專利名稱：：莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形及其制備方法莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形及其制備方法本發(fā)明涉及一種獲得莫達(dá)非尼(modafinil)對(duì)映異構(gòu)體晶形的方法，以及根據(jù)該方法可獲得的晶形。本發(fā)明還涉及一種用于從(土)莫達(dá)非尼酸制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的新方法。美國專利US4，177，290描述了外消旋形式的莫達(dá)非尼，也稱作(±)2-(二節(jié)基亞磺?；?乙酰胺或(±)2-(二-苯甲基)亞磺?；阴０罚且环N具有刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)性質(zhì)的化合物。美國專利US4,927,855描述了莫達(dá)非尼的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體。更具體而言，描述了左旋對(duì)映異構(gòu)體及其作為治療睡眠過度和與阿爾茨海默氏病有關(guān)的病癥之抗抑郁劑或刺激劑的用途。此文獻(xiàn)中描述的用于從(±)莫達(dá)非尼酸或(±)-二苯甲基亞磺?；宜嶂苽淠_(dá)非尼兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法在下列合成圖中舉例說明M二苯甲基亞磺酰基乙酸(-)-cc-甲基芐胺-(-)-二苯甲基亞磺?；宜狨?-)-cc-曱基芐胺產(chǎn)率42%1)Me2S04,C03水.產(chǎn)率=85%醇產(chǎn)率=32%(-)-二苯曱基亞磺?；宜岜繒趸鶃喕酋；阴０?關(guān)于(-)-二苯曱基亞磺?；宜嵩摲椒òㄍㄟ^與旋光劑a-曱基節(jié)胺形成非對(duì)映異構(gòu)體而在第一步中進(jìn)行(土)莫達(dá)非尼酸旋光對(duì)映異構(gòu)體的拆分。然后通過酸水解將(-)-a-甲基千胺-(-)-二苯甲基亞磺?；宜狨マD(zhuǎn)化成(-)-二苯曱基亞磺?；宜?。后者在有硫酸二甲酯存在的條件下酯化，然后在有氨(氣)存在的條件下轉(zhuǎn)化成酰胺。莫達(dá)非尼的(-)或l(左旋)對(duì)映異構(gòu)體是通過相對(duì)于(土)莫達(dá)非尼酸的總產(chǎn)率5.7%的方法獲得的，其是以每一步的產(chǎn)率為基礎(chǔ)計(jì)算的。術(shù)語"對(duì)映異構(gòu)體，，是指立體異構(gòu)體分子，它們彼此是不可重疊的鏡像。對(duì)映異構(gòu)體通常使用(+)和(-)或(d)和(l)命名，其表示手性中心的旋光力。立體異構(gòu)現(xiàn)象還可由(D)或(L)或(R)和(S)表示，這些表示絕對(duì)構(gòu)型。莫達(dá)非尼的左旋對(duì)映異構(gòu)體沒有區(qū)別地、被稱作1或(-)對(duì)映異構(gòu)體，右旋對(duì)映異構(gòu)體被稱作d或(+)對(duì)映異構(gòu)體?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了獲得莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體不同晶形的方法。更具體而言，本發(fā)明人已經(jīng)指出所得晶形主要取決于所用結(jié)晶溶劑的性質(zhì)。為了進(jìn)行描述，術(shù)語"晶形"是指多晶形或溶劑化物，沒有區(qū)別。"多晶形"是指具有特征性結(jié)晶標(biāo)志的有機(jī)結(jié)構(gòu)，僅包括溶質(zhì)分子。術(shù)語"溶劑化物，，是指具有特征性結(jié)晶標(biāo)志的有機(jī)結(jié)構(gòu)，其包括溶質(zhì)分子和溶劑分子。具有一個(gè)溶質(zhì)分子對(duì)應(yīng)一個(gè)溶劑分子的溶劑化物被稱作真正的溶劑化物。此外，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)美國專利US4，177，290中描述的條件制備的1-莫達(dá)非尼和d-莫達(dá)非尼是以被描述為形狀I(lǐng)的其中一種多晶形獲得的，其與正常溫度和壓力條件下熱力學(xué)最穩(wěn)定的多晶形相對(duì)應(yīng)。形狀I(lǐng)具有下面的X-射線衍射光譜，其中d代表晶面間距且比值(1/10)代表相對(duì)強(qiáng)度。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>衍射計(jì)MiniflexRigaku(Elexience)已知化合物的晶形通常具有彼此很大不同的物理、藥學(xué)、生理和生物學(xué)性質(zhì)。尤其感興趣的是旋光性莫達(dá)非尼的晶形，特別是多晶形，與形狀I(lǐng)相比，它們具有不同且有利的性質(zhì)。另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于從(土)-莫達(dá)非尼酸制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的新方法，且該方法可用于分離產(chǎn)率和光學(xué)純度明顯優(yōu)于美國專利US4,927,855中描述那些的各對(duì)映異構(gòu)體?，F(xiàn)在已經(jīng)研究出了特別有利的方法，其通過優(yōu)先結(jié)晶拆分(土)-莫達(dá)非尼酸兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體可有利地應(yīng)用于制備規(guī)模。用于拆分(土)-莫達(dá)非尼酸的方法具有很多優(yōu)點(diǎn)-它可避免使用昂貴的手性中間體，中間體的進(jìn)一步制備包括損耗，損耗很少4氐于10%(DeMin.，M.，Levy,G.和MichwaterJ,C,1988，J.Chem.Phys.85,603-19)，-直接獲得兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，與利用常規(guī)拆分、通過形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的方法相反，-產(chǎn)率理論上是定量的，這是由于母液的連續(xù)再循環(huán)，-粗對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的純化很簡(jiǎn)單。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體晶形的方法。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體，特別是莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體的新方法。1-莫達(dá)非尼多晶形的制備方法這些和其它目的是通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的，其更具體涉及，笫一方面，一種用于制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體晶形的方法，包括下列步驟i)將莫達(dá)非尼其中一個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體溶于除乙醇之外的溶劑中，ii)使所述莫達(dá)非尼的旋光對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶，并iii)回收所得莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的晶形。就本發(fā)明目的而言，方法步驟i)中所用的溶劑，也稱作"再結(jié)晶溶劑，，是能夠使所述莫達(dá)非尼的旋光對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶，優(yōu)選在大氣壓下結(jié)晶的溶劑。換句話說，它包括在給定壓力下能夠形成至少一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的任何溶劑A-在笫一溫度和濃度域中，包括至少一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體溶于溶劑A中的稀釋溶液的單相系統(tǒng)，-在第二溫度和濃度域中，其與前者不同，第二兩相系統(tǒng)包括飽和溶液存在下的所述對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，所述兩個(gè)域在所涉及的壓力下，通過所述對(duì)映異構(gòu)體T(。C"f(對(duì)映異構(gòu)體濃度)的溶解度曲線彼此分離。通常，步驟ii)中的結(jié)晶包括通過改變溫度和濃度，使單相系統(tǒng)向兩相系統(tǒng)轉(zhuǎn)變。作為非限制性舉例說明，適于本發(fā)明再結(jié)晶方法的溶劑以是，具體而言，醇溶劑、羧酸酯溶劑、醚溶劑、氯化溶劑、芳香溶劑、低級(jí)脂肪酮溶劑。其它溶劑是，例如，羧酸溶劑、非質(zhì)子極性溶劑、脂環(huán)烴、脂族烴、碳酸酯、雜芳族化合物和水。在上述醇溶劑中，具體是低級(jí)烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、2-甲基-2-戊醇、1，2-丙二醇和叔-戊醇，特別優(yōu)選曱醇、丙醇和異丙醇。