǎo)管。除去導(dǎo)線后，膨脹的人工腔留在原處以釋放提供上述抑制再狹窄作用的化合物。通常，可以結(jié)合上述不同的人工腔和治療方法的要素。例如，具有釋放化合物的儲存器裝置的人工腔還可具有限速屏障。此外，本發(fā)明的方法可以將當(dāng)前描述的釋放化合物的人工腔的治療方法與解決狹窄位點的氣囊血管成型術(shù)和/或其它介入治療方法相結(jié)合。制劑、藥物組合物、劑量和用法本發(fā)明的雷帕類似物可以游離形式或，合適的話，以鹽形式存在。本領(lǐng)域熟練人員已知許多化合物類型的藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性的鹽，包括這樣的化合物堿與無機或有機酸形成的季銨鹽。本發(fā)明的化合物可形成水合物或溶劑合物。本領(lǐng)域熟練人員已知將化合物與水一起凍干時形成水合物或在溶液中與合適的有機溶劑濃縮時形成溶劑合物的方法。本發(fā)明包含含有治療量本發(fā)明化合物的藥物，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體和/或賦形劑的藥物組合物。載體包括如鹽水，緩沖鹽水，葡萄糖，水，甘油，乙醇，和它們的結(jié)合，下文更詳細地論述。如果需要，該組合物還可以包含較小量的潤濕劑或乳化劑，或pH緩沖劑。該組合物可以是液體溶液，懸浮液，乳劑，片劑，丸劑，膠囊，持續(xù)釋放制劑，或粉末。該組合物可以用傳統(tǒng)的粘合劑和載體如三酸甘油酯配制成栓劑?？诜苿┛梢园?biāo)準(zhǔn)載體如藥物品級的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素，和碳酸鎂，等等。視需要制劑而定，配制可以涉及混合，制粒和壓縮或溶解成分。在另一個途徑中，該組合物可以配制成納米顆粒。使用的藥物載體可以為，例如，固體或者液體。典型的固體載體包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等等。固體載體可以包括一種或多種可能同時作為增香劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填料，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑-崩解劑的物質(zhì)；它還可以是包封材料。在粉末中，載體為精細粉碎的固體，它與精細粉碎的活性成分的混合。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮性質(zhì)的載體以合適的比例混合，以需要的形狀和大小壓縮。粉末和片劑優(yōu)選包含至多99%活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、孔糖、糊精、淀粉、凝膠纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。典型的液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，水，等等。液體載體用于制備溶液，懸浮液，乳劑，糖漿，酏劑和加壓組合物?；钚猿煞挚梢匀芙饣驊腋∮谒帉W(xué)上可接受的液體載體如水，有機溶劑，二者的混合物或藥學(xué)上可接受的油類或脂肪。液體載體可以包含其它合適的藥物添加劑如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增甜劑，增香劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定刑或滲透壓-調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(部分地包含如同上述的添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉鹽溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它們的衍生物，和油類(例如分餾椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥的載體還可以為油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用于腸胃外給藥的無菌的液態(tài)組合物。用于加壓組合物的液體載體可以為卣代烴或其他藥學(xué)上可接受的拋射劑。無菌溶液或懸浮液液體藥物組合物可以用來，例如，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)或皮下注射。注射時可單次推入或逐漸輸液，如30分鐘的靜脈內(nèi)輸液。該化合物還可以以液體或者固體組合物的形式口服給藥。體或賦形劑可以包括本領(lǐng)域已知的時間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，還可包括蠟，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，異丁烯酸甲酯等等。當(dāng)制劑用于口服時，公認PH0SALPG-50(磷脂與1，2-丙二醇濃縮，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的O.01%吐溫80用于用于其他化合物的可接受的口服制劑的配制，可以適應(yīng)于本發(fā)明各種化合物的配制。給予本發(fā)明化合物時可以使用各式各樣的藥劑形式。如果使用固體載體，制劑可為片劑，被放入硬膠囊中的粉末或小藥丸形式或錠劑或糖錠形式。固體載體的量在很大程度上變化，但是優(yōu)選從約25mg到約lg。如果使用液體載體，制劑可為糖漿，乳劑，軟膠膠囊，在安瓿或小瓶或非水的液體懸浮液中的無菌注射溶液或懸浮液。為了獲得穩(wěn)定的水溶性的劑型，可以將化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽溶于有機或無機酸的水溶液，O.3M琥珀酸或檸檬酸溶液。選擇性地，酸性的衍生物可以溶于合適的堿性溶液。如果得不到可溶形式，可將化合物溶于合適的共溶劑或它們的結(jié)合。這樣的合適的共溶劑的例子包括，但是不局限于，濃度范圍從0-60%總體積的，乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羥脂肪酸酯等等。各種釋放系統(tǒng)是已知的并且可用于化合物或其各種制劑的給藥，這些制劑包括包括片劑，膠囊，可注射的溶液，脂質(zhì)體中的膠囊，微粒，微膠囊，等等。