在上述羧酸酯型溶劑中，具體是乙酸烷基酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯和甲酸烷基酯如甲酸乙酯，特別優(yōu)選乙酸乙酯。有用的醚再結(jié)晶溶劑是二乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二丁醚、異丙醚、^義-丁甲醚和四氫吡喃，特別優(yōu)選四氫呋喃。在上述氯化溶劑中，可為氯化烴，具體是氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和氯化芳香族化合物(如氯苯)。作為上述芳香溶劑的例子，是鄰、間和對(duì)二曱苯或鄰、間和對(duì)二曱苯的混合物、曱氧基苯、硝基苯、三氟甲苯和甲苯，特別優(yōu)選鄰、間和對(duì)二曱苯。有用的酮溶劑是丙酮、甲乙酮、甲異丁酮、丁-2-酮、環(huán)戊酮、異丁曱酮、2-戊酮、3-戊酮。上述羧酸溶劑的例子具體是乙酸。上述雜芳香溶劑的例子具體是吡啶。非質(zhì)子極性溶劑的例子具體是乙腈、丙腈、4-甲基嗎啉、N，N-二甲基乙酰胺、硝基曱烷、三乙胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)。脂族烴的例子具體是庚烷、2，2，4-三甲基戊烷。脂環(huán)烴的例子具體是環(huán)戊烷、環(huán)己烷。碳酸酯的例子具體是碳酸烷基酯，如碳酸二甲酯。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案，所述結(jié)晶溶劑選自丙酮、曱醇、1-4二嗜、烷、乙酸乙酯、鄰、間、對(duì)二曱苯的混合物、異丙醇、正-丙醇、碳酸二曱酯、四氫呋喃、氯仿和甲乙酮、水和醇/1120混合物。因此，莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形可通過使對(duì)映異構(gòu)體在特15定溶劑中再結(jié)晶而獲得，其中結(jié)晶的性質(zhì)和結(jié)晶條件可主要決定所得晶形的類型。通過其與官能團(tuán)和吸電子或供電子取代基的相互作用，所述再結(jié)晶溶劑事實(shí)上可促進(jìn)特定的分子排列，在給定的結(jié)晶條件下產(chǎn)生特定晶形。通常，加熱，具體而言，回流加熱步驟i)所用的再結(jié)晶溶劑，直到莫達(dá)非尼的旋光對(duì)映異構(gòu)體完全溶于溶劑中。雖然步驟i)中莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的濃度對(duì)于結(jié)晶而言并不是重要因素，然而優(yōu)選工作時(shí)莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的濃度與討論中的再結(jié)晶溶劑的飽和濃度接近。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通過回流加熱溶劑而將莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體溶解，然后逐漸加入額外量的所述旋光對(duì)映異構(gòu)體，直到達(dá)到飽和?？杉尤腩~外溶劑確保完全溶解。根據(jù)另一實(shí)施方案，將莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體混懸于經(jīng)加熱回流的溶劑中，然后逐漸加入額外量的溶劑，從而得到均勻溶液并因此達(dá)到飽和。步驟ii)中莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶過程可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，即冷卻溶液、蒸發(fā)一些溶劑、加入抗溶劑或使用具有與所需相同晶形的旋光莫達(dá)非尼結(jié)晶接種溶液來加速。最普遍的是，在結(jié)晶過程中持續(xù)攪拌混合物，從而得到均勻混懸液并迅速更新各結(jié)晶周圍的母液。本發(fā)明方法中的結(jié)晶過程可在熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)條件下進(jìn)行。就本說明書而言，"在熱力學(xué)條件下結(jié)晶"是指在有1-或d-莫達(dá)非尼結(jié)晶存在的條件下，在均勻溶液與飽和溶液之間維持平衡的條件下進(jìn)行的結(jié)晶。例如，熱力學(xué)結(jié)晶可通過緩慢冷卻步驟i)所得溶液而進(jìn)行，通常使溶液冷卻至室溫，或通過應(yīng)用冷卻速率或冷卻梯度，其優(yōu)選低于或等于0.75。C/分，更優(yōu)選0.6。C/分且更優(yōu)選0.5。C/分。本說明書中"在動(dòng)力學(xué)條件下進(jìn)行的結(jié)晶"是指在有d-或1-莫達(dá)非16尼結(jié)晶存在的條件下，均勻溶液與飽和溶液之間的平衡突然向著后者的兩相域轉(zhuǎn)移，即向著結(jié)晶形成轉(zhuǎn)移的結(jié)晶。作為舉例說明，動(dòng)力學(xué)結(jié)晶可具體通過迅速冷卻進(jìn)行，例如實(shí)施300。C/分梯度冷卻，或通過向步驟i)所得溶液中加入抗溶劑而沉淀。作為舉例說明和非限制性實(shí)施例，本說明書中熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)這兩種類型的結(jié)晶是通過緩慢或迅速冷卻進(jìn)行的。當(dāng)然，任何其它結(jié)晶技術(shù)，如蒸發(fā)溶劑或沉淀也可以是動(dòng)力學(xué)和/或熱力學(xué)條件的，也落在本發(fā)明方法的范圍之內(nèi)。因此，根據(jù)特定的實(shí)施方案，步驟ii)中的結(jié)晶可通過沉淀進(jìn)行，可能有所需晶形的晶種存在。本發(fā)明人還指出某些溶劑可產(chǎn)生不同的晶形，更特別是產(chǎn)生多晶形，這根據(jù)結(jié)晶是在動(dòng)力學(xué)條件下還是熱力學(xué)條件下進(jìn)行而定。根據(jù)特別有利的實(shí)施方案，結(jié)晶包括步驟i)所得溶液的冷卻。可應(yīng)用的，在第一種模式中，冷卻是迅速的，且通常與步驟i)所得溶液在0。C或低于。C的水浴(如冰水浴)中淬火足以使溶液結(jié)晶完全，或用梯度溫度(例如-rc至-5。c/分之間)再次冷卻的時(shí)間相對(duì)應(yīng)。根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，冷卻是緩慢的。在本文中，通常將溶液從溶劑回流溫度冷卻至室溫，或用冷卻梯度冷卻該溶液，優(yōu)選-o.rc至-0.8°0/分之間，且更優(yōu)選接近-0.5。C/分，通常降至15。C-20。C的溫度。在本發(fā)明溶劑/抗溶劑優(yōu)選組合之中，可提及的是水/丙酮、乙腈/水、乙醇/水、曱醇/水、乙酸/水的組合。最后可使用常規(guī)方法(如濾過和離心)分離莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形。作為非限制性舉例說明，本發(fā)明的制備方法更具體而言是使用莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行的。根據(jù)具體實(shí)施方案，本方法所得晶形是多晶形。值得注意的是，通常給定化合物各(l)和(d)對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生的晶形，特別是多晶形，當(dāng)它們?cè)谙嗤瑢?shí)驗(yàn)條件下再結(jié)晶時(shí)，具有相同的粉末x-射線衍射光譜。有關(guān)這方面的參考文獻(xiàn)具體是J.Bernstein"Polymorphisminmolecularcrystals》2002,UniversityPress,Oxford,UK和G.CoquerelE纖tiomer,2000;5(5):481-498，GordonandBreachSciencePublishers。右旋形式，其晶形的X-射線衍射光譜與下述左旋形式的那些相同，反之亦然，形成本發(fā)明的一部分。命名為形狀I(lǐng)、II、III、IV和V的多晶形還包括從左旋對(duì)映異構(gòu)體獲得的CRL40982形狀I(lǐng)、II、III、IV、V，和從右旋對(duì)映異構(gòu)體獲得的CRL40983形狀I(lǐng)、II、III、IV、V。形狀I(lǐng)在本文中，方法使用選自丙酮、乙醇、1-4二噁烷、乙酸乙酯和鄰、間和對(duì)二曱苯混合物的溶劑，結(jié)晶階段通過緩慢冷卻，從而獲得形狀I(lǐng)或CRL40982形狀I(lǐng)。方法使用選自甲醇、水或醇/水混合物的溶劑，特別是甲醇/水和乙醇/水，以及結(jié)晶階段通過迅速冷卻，獲得形狀I(lǐng)或CRL40982形狀I(lǐng)。根據(jù)本發(fā)明另一同樣優(yōu)選的變形，方法使用甲醇以及通過加入冷水作為甲醇抗溶劑而沉淀的結(jié)晶步驟產(chǎn)生形狀I(lǐng)。形狀I(lǐng)I根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方案，使用步驟i)溶劑，所述溶劑選自異丙醇、乙酸乙酯、正-丙醇、或用甲苯變性的乙醇，和結(jié)晶階段通過迅速冷卻，產(chǎn)生如形狀I(lǐng)I或CRL40982形狀I(lǐng)I描述的多晶形。根據(jù)方法的變形，形狀I(lǐng)I還可通過緩慢冷卻從異丙醇獲得。還要注意的是，形狀I(lǐng)I從異丙醇產(chǎn)生不依賴于結(jié)晶條件(熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué))。形狀I(lǐng)II作為本發(fā)明方法的變形，步驟i)所用溶劑是丙酮，且結(jié)晶步驟ii)包括迅速冷卻，很明顯獲得如形狀I(lǐng)II或CRL40982形狀I(lǐng)II描述的多晶型。18形狀I(lǐng)V作為本發(fā)明方法的變形，步驟i)所用溶劑選自四氫呋喃、氯仿和甲乙酮，且結(jié)晶步驟ii)包括緩慢冷卻溶液，結(jié)果獲得如形狀I(lǐng)V或CRL40982形狀I(lǐng)V描述的多晶形。取決于所用溶劑性質(zhì)，莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體再結(jié)晶的方法可產(chǎn)生溶劑化物。形狀V作為本發(fā)明方法的變形，步驟i)所用溶劑選自2-戊酮和四氫呋喃，且結(jié)晶步驟ii)包括緩慢冷卻2-戊酮溶液，并在THF中迅速冷卻，結(jié)果獲得如形狀V描述的多晶形。碳酸二曱酯溶劑化物因此根據(jù)本發(fā)明特定實(shí)施方案，當(dāng)步驟i)所用溶劑是碳酸二曱酯且結(jié)晶包括緩慢冷卻時(shí)，獲得碳酸二甲酯(-)-莫達(dá)非尼溶劑化物。乙酸溶劑化物根據(jù)本發(fā)明特定實(shí)施方案，當(dāng)步驟i)所用溶劑是乙酸且結(jié)晶包括迅速或緩慢冷卻時(shí)，獲得乙酸溶劑化物。(+莫達(dá)非尼的多晶形本發(fā)明還涉及如CRL40982形狀I(lǐng)I描述的莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰11.33、8.54、7.57、7.44、4.56、3.78、3.7lA，與晶面間距8.54、7.57、7.44、4.56、3.78、3.71A相對(duì)應(yīng)的強(qiáng)度峰是特別特征性的。更具體而言，X-射線衍射光語如下，其中d代表晶面間距且1/10代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>矛汴射i十MiniflexRigaku(Elexience)本發(fā)明還涉及如CRL40982形狀I(lǐng)V描迷的莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光鐠在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰12.38、8.58、7.34、6.16、5.00、4.48、4.09、3.66A，且特征性最強(qiáng)的峰與12.38、8.58、7.34、5勝4.09A的晶面間距相對(duì)應(yīng)。更具體而言，(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)V的特征在于它產(chǎn)生下列X-射線衍射光譜，其中d代表晶面間距且l/lo代表包括下列晶面間距強(qiáng)度峰的相對(duì)強(qiáng)度21CRL40982形狀I(lǐng)V26(度)d(A)l/lo(%)6.3713.88267.1412.38698.6010.272310.308.5810012.047.344914.376.162415.655.661117.305.122917.725.006019.124.641519.814.482520.824.261021.24"81221.704.095123.283.82924.303.663025.183.53926.023.422127.133.28927.903.2015衍射計(jì)SiemensAG.本發(fā)明還涉及如CRL40983形狀V描述的莫達(dá)非尼右旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括雖度峰9.63、5.23、5.03、4.74、4.66、4.22、4.10、3.77A。22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>衍射計(jì)SiemensAG本發(fā)明還涉及莫達(dá)非尼左旋和右旋對(duì)映異構(gòu)體的乙酸溶劑化物，其可通過本發(fā)明的再結(jié)晶過程獲得，其特征在于它產(chǎn)生的x-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰9.45、7.15、5.13、4.15、3.67(A)。乙酸溶劑合物20(度)d(A)l/lo%6.6413.308.57.1512.35159.369.4510010.438.486.512.387.152514.386.161516.375.41817.295.132817.824.972118.244.861618.964.68719.244.61620.094.422021.404.157522.553.942123.423.80724.253.674024.923.571225.213.539.526.153.401126.783.33826.993.30628.433.141328.793.101429,633.01730.032.97432.332.77933.132.70734.292.61334.862.57735.902.50725衍射計(jì)BmkerGADDS另一方面，本發(fā)明還涉及用于將莫達(dá)非尼其中一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的第一晶形轉(zhuǎn)化為不同于前者的第二晶形的方法，所述方法包括下列步驟i)將所述莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的晶形混懸于溶劑中；ii)回收所得晶形。適于該方法的溶劑具體是乙腈。通常，在溫度低于均質(zhì)化溫度下，將初始晶形放在混懸液中時(shí)間足夠長(zhǎng)，從而使初始晶形完全轉(zhuǎn)化。時(shí)間可根據(jù)溶劑、初始晶形的性質(zhì)和介質(zhì)溫度具體變化。通常，室溫、大氣壓下將晶形放在混懸液中至少24小時(shí)，最優(yōu)選72小時(shí)。作為舉例說明，該方法是使用(-)-莫達(dá)非尼進(jìn)行的。在本文中，根據(jù)本發(fā)明的特定實(shí)施方案，該方法在步驟i)中使用形狀I(lǐng)和乙腈，獲得(-)-莫達(dá)非尼的乙腈溶劑化物。室溫、大氣壓下，將形狀I(lǐng)放在混懸液中若干天，優(yōu)選3天。本發(fā)明還涉及(-)-莫達(dá)非尼的乙腈溶劑化物，其可通過本發(fā)明再結(jié)晶過程獲得。它的特征在于下列衍射光譜，其中d代表晶面間距且1/10代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>27.523.243027.973.193028.893.093129.443.0327衍射計(jì)SiemensAG.分別包含(-)-莫達(dá)非尼和(+)-莫達(dá)非尼的多晶形II、III、IV和V的藥物組合物本發(fā)明還涉及分別包含(-)-莫達(dá)非尼的多晶形CRL40982形狀I(lǐng)I、CRL40982形狀I(lǐng)II、CRL40982形狀I(lǐng)V或CRL40982形狀V以及CRL40983形狀I(lǐng)I、CRL40983形狀I(lǐng)II、CRL40983形狀I(lǐng)V和CRL40983形狀V，且可能的，與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合之藥物組合物。這些組合物可口服、經(jīng)由粘膜(例如，眼、鼻、肺、胃、腸、直腸、陰道粘膜或泌尿裝置)或非腸道(如皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))給藥。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物是以片劑、丸劑、顆粒劑或立即釋放或控釋顆粒劑的形式，粉劑、膠嚢劑、液體混懸液、凝膠或乳液的形式，或作為凍干產(chǎn)物，或優(yōu)選片劑、膠嚢劑、液體混懸液或凝膠的形式給藥。用于給藥的載體可包括一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，它們可確保多晶形的穩(wěn)定性(例如，多晶形物溶于油中的混懸液)。本發(fā)明的藥物組合物分別包含(-)-莫達(dá)非尼和(+)-莫達(dá)非尼的II、III、IV或V多晶形，可能是彼此的混合物和/或具有一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。用于口服給藥的固體組合物是通過向活性成分中加入一種或多種賦形劑，特別是填充劑，且，如果需要，加入粘合劑、剝脫劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和乳化劑、加溶劑、著色劑、糖替代物或矯味劑，或混合物而制備成片劑或膠嚢劑的形式。填充劑的例子包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；基于纖維28素的制品，如玉米淀粉、稻淀粉、馬鈴薯淀粉。粘合劑的例子包括明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯酮、copovidone、葡聚糖、糊精、環(huán)糊精及其衍生物如羥丙基-p-環(huán)糊精。