給藥的方法包括但是不局限于皮膚的，皮內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)的，靜脈內(nèi)的，皮下的，鼻腔內(nèi)的、肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常優(yōu)選的)口服途徑。化合物可以通過任何方便的或者其它適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如通過注入或快速濃注，通過上皮的或粘膜途徑(例如，口腔粘膜，直腸和腸粘膜，等等)吸收或通過負載藥物的支架以及可以與其他生物活性劑一起給藥。可以全身或局部給藥。用于鼻、支氣管或肺疾病的治療或預(yù)防時，優(yōu)選的給藥途徑為口服、鼻給藥或支氣管煙霧劑或噴霧器。在某些具體方案中，化合物對需要治療的區(qū)域局部給藥也許合乎需耍實現(xiàn)這樣的給藥可以通過，例如，而不是作為限制，外科手術(shù)局部注入，局部施用，通過注射，通過導(dǎo)管，通過栓劑，或依靠蒙皮補片或支架或植入物，上述的植入物為多孔的，無孔的，或凝膠狀的材料，包括膜，sialashc膜，或纖維。在具體的實施方案中，組合物根據(jù)常用方法制劑，用作向人靜脈內(nèi)的給藥的藥物組合物。典型地，用于靜脈內(nèi)的給藥的組合物為無菌等滲的含水緩沖溶液。在必要時，組合物也可能包括增溶劑和在注射位點鎮(zhèn)痛的局部麻醉劑。一般地，成分被分別或混合地提供于單位劑型，例如，冷凍干燥粉末或無水的濃縮物在密閉容器如顯示活性劑的數(shù)量的安瓿或sachette中。組合物通過灌注給藥時，它可以分裝于包含無菌的藥物級的水或鹽水的輸液瓶。組合物通過注射給藥上，可以提供滅菌注射水或鹽水的安瓿，可以在給藥之前混合各成分。例如，用于注射的本發(fā)明雷帕類似物溶液可包含0.1至10mg/ml，如1-3mg/ml，雷帕類似物的稀釋液，該稀釋液中含有Phosal50PG(磷脂酰膽堿、丙二醇、單-或二-甘油酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗壞血酸棕櫚酸酯)和吐溫80，含有0.5-4%的乙醇，如1.5-2.5%乙醇。另一個例子中稀釋液為丙二醇USP和吐溫80的含量分別是2-8%，如5-6%的注射用水。我們已發(fā)現(xiàn)在一些情況下各為5.2%時效果良好。典型地，溶液經(jīng)常規(guī)的方法和材料處理，包括如一次或多次無菌過濾。包含本發(fā)明化合物的口服制劑可含有任一常規(guī)使用的口服形式，包括片劑，膠囊，口腔形式，錠劑，糖錠或口服液，懸浮液或溶液。膠囊可包含活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，如與藥學(xué)上可接受的淀粉(如，玉米，土豆或樹薯粉淀粉)，糖，人工甜味劑，粉狀纖維素，如結(jié)晶性或微晶纖維素，面粉，明膠，樹膠等的混合物。有用的片劑可經(jīng)常規(guī)的方法壓制，濕法制粒或干法制粒，并利用藥學(xué)上可接受的稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，崩解劑，表面修飾劑(如表面活性劑)，懸浮或增溶劑，包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯膠、黃酸膠、檸檬酸鈉、硅酸鹽復(fù)合物、碳酸鈣、氨基乙酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石粉、干淀粉和糖粉。適宜的表面修飾劑包括非離子性和離子性的表面修飾劑。表面修飾劑的典型例子包括，但不限于，泊洛沙姆188、氯芐烷銨、硬脂酸鈣、硬脂酸鈰醇(cetostearlalcohol)、cetomacrogol乳化蠟、脫水山梨醇酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁、和三乙胺。此處的口服制劑可利用標(biāo)準(zhǔn)的緩釋或即時釋放制劑改變活性化合物的吸收。口服制劑還可由給予的水或果汁中的活性成分組成，需要時可包含適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?。US5，559，121;5，536，729;5，989，591;5,985,325;5，145，684(納米微粒)；6，197,781;和W098/56358中公開了適用于本發(fā)明雷帕類似物的口服制劑，所有文獻在此引用作為參考。包含本發(fā)明雷帕類似物的片劑可包含常規(guī)的非活性成分包括如蔗糖，乳糖，聚乙二醇8000，硫酸鈣，微晶纖維素，藥物級琺瑯質(zhì)，滑石粉，二氧化鈦，硬脂酸鎂，povidone,泊洛沙姆188，聚乙二醇20，000，甘油單油酸酯，巴西棕櫚蠟，和其它成分?？诜o藥時還可使用納米級大小的組合物。這樣的情況下，納米微粒形成于包含(基于重量/重量)1_20%雷帕類似物，70-95%惰性物質(zhì)如蔗糖，0.1至4%的如聚乙烯吡咯烷酮和氯芐烷銨等物質(zhì)和0-1%表面活性劑如吐溫。一個說明性的這樣的組合物包含約15%雷帕類似物、81%蔗糖、2%聚乙烯吡咯烷酮、2%氯芐烷銨和0.1%吐溫?！┣闆r下可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接對氣道給藥。將有效量的化合物向個體給藥還可以通過將化合物直接向個體皮膚的受影響的區(qū)域局部地給藥而實現(xiàn)。為了這個目的，化合物給藥或應(yīng)用的組合物包括藥理學(xué)可接受的局部給藥載體，如凝膠，油膏，洗液，奶油，其中包括，無限制的，這樣的載體如水，甘油，醇，丙二醇，脂肪醇，甘油三酯，脂肪酸酯，或礦物油。其他局部給藥的載體包括液體石油產(chǎn)品，棕櫚酸異丙基酯，聚乙二醇，乙醇(95%)，聚氧化乙烯單月桂酸酯(5%)的水溶液，或十二烷基硫酸鈉(5%)水溶液。其他原料如抗氧化劑，濕潤劑，粘度穩(wěn)定劑，和相似的藥劑可以根據(jù)需要添加。也可能包括經(jīng)皮滲透增強劑如氮酮(Azone)。此外，某些情況下，預(yù)計該化合物可以安排在裝置內(nèi)，放置于皮膚的上面、里面或下面。這樣的透皮裝置包括補片，植入物，和注射液，通過被動或者主動釋放機制，將化合物釋放到皮膚內(nèi)。對于此公開的目的，透皮給藥被理解為包括所有的穿過身體表皮或身體通道的內(nèi)層包括上皮和粘膜組織的給藥方式。這樣的給藥可使用本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以洗劑，乳劑，泡沫，補片，懸浮液，溶液，和栓劑(直腸和的或陰道的)的方式給予?？