糖替代物的例子包括阿巴斯甜、糖精和環(huán)氨酸鈉。矯味劑的例子包括可可粉、植物形式的薄荷、香粉、油形式的薄荷、冰片和粉狀肉桂。表面活性劑和乳化劑的例子包括，特別是吐溫20、60、80、sucroester(7-ll-15)、帕咯沙姆188、407、PEF300、400和硬脂酸脫水山梨糖酯。加溶劑的例子包括miglyol810、812、甘油酯和它們的衍生物以及丙二醇。剝脫劑的例子包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、纖維素鈉或海藻酸或后者的鹽如海藻酸鈉。潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、延胡索酸硬脂酰鎂、二十二碳酸及其衍生物。本發(fā)明的藥物組合物還可分別含有(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼的其它晶形，特別是形狀I(lǐng)和/或其它活性成分或非活性成分，如與一種或多種莫達(dá)非尼其它多晶形，如形狀I(lǐng)II、形狀I(lǐng)I、形狀I(lǐng)V和形狀V的混合物。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語"藥學(xué)可接受的載體"包括溶劑、分散介質(zhì)、抗真菌和抗細(xì)菌劑、等滲劑和延遲吸收劑。這種介質(zhì)和藥劑相對(duì)于藥物活性物質(zhì)的使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。本發(fā)明還分別涉及(-)-莫達(dá)非尼的CRL40982形狀I(lǐng)I、CRL40982形狀I(lǐng)II、CRL40982形狀I(lǐng)V或CRL40982形狀V和(+)-莫達(dá)非尼的CRL40983形狀I(lǐng)I、CRL40983形狀I(lǐng)II、CRL40983形狀I(lǐng)V或CRL40983形狀V用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自睡眠過度，特別是特發(fā)性睡眠過度和用嗎啡止痛劑治療癌癥從而緩解疼痛患者的睡眠過度；睡眠呼吸暫停、與疾病有關(guān)的過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、嗜睡、過度嗜睡、與發(fā)作性睡眠有關(guān)的過度嗜睡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如帕金森氏病；針對(duì)缺血的腦組織保護(hù)、敏捷障礙，特別是與營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直有關(guān)的敏捷障礙、注意力障礙，例如與活動(dòng)過度(ADHD)有關(guān)的注意力障礙、疲勞狀況，特別是與多發(fā)性硬化和其它變性疾病有關(guān)的疲勞狀況；抑郁、與接觸陽光較少、精神分裂癥、輪流換班工作、時(shí)間轉(zhuǎn)換有關(guān)的抑郁狀況；進(jìn)食障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，低劑量刺激認(rèn)知功能。旋光性莫達(dá)非尼的制備方法另一方面，本發(fā)明涉及一種用于從(士)莫達(dá)非尼酸制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法，所述方法包括下列步驟i)分離(土)-莫達(dá)非尼酸的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體，并回收至少一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，ii)在有堿存在的條件下，使所得兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的一個(gè)與卣曱酸低級(jí)烷基酯和醇接觸，iii)回收所得產(chǎn)物，iv)將步驟iii)所得酯轉(zhuǎn)化為酰胺，v)回收步驟iv)所得產(chǎn)物。優(yōu)選地，所述面曱酸低級(jí)烷基酯是氯曱酸低級(jí)烷基酯且，更優(yōu)選，它包括氯曱酸曱酯。有利的是，用于本方法中以使莫達(dá)非尼酸酯化的囟甲酸低級(jí)烷基酯，其中特別是氯甲酸甲酯毒性低于現(xiàn)有技術(shù)US4,927,855中方法描述的硫酸二曱酯，產(chǎn)生相等或更好的產(chǎn)率。因此該方法更易于使用且更適于工業(yè)應(yīng)用。優(yōu)選，操作是在步驟ii)中與旋光性莫達(dá)非尼酸相比，等摩爾量卣曱酸低級(jí)烷基酯存在的條件下進(jìn)行的。特別優(yōu)選使用有機(jī)堿，更優(yōu)選含氮堿。上述特別優(yōu)選的堿具體是三乙胺、二異丙胺、二乙曱胺、二異丙乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)。優(yōu)選步驟ii)中所用溶劑是低級(jí)脂肪醇如曱醇、乙醇或丙醇，特別優(yōu)選甲醇。根據(jù)特定實(shí)施方案，步驟ii)所得酯是通過加入冰水結(jié)晶的。步驟iv)中，酯向酰胺的轉(zhuǎn)化優(yōu)選包括氨解，即用氨處理。在本文中，通常優(yōu)選用過量氨工作。根據(jù)本發(fā)明特別有利的變形，氨以氣體形式使用。在優(yōu)選實(shí)施方案中，氨解反應(yīng)是在極性溶劑，優(yōu)選質(zhì)子溶劑如低級(jí)脂肪醇，例如曱醇或乙醇中進(jìn)行的，特別優(yōu)選曱醇。步驟iii)中的(+)或(-)莫達(dá)非尼酸酯和步驟iv)中的(+)或(-)莫達(dá)非尼分別使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法回收。另一方面，本發(fā)明涉及一種制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法，包括下列步驟a，根據(jù)優(yōu)先結(jié)晶方法拆分(士)莫達(dá)非尼酸或它們鹽的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體，b.將所述分離的對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為酰胺，c.回收所得莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，步驟b)分兩步進(jìn)行bl)將所述對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為低級(jí)烷基酯，b2)將步驟bl)所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酰胺。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，步驟bl)是在有卣甲酸低級(jí)烷基酯、醇和堿存在時(shí)，按照前迷條件進(jìn)行的。根據(jù)特別有利的實(shí)施方案，當(dāng)bl)在有氯曱酸曱酯、堿和醇存在的條件下進(jìn)行且cl)包括氨解，如先前所述時(shí)，其中通過優(yōu)先結(jié)晶分離(士)莫達(dá)非尼酸的方法產(chǎn)生25%總產(chǎn)率。因此，通過該方法獲得的(-)-莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)率明顯高于美國專利IJS4,927,855中獲得的產(chǎn)率。優(yōu)先結(jié)晶技術(shù)是廣泛用于實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)中的技術(shù)。該方法是以被稱作R和S的兩個(gè)手性化合物的交替結(jié)晶為基礎(chǔ)的，在溶劑A和規(guī)定溫度范圍Dt形成球形聚集物。這意味著在該溫度范圍內(nèi)，與溶液熱力學(xué)平衡的兩個(gè)對(duì)映體的任何混合物包含兩種類型的結(jié)晶，每個(gè)僅包含具有相同構(gòu)型的分子，其可摻入或可不摻入溶劑分子(溶劑化物)。這種球形聚集物的存在，在固體狀態(tài)下沒有可混合性，被隱含地接受，至少在溫度范圍Dt近程中和溶刑A存在的情況下。兩類因素影響旋光對(duì)映體的結(jié)晶，一方面是與三元多相平衡有關(guān)的參數(shù)，另一方面是影響結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的因素。與三元多相平衡有關(guān)的參數(shù)包括-就固體種類而言，結(jié)晶表面的位置，其在各自溫度下沉積且更特別是與溫度相關(guān)，s(+)外消旋混合物和對(duì)映體s(+)-s(-)的穩(wěn)定和亞穩(wěn)定相的溶解度，和溶解度的比值a=s(±)/s(-)，-就固體溶液、外消旋體、外消旋溶劑化物、活性溶劑化物和結(jié)晶固體的多形種類而言，穩(wěn)定和亞穩(wěn)定域的范圍，影響結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的因素包括-結(jié)晶的內(nèi)部因素，與分子之間的鍵有關(guān)，其不能被實(shí)驗(yàn)者改變，-可被實(shí)驗(yàn)者改變的外部因素；這些是溶劑的性質(zhì)、雜質(zhì)的性質(zhì)和濃度、獲得過飽和的時(shí)間、溫度范圍DT、攪拌速度和方式、核的質(zhì)量和粒度、壁效應(yīng)等。這兩類因素直接影響產(chǎn)率、所得相的純度和分離操作的進(jìn)行。濾過的可行性也取決于粒度光語和結(jié)晶特性、混懸液粘度、溶劑的蒸汽壓、各對(duì)映體的過飽和以及亞穩(wěn)定性質(zhì)的真正外消旋體的可能存在。這些選擇可影響對(duì)映體外消旋作用的動(dòng)力學(xué)或分子的降解。對(duì)于包含對(duì)映體對(duì)(R和S)和溶劑(A)的各組合而言，影響動(dòng)力學(xué)的因素屬于特定類型。結(jié)晶的兩個(gè)優(yōu)選方法主要區(qū)別在于-常規(guī)方法，被描述為SIPC,"SeededIsothermalPreferentialCrystaiiization"和它們的多熱變形，和-尋皮稱作AS3PC的方法，"Auto-SeededPolythermicProgrammed32PreferentialCrystallization"。在被稱作自動(dòng)接種的AS3PC優(yōu)先結(jié)晶方法中，將系統(tǒng)置于它本身可產(chǎn)生它自己的晶種，從而產(chǎn)生所需對(duì)映異構(gòu)體的條件下，而在SIPC方法中，這些晶種是通過接種引入的。兩類方法在下面更詳細(xì)地描述。有關(guān)利用AS3PC優(yōu)先結(jié)晶拆分方法的更多信息具體見G.Coquerel，M.-N.Petit和R.Bouaziz,專利EP0720595Bl，1996,E.Ndzie，P.Cardinael，A.-R.Schoofs和G.Coquerel,TetrahedronAsymmetry,1997，8(17)，2913-2920，L.Courvoisier，E.Ndzie，M,N.Petit,U.Hedtmann，U.Sprengard和G.Coquerel，ChemistryLetters,2001，4,364-365。根據(jù)具體實(shí)施方案，用于拆分(士)莫達(dá)非尼酸或其鹽的旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法是接種的SIPC或S3PC方法，所述方法包括下列步驟a)在溫度Td下，使包含莫達(dá)非尼酸第一對(duì)映異構(gòu)體的球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物的組合均質(zhì)化，由變量濃度和溫度TD限定的定義點(diǎn)E位于稀釋溶液的單相域中，b)將步驟a)制備的溶液從初始的溫度T。迅速冷卻至溫度Tf，c)在冷卻(即，IY和1V之間)進(jìn)行或冷卻完成時(shí)(即，TF)，用第一對(duì)映異構(gòu)體非常純的晶種接種步驟b)所得的溶液，d)采集第一對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，e)向來源于步驟d)采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，并通過加熱至TD而使該新組合均質(zhì)化，定義點(diǎn)E，與E相對(duì)于溶劑、對(duì)映體(-)、對(duì)映體(+)系統(tǒng)的外消旋混合物的平面對(duì)稱，所述點(diǎn)E，位于稀釋溶液的單相域中，f)將步驟e)所得溶液從初始溫度Td迅速冷卻至溫度Tf，g)使用第二對(duì)映異構(gòu)體非常純的晶種接種步驟f)所得溶液，h)采集第二對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，i)向母液中加入來源于步驟h)結(jié)晶采集物球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，并通過加熱至TD而使該新組合均質(zhì)化，得到與具有初33始定義點(diǎn)E的組合相同的組成，j)重復(fù)步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)、h)和j),隨后得到兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的第一個(gè)，然后是第二個(gè)。參考文獻(xiàn)常常將這兩種方法分別描述為"SIPC，，和"S3PC"，后者是SIPC的變形，在下面進(jìn)一步詳細(xì)描述。本發(fā)明中，-TF代表結(jié)晶和濾過結(jié)束時(shí)的溫度，位于三相域中，-Tt代表外消旋混合物的均質(zhì)化溫度，-TD代表起始混合物為均勻溶液時(shí)的起始溫度，-對(duì)映體是指對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選，利用優(yōu)先結(jié)晶拆分(土)莫達(dá)非尼酸或其鹽的這兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法是AS3PC自我接種方法，所述方法包括下列步驟a)生產(chǎn)包含莫達(dá)非尼酸第一對(duì)映異構(gòu)體的球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物和溶劑的組合，由變量濃度和溫度Te限定的定義點(diǎn)E位于過量對(duì)映異構(gòu)體的兩相域中且與飽和溶液平衡，b)對(duì)步驟a)制備的兩相混合物應(yīng)用溫度冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，該程序設(shè)計(jì)函數(shù)使母液保持稍稍過飽和，促進(jìn)以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體的生長(zhǎng)，同時(shí)防止存在于溶液中的笫二對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)成核作用，c)在步驟b)結(jié)晶生長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，采用隨時(shí)間稍稍增加的攪拌速度，以便一直足夠緩慢，從而促進(jìn)第一對(duì)映異構(gòu)體生長(zhǎng)，同時(shí)防止產(chǎn)生導(dǎo)致無控成核作用的過大剪切力，但足夠迅速地產(chǎn)生均勻的混懸液和第一對(duì)映異構(gòu)體各結(jié)晶周圍母液的迅速更新，d)采集第一對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，e)向來源于步驟d)采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，并使新組合為達(dá)到熱力學(xué)平衡期間至溫度閾值TB所需時(shí)間，這樣定義點(diǎn)E，與E相對(duì)于溶劑、對(duì)映體(-)、對(duì)映體(+)系統(tǒng)的外消旋混合物的平面對(duì)稱，所述點(diǎn)E，位于過量第二對(duì)映異構(gòu)體的兩相域中，并與其飽和溶液平衡，f)對(duì)步驟e)制備的含有第二對(duì)映異構(gòu)體的兩相混合物應(yīng)用與步驟b)相同的冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，使母液在結(jié)晶過程中保持稍稍過飽和，從而促進(jìn)以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體生長(zhǎng)，同時(shí)防止存在于溶液中的第一對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)成核作用，g)采用在步驟f)結(jié)晶生長(zhǎng)的整個(gè)時(shí)間內(nèi)，隨時(shí)間稍稍增加的攪拌速度，一直足夠緩慢，從而促進(jìn)第二對(duì)映異構(gòu)體生長(zhǎng)，同時(shí)防止產(chǎn)生導(dǎo)致無控成核作用的過大剪切力，并足夠迅速地產(chǎn)生均勻的混懸液和第二對(duì)映異構(gòu)體各結(jié)晶周圍母液的迅速更.新，h)采集笫二對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，i)向來源于步驟g)結(jié)晶采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，從而得到組成與初始組合E相同的組合，j)重復(fù)步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)和i)，以l更連續(xù)得到兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的第一個(gè)，然后是第二個(gè)。就本發(fā)明目的而言，THOMO是指包含外消旋混合物、第一對(duì)映異構(gòu)體和溶劑的組合的均質(zhì)化溫度。因此，在本發(fā)明方法的步驟(a)中，溶劑和工作溫度的選擇是以下列方法限定的，以便同時(shí)獲得-形成球形聚集物的對(duì)映體，且其任何外消旋體在工作溫度范圍內(nèi)都是亞穩(wěn)定的，-充分濃縮但粘度和蒸汽壓較低的液體，-沒有溶劑分解和外消旋作用，-溶劑化物的穩(wěn)定性，如果這些平衡存在且它們是可拆分的對(duì)映異構(gòu)體。