赏ㄟ^使用包含活性化合物和載體的透皮補片而實現(xiàn)透皮給藥，此載體對于活性化合物是惰性的，對于皮膚無毒，并允許試劑經(jīng)皮膚釋放入血液從而全身吸收。載體可采用如乳劑和軟膏，貼劑，凝膠，和閉塞裝置等的任何形式。乳劑和軟膏可任為水包油型或油包水型的粘性液體或半固體乳劑。適宜的貼劑由包含活性成分的分散于石油產(chǎn)品或親水石油產(chǎn)品中吸附性粉末組成。多種閉塞裝置可用于將活性成分釋放到血液中，如包含活性成分且任選包含載體的包裹半透膜的儲藏庫，或包含活性成分的基質(zhì)。文獻中已知其它閉塞裝置。栓劑可經(jīng)常規(guī)的材料制備，包括如可可脂，任選地加入蠟以改變栓劑的熔點，和甘油。還可使用水可溶性栓劑基質(zhì)，如各種分子量的聚乙二醇。產(chǎn)生各種制劑的原料和方法在本領(lǐng)域是已知的，可以適合于實施本發(fā)明。參見例如US5，182，293和4，837，311(片刑、膠囊及其他口服的制劑以及靜脈內(nèi)的制劑)和EP0649659(1995年4月26日出版；IV給藥的說明性制劑)和0648494(1995年4月19日出版；口服給藥的說明性制劑)。還可參見US5，145，684(納米微粒)和5，989，591(固體劑型)和WO98/56358以及Yu，K.等，Endocrine-RelatedCancer(2001)8，249-258和Geoerger等，CancerRes.(2001)611527-153?；衔锏挠行┝康湫偷卦诩s0.01至約100mg/kgs，優(yōu)選約0.1至約10mg/kgs哺乳動物體重的范圍之內(nèi)，以單或多劑量給藥。一般地，對需要這樣的治療的病人的給藥的日劑量范圍為每位患者約1到約2000mg。每天，每周(或在其它多天間隔中)或間歇方案中可給藥一次或多次。例如，在幾周時間內(nèi)，如4-10周，各周的基本日中(如各周一)每天可給藥一次或多次。或者，在不給藥一段時間后(如1-30天)給藥一段時間(如2-10天)，重復(fù)這一循環(huán)若干次，如4-10次。例如，本發(fā)明的抗癌化合物可每天給藥，持續(xù)5天，停藥9天后，再重復(fù)另一個5天給藥9天停藥周期，周而復(fù)始，重復(fù)4-10次。有效治療或預(yù)防具體的紊亂或癥狀的化合物的量部分地取決于影響影響藥物劑量的已知因素，在應(yīng)用工程基因和細胞治療時，還取決于多聚化劑融合蛋白質(zhì)的特性，基因工程細胞的特性和位置，以及紊亂或癥狀的性質(zhì)，可以通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)測定。另外，可以選擇性地使用體外或體內(nèi)測定幫助確定最佳的劑量范圍。有效劑量可以從源自體外或動物模型測試系統(tǒng)的劑量反應(yīng)曲線推斷。主治醫(yī)師其他衛(wèi)生保健提供者將決定精確的劑量水平，它取決于眾所周知的因素，包括給藥途徑、個體的年齡、體重、性別和總的健康狀態(tài)；疾病的性質(zhì)，嚴(yán)重程度和臨床階段；伴隨治療的使用(與否)；以及患者的基因工程細胞的性質(zhì)和范圍。用以治療或已知特定的疾病階段或紊亂時，給予的本發(fā)明雷帕類似物的有效劑量可以不同，這取決于所用的特定化合物、給予的方式、癥狀和所治療癥狀的嚴(yán)重度，以及與被治療個體相關(guān)的各種身體因素。許多情況下，每天給予雷帕類似物的劑量在約0.Olmg/kg-100mg/kg，優(yōu)選在0.01-25mg/kg之間，更優(yōu)選在0.01-5mg/kg之間，可獲得滿意的結(jié)果。計劃的日劑量預(yù)期隨著給藥途徑而變化。這樣，胃腸外的劑量水平通常大概為口服劑量水平的10%至20%。當(dāng)所用的雷帕類似物是組合方案的一部分時，在所需的治療期內(nèi)給予合用藥各成分的制劑。合用藥的成分可同時給予；或作為包含所有成分的單一劑型，或作為獨立的制劑單元；合用藥的成分還可在治療期內(nèi)給予不同的次數(shù)，或一種可作為另一種的預(yù)治療給予。本發(fā)明也提供具有包含一個或多種本發(fā)明藥物組合物成分的一個或多個包裝物的藥物包裝或試劑盒。與這樣的包裝物選擇性地關(guān)聯(lián)的可以為政府機構(gòu)規(guī)定的藥物或生物制品的制造、使用或銷售的公告形式，該公告反映政府機構(gòu)批；住用于人給藥的制造、使用或銷售。該布告或包裝說明書可能包含與本申請公開的一致的本發(fā)明雷帕類似物的使用說明書。下列實施例包含重要的其他信息、例證和指導(dǎo)，可以實施本發(fā)明各種具體方案及其同等物。實施例提供說明，不應(yīng)該被理解為以任何方式的限制。本發(fā)明的許多修飾和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。這樣的修飾和變化，包括雷帕類似物選擇、制備、制劑和給藥的設(shè)計選擇；支架樣式、材料和方法以及其上負載雷帕類似物和洗脫藥物的釋放性支架的材料等等包括于本發(fā)明的范圍和附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。所有引用的包括參考文獻包括本文件引用的參考丈獻書目、授權(quán)的專利、以及公開專利申請，特此作為參考編入。除非另有指明，本發(fā)明實施中使用合成有機化學(xué)的常規(guī)技術(shù)，包括產(chǎn)品回收、純化和配制，以及細胞生物學(xué)、細胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)、轉(zhuǎn)基因的生物學(xué)、微生物學(xué)、重組DNA以及免疫學(xué)，都在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的范圍之內(nèi)。這樣的技術(shù)完全在專利和科學(xué)文獻中說明。參見例如，下列生物技術(shù)MolecularCloning()ALaboratoryIJMa皿al，第二片反，Sambrook，F(xiàn)ritsch禾口Maniatis主編(ColdSpringHarborLaboratoryPress:1989);DNACloning,巻I禾口II(D.N.Glovered.，1985)OligonucleotideSynthesis(M.J.Gaited.，1984);Mullis等U.S.PatentNo:4，683，195;NucleicAcidHybridization(B.D.Hames&S.J.Higginseds.1984);TranscriptionAndTranslation(B.D.Hames&S.J.Higginseds.1984);CultureOfAnimalCel1s(R.I.Freshney，AlanR.Liss，Inc.