在本發(fā)明方法的步驟(a)和(e)中，溫度Tb高于溫度1Y，用于存在于初始混懸液中的外消旋混合物的均質(zhì)化，根據(jù)與過量對(duì)映異構(gòu)體相比Thomo的交化和外消旋混合物XL的恒定濃度曲線，所述溫度Tb是以這種方式定義的，即步驟(a)和(i)的第一對(duì)映異構(gòu)體和步驟(e)的第二對(duì)映異構(gòu)體的細(xì)小結(jié)晶質(zhì)量，與它們的飽和溶液平衡，代表至多50%且優(yōu)選25%-40%的預(yù)期采集物。在本發(fā)明方法的步驟(b)和(f)中，從溫度Tb冷卻至1V的程序i殳計(jì)35函數(shù)，適于實(shí)驗(yàn)集合，被定義為-在每個(gè)循環(huán)開始時(shí)，使以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體在結(jié)晶期間稍稍過飽和，該稍稍過飽和導(dǎo)致溫和生長(zhǎng)和次級(jí)成核作用，-在1V下達(dá)到其它對(duì)映異構(gòu)體的最大過飽和，沒有初級(jí)成核作用，-在步驟(d)和(h)得到結(jié)晶采集物，在加入外消旋混合物和步驟(e)和(i)的集合之后，可循環(huán)進(jìn)行操作。事實(shí)上，每個(gè)實(shí)驗(yàn)集合對(duì)所用混合物的過飽和能力和攪拌效率都有影響，且因此冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)必須適合于進(jìn)行上述方法的環(huán)境。然而，就外消旋混合物Xt的恒定濃度而言，溫度Tb、外消旋混合物與溫度相比的溶解度、和與過量對(duì)映異構(gòu)體相比的Thomo曲幾本身完全與實(shí)驗(yàn)集合無關(guān)。冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，其是連接溫度與時(shí)間的函數(shù)，是通過將濃縮XL溶液從Tl+1。C冷卻至Tf,從TL到Tp確定的，TF低于TL-(THOMO-TL)，從而得到穩(wěn)定的飽和溶液，而沒有初級(jí)成核作用，同時(shí)初始對(duì)映異構(gòu)體兩倍過量且通過與lY+rc-iv建立的相同的函數(shù)推斷，確定從TB到Tt的冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)。用于(土)-莫達(dá)非尼酸或它們鹽的優(yōu)先結(jié)晶的方法具有其它有利特征，單獨(dú)或結(jié)合-在步驟(a)和(i)中，第一對(duì)映異構(gòu)體的細(xì)小結(jié)晶質(zhì)量與飽和溶液平衡代表大約25%-40%之間的預(yù)期采集物，50%代表最大限，-在步驟(e)中，第二對(duì)映異構(gòu)體的細(xì)小結(jié)晶質(zhì)量與其飽和溶液平衡代表大約25%-40%之間的預(yù)期采集物，50%代表最大限，-在步驟(b)和(f)中，熱量釋放伴隨第一對(duì)映異構(gòu)體沉積，并將第二對(duì)映異構(gòu)體合并到溫度程序設(shè)計(jì)函數(shù)中，-在步驟(e)和(i)中，補(bǔ)充加入溶劑，-在步驟(a)、(e)和(i)中，球形聚集物形式的外消旋混合物的細(xì)小結(jié)晶經(jīng)過前處理，從而促進(jìn)溶解步驟，如研磨和過篩，用超聲波或部分冷凍干燥處理，在加入前進(jìn)行；這些處理也是為了提供能夠?yàn)榻Y(jié)晶生長(zhǎng)產(chǎn)生較大表面區(qū)域的細(xì)小結(jié)晶，36-在步驟(a)、(e)和(i)中，溶解、攪拌速率高于步驟(c)和(g)。除了進(jìn)行AS3PC方法所需的多相平衡數(shù)據(jù)外，所述操作還可經(jīng)過可調(diào)節(jié)的動(dòng)力學(xué)限制，特別是冷卻函數(shù)，且這些對(duì)各溶劑/對(duì)映異構(gòu)體組合是特異性的。根據(jù)其中一個(gè)實(shí)施方案，SIPC、S3PC或AS3PC方法步驟a)中所用溶劑是無水或變性乙醇，可能與有機(jī)或無機(jī)堿混合，或與一種或多種能夠提高外消旋混合物在乙醇中溶解度的溶劑混合。作為一種變形，SIPC、S3PC或AS3PC方法步驟a)中所用溶劑是2-甲氧基乙醇或甲醇，可能與有機(jī)或無機(jī)堿，和/或一種或多種能夠提高外消旋混合物在乙醇中溶解度的溶劑混合。根據(jù)特別有利的實(shí)施方案，SIPC或AS3PC方法步驟a)中所用的溶劑是乙醇、2-曱氧基乙醇或曱醇。就(士)-莫達(dá)非尼酸而言，濾過溫度TV優(yōu)選0°C-40。C。就乙醇而言，溫度TV優(yōu)選0。C-25。C且更優(yōu)選接近18。C或17°C。就2-曱氧基乙醇或曱醇而言，溫度1V優(yōu)選20。C-35。C且特別接近30°C。優(yōu)選，步驟a)中外消旋混合物的濃度為2-50質(zhì)量％，更優(yōu)選2-30質(zhì)量％，且更優(yōu)選就乙醇而言接近5.96質(zhì)量％，就2-甲氧基乙醇而言接近15.99質(zhì)量％且就甲醇而言接近25.70質(zhì)量％。在本文中，最優(yōu)選步驟a)中過量對(duì)映異構(gòu)體為1-50質(zhì)量％，更優(yōu)選1-20質(zhì)量％，且更優(yōu)選就乙醇而言接近11質(zhì)量％，就2-曱氧基乙醇而言接近8質(zhì)量％以及就甲醇而言接近10質(zhì)量％。在SIPC和S3PC方法中，溫度Td,即起始混合物為均勻溶液的溫度，取決于濃度，且當(dāng)回流溶劑時(shí)，通常為35°C-50°C。非常迅速地從Td冷卻至Tpr是為了保留在單相域內(nèi)且優(yōu)選時(shí)間少于20分鐘，例如，通過淬火。根據(jù)AS3PC方法的優(yōu)選實(shí)施方案，溫度Tb位于溫度Tl和Thomo之間。溫度Tb可特別位于25。C-50。C之間。作為實(shí)施例，就乙醇而言，當(dāng)過量對(duì)映異構(gòu)體接近11質(zhì)量％時(shí)，溫度TB優(yōu)選位于25。C-40。C之間，特別是30.rC-36.2。C之間且更優(yōu)選接近33.5。C或31.5。C。就2-曱氧基乙醇而言，當(dāng)過量對(duì)映異構(gòu)體接近8質(zhì)量％時(shí)，溫度TB優(yōu)選位于35"C-5(TC之間，特別是39.rC-47.9。C之間且更優(yōu)選接近41°C。就曱醇而言，當(dāng)過量對(duì)映異構(gòu)體接近10質(zhì)量％時(shí)，溫度Tb仇逸位于40。C-55。C之間，特別是45.rC-53.9。C之間且更優(yōu)選接近46.5X:。最優(yōu)選步驟b)中從TB冷卻至TV的時(shí)間足夠長(zhǎng)，使得采集的所需對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的平均質(zhì)量較大，但也要足夠短，以防止其它對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶，從而得到高光學(xué)純度，特別是大于85%。冷卻通常是通過旋光測(cè)定法測(cè)定濾過的正確時(shí)才幾而監(jiān)測(cè)的。優(yōu)選冷卻進(jìn)行50-70分鐘，更優(yōu)選當(dāng)使用乙醇作為溶劑時(shí)，進(jìn)行60分鐘。同樣，優(yōu)選SIPC、AS3PC和S3PC方法在1V溫度下的穩(wěn)定水平的長(zhǎng)度足夠大，以允許采集大量所需對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶，但不能太長(zhǎng)，從而防止其它對(duì)映異構(gòu)體與所需對(duì)映異構(gòu)體同時(shí)結(jié)晶，由此獲得高光學(xué)純度。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，溫度穩(wěn)定水平1V的長(zhǎng)度為15-60分，優(yōu)選約60分。本領(lǐng)域4支術(shù)人員能夠才艮據(jù)SIPC、S3PC或AS3PC方法所用反應(yīng)器的類型調(diào)節(jié)攪拌速率。作為說明，就2或10升反應(yīng)器而言，可將攪拌介質(zhì)的速度維持在150-250rpm之間。以特別有效的方式，這些優(yōu)先結(jié)晶方法能夠分離莫達(dá)非尼的旋光對(duì)映異構(gòu)體，特別是左旋對(duì)映異構(gòu)體，產(chǎn)率大大高于通過使用手性劑拆分獲得的那些。所得產(chǎn)率，(+)或(-)旋光對(duì)映異構(gòu)體通常為90%甚或更高，外消旋混合物通常為45%甚或更高。AS3PC、SIPC和S3PC方法下面描述上述AS3PC和SIPC方法。三元多相平衡R和S對(duì)映體，和溶劑A例如，J.E.Ricci(Ed.DoverPublicationInc.NewYork，1966，ThePhaseRuleandHeterogeneousEquilibrium)處理三元系統(tǒng)的多相平衡情況。下面的描述將被限制于三元系統(tǒng)的特定方面，A(非手性溶劑)、R和S(不能在所用溫度范圍被外消旋化的對(duì)映異構(gòu)體)，它們是理解優(yōu)先結(jié)晶各種方法所必需的。為了說明溶劑的特殊作用，該三元系統(tǒng)由直立棱柱代表，它的截面是直角等腰三角形，并在與濃度平面垂直的軸上繪制溫度。兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的熱力學(xué)變量Tf、AHf、在非手性溶劑中的溶解度等相同的事實(shí)具有域的像相對(duì)于垂直平面A-TS-T對(duì)稱的結(jié)果，其包括非旋光性混合物，在圖1中。進(jìn)行下列簡(jiǎn)化是為了幫助初步描述該系統(tǒng)-結(jié)晶出來的相僅僅是規(guī)定排列的純凈組分(就對(duì)映體而言，沒有外消旋體、溶劑化物和多晶)，-在固體狀態(tài)下，獨(dú)立組分之間的混溶性為零，-溶劑具有大大低于對(duì)映體的熔點(diǎn)，-在所用溫度范圍中，對(duì)映體的溶解度不受溶液中存在的其它物質(zhì)的影響(遵守Meyerhoffer，s定律)，其反映為具有值a=2的比值。以溫度函數(shù)表示的三元平衡圖l表示下列相的域-稀釋溶液的單相域(cp-1)，-限制兩相域組分的兩個(gè)結(jié)晶表面(q>=2)，溶劑沉積的表面被限制為A附近，因?yàn)樵摻M分的熔點(diǎn)大大低于其它組分的熔點(diǎn)，根據(jù)上述條件，-三條單變曲線(<p=3)或來源于二元低共熔點(diǎn)的低共熔谷，-Ts的三元低共熔不變量(q>=4)，三個(gè)組分在其上面結(jié)晶。圉2表示在Td和Tf下，以重疊方式，圖l所示三元的兩個(gè)等溫截面。在各溫度下，如下表所詳細(xì)描述的，截面包括4個(gè)域。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>等值線截面RYT圖3表示等值線截面R-Y-T，其是理解通過冷卻熱力學(xué)準(zhǔn)-平衡的三元溶液而結(jié)晶的基礎(chǔ)。該截面也是下列非-平衡方法、SIPC、變形和AS3PC所需的。該平面是滿足下列關(guān)系點(diǎn)的幾何軌跡Xa/Xs-(1-Y)/Y-常量，Xa和Xs提供溶劑質(zhì)量和對(duì)映體S的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。在圖3中，可了解-三元溶液的單相域，-對(duì)映體R的液相線，該曲線代表圖2中平面R-Y與該組分結(jié)晶表面的交叉點(diǎn)。這種穩(wěn)定的平衡曲線在對(duì)映體R的熔點(diǎn)開始(沒有標(biāo)出)且在點(diǎn)L的低溫一側(cè)結(jié)束，其形成外消旋混合物三元低共熔谷的一部分。后者曲線和IY的圓錐線(TY下的水平片段)是兩相域的邊界-飽和溶液+R的結(jié)晶。它通過亞穩(wěn)定性質(zhì)的同一對(duì)映體R的溶解度曲線，伸展到下述三相域中(虛線)。-三相域T和S的結(jié)晶，加飽和溶液。該域頂部限定在R圓錐形的水平線，底部限定在不變?nèi)凸踩燮矫婢€，左側(cè)限定在與對(duì)映體S有關(guān)的其中一個(gè)圓錐形的線Lm。-對(duì)映體S結(jié)晶表面的線KL，其將兩相域限定在頂部-飽和溶液+S的結(jié)晶。該域下部被S的兩個(gè)圓錐形的線gm和Lm限定。S圓錐形的第二條線Lm相對(duì)于R的亞穩(wěn)定溶解度曲線的定位，其是EL的伸展，將在下面有關(guān)Fl和F相對(duì)于溶解度比值《的相對(duì)位置中討論。-溫度Te下的三元不變量，三個(gè)結(jié)晶組分A、R和S在上面。冷卻和用具有稍過量對(duì)映異構(gòu)體的三元溶液的熱力學(xué)準(zhǔn)平衡的改復(fù)系統(tǒng)的所有點(diǎn)(即，代表混合物全部組成的點(diǎn))穿過圖2和3中的點(diǎn)E保持垂直，且其準(zhǔn)確位置由其溫度(或水平)限定。僅考慮下列溫度范圍-TD:起始混合物為均勻溶液的溫度，和-TF:結(jié)晶和濾過結(jié)束時(shí)的溫度，其位于三相域中。該全部組成E與外消旋溶液相對(duì)應(yīng)，其稍富含形成總質(zhì)量Mt的對(duì)映體R的質(zhì)量M(過量對(duì)映異構(gòu)體R-S/R+S通常在4%-9%之間)。在限定混合物的整個(gè)點(diǎn)E達(dá)到該(這些)相平衡存在的域中時(shí)，平衡條件是通過非常緩慢地冷卻和接種在固相中獲得的。在起始溫度Td下，溶液是均勻的。連續(xù)冷卻觀察到下列-對(duì)映體R單獨(dú)結(jié)晶，從Thomo-Tl，同時(shí)，溶液點(diǎn)在對(duì)映體R的溶解度曲線上移動(dòng)，在等值線截面R-Y內(nèi)從Thomo水平的點(diǎn)E移動(dòng)到點(diǎn)L。在點(diǎn)L，與飽和溶液平衡的結(jié)晶R的質(zhì)量M通過Mt(XE-X!71-Xd-M給出，且與初始溶液中存在的過量對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)應(yīng)(圖3)，點(diǎn)L、E和R的橫坐標(biāo)與組成，和l相對(duì)應(yīng)(圖3)。-從TY,溶液點(diǎn)沿著含圖2所示外消旋溶液的固定梯度線從L移動(dòng)到lF,從而留下圖3中的等值線截面R-Y，然后R和S的結(jié)晶同時(shí)等量沉積。拆分不能在溫度低于TY的平衡條件下進(jìn)行-根據(jù)SIPC方法通過常規(guī)對(duì)照拆分時(shí)的溶液改變41第一對(duì)映體過量的結(jié)晶在溫度Td下，將先前溶液E均質(zhì)化(圖4和5)。為了使它過飽和，將它迅速冷卻至溫度TV，沒有任何結(jié)晶發(fā)生。用與過量對(duì)映體具有相同手性的對(duì)映體R非常純的晶種接種不是熱力學(xué)平衡的該溶液。建立對(duì)映體R的等溫結(jié)晶且代表溶液的點(diǎn)在截面R-Y-T內(nèi)從E移動(dòng)到TV水平，它直接與F相連，其中迅速進(jìn)行濾過?；厥盏膶?duì)映體R的質(zhì)量為2M或又等于Mt(XE-XF/l-XF)。第二對(duì)映體的結(jié)晶，操作的循環(huán)性上述基礎(chǔ)操作因此產(chǎn)生富含對(duì)映體S的溶液F。通過加入2M質(zhì)量的外消旋混合物(等于回收的對(duì)映體)并加熱該混合物至溫度td,獲得均勻溶液E，，其與E相對(duì)于垂直平面A-(RS)-T對(duì)稱?？色@得2M質(zhì)量對(duì)映體S的方法本身也通過相對(duì)于該中間平面的上述對(duì)稱移動(dòng)所表示。然后順序進(jìn)行下列操作-首先將在溫度TD下均勻的溶液E，冷卻至TF,然后-用對(duì)映體S非常純的晶種接種，該對(duì)映體的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移了水平段E，F(xiàn)，上代表溶液的點(diǎn)(在Tf水平)，-當(dāng)溶液點(diǎn)與F，相同時(shí)，濾過溶液并提供2M質(zhì)量的對(duì)映體S，-又加入2M質(zhì)量外消旋混合物并再次加熱至Td后，再次獲得均勻溶液，且其代表性點(diǎn)與初始點(diǎn)E在Td水平下相同，-所述方法的剩余部分僅僅是該操作循環(huán)的重復(fù)。SIPC方法的變形文獻(xiàn)(Amiard，G.，1956，Bull.Soc,Chim.Fr.447，Collet，A.，Brienne,M.J.，Jacques.J.，1980，Chemicalreviews80,3，215-30，NoguchiInstitute,1968，專利GB1197809)是以上述基本方案為基礎(chǔ)的；文獻(xiàn)中已經(jīng)出現(xiàn)的主要改變分類如下a)過量對(duì)映體的自發(fā)初級(jí)成核作用分離(土)-蘇氨酸(Amiard，G.，1956，Bull.Soc.Chim.Fr.447)時(shí)，過量對(duì)映體的初級(jí)成核作用自發(fā)在過飽和的均勻溶液內(nèi)發(fā)生。當(dāng)代表全部組成的點(diǎn)E落在三相域內(nèi)時(shí)，發(fā)生該初級(jí)成核作用且不攪拌溶液(Collet,A.，Brienne，M.J.，Jacques，J.，1980，ChemicalReviews80,3，215-30)。b)在冷卻過程中接種(S3PC)該方案在文獻(xiàn)中是最普遍的(NoguchiInstitute,1968，專利GB1197809)，該方法不同于SIPC。引證的過程之間存在差異，然而可鑒定下列共同的內(nèi)容一將均勻溶液從Td冷卻至低于TY但高于Tf的溫度，-用與過量對(duì)映體相同手性的晶種接種位于三相域中的過飽和均勻溶液，-冷卻至TF，在某些情況下，后一步受準(zhǔn)確的溫度程序設(shè)計(jì)控制(NoguchiInstitute,1968，專利GB1197809)。這些方案將被一起歸為同一術(shù)語"S3PC","Seededpolythermicprogrammedpreferentialcrystallization",雖然不存在溫度程序設(shè)計(jì)或限于冷卻的第二步。在按照本發(fā)明AS3PC方法通過程序控制和自我-接種拆分的情況下，溶液點(diǎn)的改變?yōu)榱烁玫乇容^常規(guī)方法和AS3PC方法，在圖6和7中任意選擇初始點(diǎn)E,與先前情況相同；然而，從下列實(shí)施例中可以^艮明顯地看出，AS3PC方法可^f吏點(diǎn)E進(jìn)一步遠(yuǎn)離平面A-(RS)-T,且因此用大量過量的對(duì)映異構(gòu)體并增加每步操作中的結(jié)晶采集物。過量第一對(duì)映體的結(jié)晶在方法開始時(shí)，且與常規(guī)方案相反，整個(gè)結(jié)晶+溶液不再均勻但升溫至Tb。然后，初始溶液與過量對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶平衡(例如圖7中的R)。因此代表溶液(SE)和全部(E)的點(diǎn)在方法開始時(shí)就不相同。