，1987);ImmobilizedCellsAndEnzymes(IRLPress,1986);B.Perbal，APracticalGuideToMolecularCloning(1984);thetreatise,MethodsInEnzymology(AcademicPress,Inc.，N.Y.);GeneTransferVectorsForMammalianCells(J.H.MillerandM.P.Caloseds.，1987，ColdSpringHarborLaboratory);MethodsInEnzymology，Vols.154and155(Wuetal.eds.)，ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology(MayerandWalker,eds.，AcademicPress,London,1987);HandbookOfExperimentalImmunology,VolumesI-IV(D.M.WeirandC.C.Blackwell，eds.，1986);ManipulatingtheMouseEmbryo,(ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.，1986)。實施例實施例1:甲基膦酸乙酯C-43雷帕霉素酯甲基膦酸乙酯酰氯(ethylmethylphosphonochloridate)向冷卻的(0°C)甲基膦酸二乙酯(15.2g，0.lmol)的苯溶液(30mL)(0°C)中一次性加入PCls(20.8g，0.lmol)。在0。C下攪拌反應(yīng)混合物2小時后，經(jīng)高真空除去溶劑和副產(chǎn)物P0C13。蒸餾得12.7g無色油狀產(chǎn)物Bpt.52-54°C/ImmHg;31P_NMR(121MHz,CDCl3)d40.7。甲基膦酸乙酯C-43雷帕霉素酯在氮氛中，向1.5mL冷卻的(0°C)雷帕霉素(0.lg，O.109mmol)的二氯甲烷溶液中加入O.25mL的3，5-二甲基吡啶(0.088g，0.82mmol)的二氯甲烷溶液，隨后立即加入0.25mL甲基膦酸乙酯酰氯(0.078g，0.547mmo1)的二氯甲烷溶液。在(TC下攪拌無色反應(yīng)液3小時(通過MS監(jiān)測反應(yīng)；在分析前，直接使用50:50的CH3CN/H20，1滴匿S0稀釋反應(yīng)樣液)。冷的反應(yīng)液經(jīng)20mL的Et0Ac稀釋后轉(zhuǎn)移至含Et0Ac(150mL)和飽和的NaHC03(100mL)的分離漏斗中，除去水層后，有機層相繼使用冰冷的INHC1(1XlOOmL)、飽和NaHC03(lX100mL)和鹽水(1X100mL)洗滌，并經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫劑為O.5:10:3:3的MeOH/DCM/EtOAc/正己烷)純化得到O.024g白色固體(2:1非對映混合物),HNMR(300MHz，CDCl3)d.4.19(m，lHa，lHb)，4.15-4.01(m，3Ha，3Hb)，1.56-1.27(m，6Ha，6Hb);31PNMR(121MHz，CDC13)d32.1，29.9;1043m/z(M+Na)。實施例l，另一種合成法雷帕霉素和二氯甲烷注入氮氣保護的反應(yīng)瓶中。攪拌溶液并冷卻至約ot:(在反應(yīng)全過程中保持外溫-5士5tO。在約8-13分鐘內(nèi)加入甲基膦酸乙酯酰氯的二氯甲烷溶液。隨后立即開始加入3，5-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液，在約15-20分鐘內(nèi)加完。兩次加料過程中，反應(yīng)內(nèi)溫保持低于ot:。攪拌冷卻的反應(yīng)液3小時，并通過TLC(1:io:3:3的MeOH/DCM/EtOAc/正己烷)和反相HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)過程。在相應(yīng)的過程中，反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋并按照如上操作進行。實施例2:甲基膦酸iH丁基酯C-43雷帕霉素酯向包含lH-四氮唑(0.002g，0.028mmol)的燒瓶中加入O.33mL正丁醇(0.041g，0.55mmol)的DCM溶液，隨后加入0.33mL的3，5-二甲基妣啶(0.090g，0.84mmol)的DCM溶液。所得的澄清液冷至(TC后在氮氛中加入O.33mL甲基膦酸二酰氯(0.073g，0.55mmol)的DCM溶液。得到的白色混懸液室溫下攪拌過夜。冷卻的(0°C)雷帕霉素(0.lg，O.llmmol)的DCM溶液中加入0.5mL的3，5-二甲基吡啶(0.090g，0.84,1)的DCM溶液，隨后立即加入膦酰化試劑(具有白色沉淀的黃色溶液)并用l.OmLDCM洗滌。所得黃色溶液在Ot:下攪拌1.0小時(經(jīng)MS分析)。冷的(0°C)反應(yīng)液經(jīng)20mLEtOAc稀釋后轉(zhuǎn)移至含EtOAc(120mL)和飽和的NaHC03(lOOmL)的分離漏斗中。除去水層后，有機層相繼使用冰冷的INHC1(1XlOOmL)、飽禾口NaHC03(3XlOOmL)和鹽水(1XlOOmL)洗滌，并經(jīng)MgS(^干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫劑為o.25:io:3:3以及o.5:io:3:3的MeOH/DCM/EtOAc/正己烷)禾P反相HPLC(85%MeOH/H20)純化得到白色固體(2:1非對映混合物)NMR(300MHz，CDCl3)S4.15(m，1Ha，1Hb)，4.11-3.89(m，3Ha，3Hb)，3.04(m，1Ha，lHb);31PNMR(121MHz，CDCl3)d32.1，29.9;1071m/z(M+Na)。實施例3:甲基膦酸2-甲氧基乙基酯C-43雷帕霉素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>標(biāo)題化合物經(jīng)實施例2中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體(2:1非對映混合物)31PNMR(121MHz，CDC13)d33.0，30.8;1073m/z(M+Na)。實施例4:甲基膦酸2-乙氧基乙基酯C-43雷帕霉素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>標(biāo)題化合物經(jīng)實施例2中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體(2:1非對映混合物):31PNMR(121MHz，CDC13)d32.8，30.8;1087m/z(M+Na)。實施例5:甲基膦酸2-正丙氧基乙基酯C-43雷帕霉素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>標(biāo)題化合物經(jīng)實施例2中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體(2:1非對映混合物):31PNMR(121MHz，CDCl3)d32.1，29.9;1057m/z(M+Na)。實施例6:甲基膦酸異丙基酯C-43雷帕霉素酯標(biāo)題化合物經(jīng)實施例2中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體(2:1非對映混合物):31PNMR(121MHz，CDCl3)d31.3，28.8;1057m/z(M+Na)。實施例7:甲基膦酸2-(2-羥基-乙氧基)-乙基酯C-43雷帕霉素酯標(biāo)題化合物經(jīng)實施例2中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體(2:1非對映混合物):31PNMR(121MHz，CDCl3)d32.7，30.9;1103m/z(M+Na)。實施例8:二氨基_次膦酸(phosphinicacid)C-43雷帕霉素酯二氨基-次膦酸C-43雷帕霉素酯向5.OmL攪拌的雷帕霉素(0.109g，0.12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.072g，0.59,1)的DCM溶液(0°C)中逐滴加入氯氧化磷(0.050mL，0.54,1)。15分鐘后，使用5.OmLDCM稀釋混合物并冷卻至_78°C。向反應(yīng)液中通入氨氣2分鐘出現(xiàn)濃厚的白色沉淀。反應(yīng)混合物在75mLEtOAc和25mL5%HC1水溶液的兩相混合物中分離。有機部分相繼經(jīng)25mL水和25mL鹽水洗滌，MgS(^干燥，濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫劑為9:1二氯甲烷/甲醇)純化得0.029g所需產(chǎn)物:31PNMR(121MHz，CDC13)16.4;1014m/z(M+Na)。實施例9:二甲某-次膦酸C-43雷帕霉素酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>二甲基_次膦酸C-43雷帕霉素酯在氮氣流中，向1.8mL冷卻的(0°C)雷帕霉素(0.lg，O.109mmol)的二氯甲烷溶液中加入0.168g(0.82,1)2，6-二-叔丁基+甲基吡啶，隨后立即加入0.2mL二甲基次膦酰氯(0.062g，0.547mmo1)的二氯甲烷溶液。淺黃色反應(yīng)液在氮氛中于0°C攪拌3.5小時(通過TLC監(jiān)測反應(yīng))。冷的(0°C)反應(yīng)液經(jīng)20mLEtOAc稀釋后轉(zhuǎn)移至含EtOAc(150mL)和飽和的NaHC03(lOOmL)的分離漏斗中。除去水層后，有機層相繼使用冰冷的INHC1(1XlOOmL)、飽和NaHC03(1XlOOmL)和鹽水(1XlOOmL)洗滌，并經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫劑為1:10:3:3的MeOH/DCM/EtOAc/正己烷)純化得到白色固體NMR(300MHz，CDC13)4.18(m，1H)，4.10(m，1H)，3.05(m，1H)，1.51(m，6H);31PNMR(121MHz，CDCl3)d53.6;1013m/z(M+Na)。實施例9:另一種合成法雷帕霉素和二氯甲烷注入氮氣保護的反應(yīng)瓶中。攪拌溶液并冷卻至約ot:(在反應(yīng)全過程中保持外溫-5士5tO。在約8-13分鐘內(nèi)加入二甲基次膦酸酰氯(2.0摩爾當(dāng)量)的二氯甲烷溶液。隨后立即開始加入3，5-二甲基吡啶(2.2摩爾當(dāng)量)的二氯甲烷溶液，在約15-20分鐘內(nèi)加完。兩次加料過程中，反應(yīng)內(nèi)溫保持低于(TC。冷卻的反應(yīng)液攪拌1小時后，將冷的反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至包含飽和NaHC03水溶液和甲基叔丁基醚(MTBE)，乙酸乙酯或乙醚的提取器中。在此過程30和60分鐘時移出樣品。經(jīng)與所述反應(yīng)工藝相似的方法制備樣品。反應(yīng)過程通過TLC(l:10:3:3MeOH/DCM/EtOAc/環(huán)己烷)和反相HPLC分析監(jiān)測。分離出的有機層繼使用冰冷的INHC1(lx)、飽和NaHC03(2x)、和飽和NaCl水溶液洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并除去溶劑，殘留物粗產(chǎn)物與丙酮溶劑交換后真空濃縮得粗產(chǎn)物，經(jīng)正相或反相HPLC分析純化。實施例10:磷酸二乙酯C-43雷帕霉素酯標(biāo)題化合物經(jīng)實施例9中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體NMR(121MHz，CDCl3)d-l.2;1073m/z(M+Na)。實施例11:二苯某-次膦酸C-43雷帕霉素酯標(biāo)題化合物經(jīng)實施例9中描述的相似方法合成。所得產(chǎn)物為白色固體:31PNMR(121MHz，CDCl3)d61.3;1041m/z(M+Na)。實施例13:含磷的表C-43雷帕霉素酯衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(R)2,、OH,PPh3,R'3NEt02CN=NC02Et上示此類43-表化合物可適用Kay，P.B.等在JChemSoc，PerkinTrans.1,1987，，1813-1815中公開的方法制備，所用的描述試劑中R和各R'是取代或未取代的脂肪族,脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。*，M14:S石森ffi連白勺C-43胃帕霉素酯衍牛物的制備上示此類與磷相連的化合物可適用Yamashita，M.等在BullChemSocjapan，1983,56，1871-1872中公開的方法制備，所用的描述試劑中X是鹵素或酸酐例如，R*X生成了作為離去基團的C-43R*0-部分，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。15:^石森白勺'烷^氡某ffii車的C-43雷帕霉素衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>上示此類與氨基相連的化合物可適用Cavalla，D.等在Tet.Lett.，1983，24，295-298;Grinfield，A.等在WO98/09972和Or，Y.S.等在US5，583，139中公開的方法制備，所用的描述試劑中X是鹵素或酸酐例如，R*X生成了作為離去基團的C-43RW-部分，m是1至10的數(shù)字，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。實施例16:含磷的醚某相連的C-43雷帕霉素衍牛物的制備上示此類醚化合物可適用Cottens，S等在PCT國際申請公開W094/09010和Cheng，D.等WO98/09970中公開的方法制備，所用的描述試劑(和基數(shù))中X是離去基團，m是l至10的數(shù)字，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。實施例17:含磷的烷某硫某相連的C-43雷帕霉素衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>上示此類硫醚化合物可適用Grinfield等在PCT國際申請公開W098/09972中公開的方法制備，所用的描述試劑中X是鹵素或酸酐例如，MX生成了作為離去基團的C-43R*0-部分，m是1至10的數(shù)字，PG是硫基保護基，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。實施例18:其它含磷的硫相連的C-43雷帕霉素衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>上示此類硫-化合物中可適用Yuan等在Synthesis,1989，1，48-50(路線A)或Grinfield等在PCT國際申請公開WO98/09972以及MassonS等在BullSocChimFr，1996，133，951-964(路線B)公開的方法制備，所用的描述試劑中X是鹵素或酸酐例如，R*X生成了作為離去基團的C-43R*0-部分，m是1至10的數(shù)字，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。實施例19:含磷的M某相連的C-43雷巾白g素衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>上示此類化合物可適用Grinfield等在PCT國際申請公開W098/09972;Bravo，F(xiàn)等在Tetrahedron:Assymetry，2001，12，1635-1643;和WangM，等在JOrgChem，1995，60，7364-7365中公開的方法制備，所用的描述試劑中X是鹵素或酸酐例如，R*X生成了作為離去基團的C-43R*0-部分，m是1至10的數(shù)字，PG是保護基，各次出現(xiàn)的R是取代或未取代的脂肪族、脂氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基等部分。實施例20:含磷目.C-43雷帕霉素混合酯衍牛物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>上示此類化合物可適用Zhao，K.等在Tetrahedron,1993，49，363-368中公開的方法制備，所用的描述試劑中X是NH，O或S，各次出現(xiàn)的R和R'是取代或未取代的脂肪基，脂氧基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜芳氧基等部分(或如果X是NH，R'可以是H)。實施例21:其它0-P-連接的化合物上示此類化合物可適用McCallum，J.S.等在Synthesis,1993，8，819-823，和Nifantyev，E.E.等在J.Organomet.Chem.，1997，529，171-176中公開的方法制備，所用的描述試劑中X離去基團。實施例22:其它化合物含磷的C-43雷帕霉素醚連衍牛物的制備(參見實施例l、2、5、ll、17-20的偶聯(lián)條件和R某閉的含義)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>實施例23:磷連的C-43雷帕霉素PEG酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>實施例24:純化前述說明性實施例中的化合物可使用硅膠快速柱層析法純化以除去可能存在的雜質(zhì)如殘留的反應(yīng)物(包括殘留的雷帕霉素或雷帕類似物等起始原料)和不需要的副產(chǎn)物。適宜的快速層析系統(tǒng)包括商業(yè)提供的預(yù)填充的層析柱系統(tǒng)，如BIOTAGE，Inc.(P0Box8006)，Charlottesville,Va22906-8006)的產(chǎn)品?？色@得的層析柱中包含粒徑為30-70yM，孔徑為60A的硅膠。下文提供了使用這樣的快速層析系統(tǒng)純化本發(fā)明化合物的方法。粗產(chǎn)物溶于最小量的合適溶劑中(如二氯甲烷，"DCM")并裝填于FLASHBiotage層析柱上。非極性雜質(zhì)經(jīng)DCM洗脫后，使用如O.5:10:3:3Me0H/DCM/Et0Ac/環(huán)己烷的溶劑系統(tǒng)洗脫產(chǎn)物。最后使用如l:10:3:3Me0H/DCM/Et0Ac/環(huán)己烷的溶劑系統(tǒng)沖洗層析柱。收集的各份洗脫液經(jīng)TLC，正相或反相HPLC分析。合并經(jīng)正相HPLC確定的含純產(chǎn)物的兩份或更多份洗脫液并真空濃縮。為了改善純化產(chǎn)物的總收率，不純的洗脫液可在分離性FLASHBiotage系統(tǒng)中使用相同的洗脫溶劑再次純化并按照同樣的純度標(biāo)準(zhǔn)合并。多個純化的產(chǎn)物沉淀池分別進行多次溶劑交換，如與丙酮(典型地進行4-6次)，并使用相同的溶劑(如，丙酮)作為轉(zhuǎn)移溶劑進行合并。合并前，應(yīng)分析并確定合并組分中可接受的純度?？墒褂孟嗤娜軇?此例中為丙酮)再對合并的同批產(chǎn)物進行溶劑交換(典型地進行2次)，室溫下真空干燥至恒重，如果需要的話，所得樣品可用于QC分析。實施例25:負載化合物的血管支架使用25mg/ml含實施例1_12中任一化合物的100%乙醇、丙酮或乙酸乙酯溶液對尺寸為3.0mmX14mm的不銹鋼Duraflex.TM.支架進行噴霧。干燥支架，溶劑蒸發(fā)后將化合物留于支架表面。在1，4二氧雜環(huán)己烷(AldrichChemicals銷售)中制備75:25的PLLA/PCL共聚物(Polysciences銷售)。使負載化合物的支架以200rpm的軸心轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，并在其旋轉(zhuǎn)時使用噴霧槍(BinksMa皿facturing銷售)噴射共聚霧溶液的細霧10-30秒。然后將支架置于25-35t:爐中可長達24小時使溶劑完全揮發(fā)。實施例26:在血管支架上增加負載化合物不銹鋼Duraflex支架(3.0X13mm)自SS管激光剪切得到。通過增加支架表面的粗糙度增加負載藥物的表面積。沿著支架的連接桿(strut)刻上寬10nm、深5nm的凹槽可進一步增加支架的表面積和容積。凹槽刻在擴張時所受壓力低的位置，這樣不會減弱支架的徑向力。實施例1-12的任一化合物可通過浸漬或噴霧化合物的溶液負載于支架上和凹槽中，所用溶劑為低表面張力溶劑如二氯甲烷、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇或甲醇。干燥支架，化合物留在支架表面和凹槽中形成藥物儲藏室。然后在支架上覆以聚對二甲苯作為限速屏障?；衔镒灾Ъ芟疵摰臅r間在1天至45天內(nèi)。實施例27實施例1-12的任一化合物溶于乙酸乙酯中，然后噴霧于支架上，揮發(fā)溶劑后化合物保留在支架表面。在含有化合物的支架表面噴射或堆積基質(zhì)或屏障(硅酮，聚四氟乙烯，PARYLASTTM，聚對二甲苯)?；衔锏牧吭?00微克至2毫克之間，釋放速度在1天至45天之間。實施例28涂層于支架上的含化合物的基質(zhì)如實施例25中的描述制備，然后使用限速屏障(和/或用作限速屏障的不含藥物的基質(zhì))的外層涂液進行涂層或噴射?；蛘?，化合物可經(jīng)限速屏障涂層于支架上，然后使用外層涂液(另一種屏障或基質(zhì))包裹。使用外層涂液進一步提供了釋放速率的控制，生物相容性的改善，和/或?qū)χЪ苓\輸或擴張時的劃痕或裂口的抗力。權(quán)利要求下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中A是-O-、-S-或-NR2-，或不存在；Q不存在或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA、OVA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；K是O或S；各次出現(xiàn)的Y獨立是-O-、-S-、-NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H；以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-SO2(YR5)或-C(O)(YR5)；只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H；其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-O-、-S-、-NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M’部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳酰基部分獨立是取代或未取代的；條件是JQA-不是(HO)2(P＝O)O-；(MeO)2(P＝O)O-；(R2Y)(Me)(P＝O)O-，這里(R2Y)包含免疫原性載體物質(zhì)，檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或(HO)2(P＝O)-W-O-(或這樣的包含(HO)2(P＝O)-W-O-雷帕霉素衍生物的去甲基或還原類似物，這里W包含取代或未取代的雜環(huán)，該雜環(huán)包含其獨立存在或與六元芳環(huán)稠和，其中U是取代或未取代的氨基、O、S、SO或SO2；或前述任一化合物的鹽。F2009101499942C00011.tif,F2009101499942C00012.tif,F2009101499942C00021.tif2.下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A是-0-,-S-或-NR2-或不存在K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的I^和RS獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;以及各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、_S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、-NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；⒎减；螂s芳?；糠知毩⑹侨〈蛭慈〈模粭l件是(a)J-A-不是(H0)2(P=0)0-或(Me0)2(P=0)0-;和(b)如果JA-是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)。3.下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>A不存在或是-0-、-S-或-NR2-;Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA，OVA，SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>直接相連；K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、-NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳?；螂s芳?；糠知毩⑹侨〈蛭慈〈?；其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情況；條件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)不是免疫原性載體物質(zhì)、檢測器載體物質(zhì)或固體基質(zhì)，或其鹽。4.下述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>A不存在或是-0-、-S-或-NR2-;Q不存在或(如果A是-0-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或_NR2V_，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J過A或VA、0VA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；K是0或S;各次出現(xiàn)的Y獨立是-0-、-S-、-NR2-或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的R2和R5獨立是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或是H;并且各次出現(xiàn)的R6獨立是R5、-PK(YR5)(YR5)、-S02(YR5)或-C(O)(YR5);只要與P直接相連的任何R2、R5或R6部分不是H;其中兩個R2、R5和/或R6部分可通過化學(xué)鍵相互連接形成環(huán)；各次出現(xiàn)的G獨立是-0-、-S-、-NR2-、(M)x或是連接R6部分與P的化學(xué)鍵；各次出現(xiàn)的M獨立是取代或未取代的亞甲基部分，任何M-M'部分可以是飽和的或不飽和的；各次出現(xiàn)的x獨立是0-6的整數(shù)；其中前述的各脂肪族和雜脂肪族部分獨立是直鏈或支鏈的，環(huán)形或非環(huán)形的，取代或未取代的，各芳基、雜芳基、?；?、芳酰基或雜芳?；糠知毩⑹侨〈蛭慈〈?；其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自低級脂肪族或芳基部分，其可被取代或未取代，以及除-OR5和-NR2R5可以是-OH和-NHR5以外的情況；條件是如果JQA-是(R2Y)(Me)(P=O)O-，那么(R2Y)包含15個或更少的碳原子。5.權(quán)利要求l的化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自Cl-C6烷基，其可含有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、鹵代烷基-、羥基烷氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。6.權(quán)利要求2的化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自Cl-C6烷基，其可含有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、鹵代烷基-、羥基烷氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。7.權(quán)利要求3的化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自Cl-C6烷基，其可含有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、鹵代烷基-、羥基烷氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。8.權(quán)利要求4的化合物，其中各次出現(xiàn)的12和15獨立選自Cl-C6烷基，其可含有一個或多個鹵素、-OH、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、鹵代烷基-、羥基烷氧基-、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，以及除-OR5和_NR2R5可為-OH和NHR5以外的情況。9.權(quán)利要求5的化合物，其中各次出現(xiàn)的R2和R5獨立選自甲基、乙基、正丙基、_丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或雜芳基，各基團任選帶有一個或多個鹵素、-0H、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卣代烷基_、羥基烷氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，并且另外-OR5和-NR2R5可為-OH和NHR5。10.權(quán)利要求6的化合物，其中各次出現(xiàn)的I^和RS獨立選自甲基、乙基、正丙基、-丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基、苯基或雜芳基，各基團任選帶有一個或多個鹵素、-0H、烷氧基-、烷氧基烷氧基-、卣代烷基_、羥基烷氧基_、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基，并且另外-OR5和-NR2R5可為-OH和NHR5。全文摘要本發(fā)明涉及一系列新的含磷化合物，這些化合物包含JQA-部分，其中A不存在或是-O-、-S-或-NR2-；Q不存在或(如果A是-O-、-S-或-NR2-)Q可以是-V-、-OV-、-SV-或-NR2V-，這里V是脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，這樣J通過A或VA、OVA、SVA或NR2VA與環(huán)己烷環(huán)直接相連；J＝(I)-或(II)-，K是O或S；各次出現(xiàn)的Y獨立是-O-、-S-、-NR2-，或是連接R5部分與P的化學(xué)鍵，其它取代基如說明書中定義。文檔編號C07F9/44GK101717410SQ20091014999公開日2010年6月2日申請日期2003年2月3日優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日發(fā)明者倫納德·W·羅扎穆斯,切斯特·A·梅特卡夫第三,戴維·L·伯斯坦,王義漢申請人:阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司