兩相混合物經(jīng)過程控降溫函數(shù)，沒有加入晶種。代表溶液的點(diǎn)描述曲幾SeF，包含在平面R-Y-T內(nèi)，其取決于冷卻動(dòng)力學(xué)(圖7)。具有校正動(dòng)力學(xué)，過量對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的生長(zhǎng)在開始時(shí)出現(xiàn)，然后結(jié)晶向著生長(zhǎng)加次級(jí)成核作用同時(shí)進(jìn)行的方向發(fā)展。當(dāng)代表溶液的點(diǎn)達(dá)到點(diǎn)F時(shí)，濾過以回收2M質(zhì)量的對(duì)映體R。第二對(duì)映體的結(jié)晶，操作的循環(huán)性通過加入2M質(zhì)量的外消旋混合物并加熱至溫度TB，與上述母液相對(duì)應(yīng)的點(diǎn)F移動(dòng)到點(diǎn)E，其與E相對(duì)于垂直平面A-(RS)-T對(duì)稱。過量對(duì)映異構(gòu)體有益于在含飽和溶液和過量對(duì)映體結(jié)晶的兩相域中占據(jù)位置。在從F到E(從F，到E)的過程中，開始加入外消旋混合物，然后將它研磨并過篩，從而促進(jìn)兩個(gè)對(duì)映體的溶解步驟，特別是對(duì)映體較少，因此允許形成過量的大量對(duì)映體結(jié)晶，其具有常規(guī)方法中加入的晶種的作用。飽和溶液S，E，其相對(duì)于平面A-(RS)-T與SE對(duì)稱，經(jīng)過相同的冷卻函數(shù)。存在的結(jié)晶從冷卻開始時(shí)生長(zhǎng)，然后參與生長(zhǎng)+次級(jí)成核作用的雙重機(jī)制。因此在第一次結(jié)晶的情況下，無需接種。在該時(shí)間內(nèi)，代表溶液的點(diǎn)沿著曲線SE，F(xiàn)，移動(dòng)，該曲線包含在等值線截面S-Y，-T的平面內(nèi)，其相對(duì)于等分平面A-(RS)-T對(duì)稱。當(dāng)溶液達(dá)到位于F，的代表性點(diǎn)時(shí)，進(jìn)行濾過，采集2M質(zhì)量的研磨且過篩的外消旋混合物，接著升溫至Tb，在起始平衡下產(chǎn)生兩相混合物。該方法的繼續(xù)包括重復(fù)該操作循環(huán)，交替產(chǎn)生對(duì)映體R和S的結(jié)晶。進(jìn)行AS3PC方法的必需條件a)旋光對(duì)映體的等摩爾混合物在TB-TF的溫度范圍內(nèi)所用的溶劑中產(chǎn)生球形聚集物(純的對(duì)映體或溶劑化物)；然而亞穩(wěn)定外消旋體的存在不是阻礙。b)被拆分的分子在該溶劑中是穩(wěn)定的且所用溫度范圍為TB-TF。c)需要測(cè)定三元平衡溫度Tl和Thomo。溫度Tl是外消旋混合物溶于沒有任何過量對(duì)映異構(gòu)體的溶液中的溫度。一旦已經(jīng)確定了TL，溫度THOMO與溶液的均質(zhì)化溫度相對(duì)應(yīng)。它取決于過量起始對(duì)映異構(gòu)體和TL下外消旋混合物與對(duì)映體的的溶解度比值a。了解Tl和Tf之間溶液過飽和的能力也是必需的，取決于冷卻動(dòng)力學(xué)、攪拌形式、容器性質(zhì)和過量對(duì)映體結(jié)晶的粒度。達(dá)到第一近似值，使用相同動(dòng)力學(xué)，從稍高于Tl的溫度幵始冷卻，通過初級(jí)成核作用在均勻外消旋溶液L中出現(xiàn)結(jié)晶的時(shí)間，在這些實(shí)驗(yàn)條件下產(chǎn)生由球形聚集物耐受的過飽和能力。實(shí)施例中已經(jīng)考慮了該操作方法。d)了解在溫度TB下，分散于溶液中的(已知粒度)已知質(zhì)量外消旋混合物的溶解動(dòng)力學(xué)。很少試驗(yàn)足以發(fā)現(xiàn)該時(shí)間。提供下列實(shí)施例和附圖作為本發(fā)明的非-限制性舉例說明。圖1是三元系統(tǒng)溶劑A-對(duì)映體R-對(duì)映體S相對(duì)于溫度和各組分的結(jié)晶表面和雙倍飽和溶液的組成的透視圖(單變曲線)；該圖還表示溫度Td和1V下的等溫線，和溫度Ts下，三元低共熔平面包括4相。圉2是在Td和TV下，在平衡濃度平面上的投影，以及等值線截面RY線的表示，其上的點(diǎn)E代表所含對(duì)映體R稍多的初始混合物的組成，其將使該相同的對(duì)映體沉積。圖3是圖2中的等值線垂直截面RY，它包括過量對(duì)映體的組成點(diǎn)和初始溶液E的組成點(diǎn)，其上為平衡狀態(tài)下組成Xe混合物的溶液點(diǎn)路徑，(實(shí)線)表示正在冷卻。T〈TL時(shí)，溶液點(diǎn)不再落在該截面內(nèi)。圖4是在溫度TF下通過等溫對(duì)照交替拆分并按照SIPC方法接種的過程中，溶液點(diǎn)路徑的濃度平面上的投影(實(shí)線)。圖5是垂直等值線截面，它包括圖4中的直線RY并舉例說明在等溫線對(duì)照(至TF)并按照SIPC方法接種的過程中，從E-F的溶液點(diǎn)路徑(實(shí)線)。圖6是通過自我接種程序設(shè)計(jì)多熱方法(AS3PC)拆分時(shí)，溶液點(diǎn)路徑濃度平面上的投影。圖7是垂直等值線截面，它包括圖6中的直線RY并舉例說明在通過本發(fā)明自我接種程序設(shè)計(jì)多熱方法(AS3PC)拆分的過程中，從Se到F的溶液點(diǎn)路徑(實(shí)線)。圖8溶液點(diǎn)路徑的濃度平面上的投影并證實(shí)相互關(guān)系s(±)<2-ot。這些附圖中舉例說明的所有等溫線截面和等值線都具有以質(zhì)量分?jǐn)?shù)表示的組成變量。圖9分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的形狀I(lǐng)I的粉末X-射線衍射光鐠(衍射計(jì)MiniflexRigaku(Elexience))。圖10分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的形狀I(lǐng)II的粉末X-射線衍射光譜(衍射計(jì)MiniflexRigaku(Elexience))。圖11分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的形狀I(lǐng)V的粉末X-射線矛;t射光語(衍射計(jì)SiemensAG)。圖12分別表示相對(duì)于莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的碳酸二甲酯溶劑化物獲得的粉末X-射線衍射光譜(衍射計(jì)SiemensAG)。圖13分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的乙腈溶劑化物的粉末X-射線衍射光譜(衍射計(jì)SiemensAG)。圖14表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體的形狀V的粉末X-射線衍射光譜U汙射計(jì)BrukerGADDS)。圖15分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的乙酸溶劑化物的粉末X-射線衍射光譜(衍射計(jì)BrukerGADDS)。圖16分別表示莫達(dá)非尼左旋對(duì)映異構(gòu)體和右旋對(duì)映異構(gòu)體的非晶形的粉末X-射線衍射光譜(衍射計(jì)BrukerGADDS)。實(shí)施例(-)-莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體和(+)-莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體各自晶形的制備一般方法莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的新晶形已經(jīng)分別通過粉末X-射線衍射光謙描述，其提供所研究晶形特有的獨(dú)特?cái)?shù)字標(biāo)志，可用于將它與莫達(dá)非尼非晶形對(duì)映異構(gòu)體和莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體任何其它晶形區(qū)別開來。46測(cè)量的X-射線衍射數(shù)據(jù)-D5005系統(tǒng)作為X-射線粉末衍射計(jì)(SiemensAG，Karlsruhe,Germany,Eva5.0數(shù)據(jù)分析方法)，具有鎳-濾過的銅輻射，hl，540A(加速度40KV，管電流40mA)，樣品在測(cè)量過程中旋轉(zhuǎn)(角度3-40。200.04。[2e.s"，間距大小為0.04。，具有優(yōu)先方向的樣品的制備)。-使用鉻輻射X-射線粉末衍射計(jì)MinflexRigaku(Elexience)系統(tǒng)，加速度300KV，管電流15mA，并在測(cè)量過程中旋轉(zhuǎn)樣品(角度3-80。20，速度0.05。同.s")，間距大小為0.1°，具有優(yōu)先方向的樣品的制備)。畫使用GADDS系統(tǒng)作為X-射線粉末衍射計(jì)(Bruker，theNetherlands)，裝有《Hi-stararea》檢測(cè)器并裝有進(jìn)行分析的96孔平板。分析是在室溫下，使用CuKa銅輻射，在3-42°的29角區(qū)進(jìn)行的。在26角值的兩個(gè)域之間(3°￡29521°且19°^26542。)采集每個(gè)孔的衍射光譜，曝光時(shí)間為50-250秒。當(dāng)然，強(qiáng)度值可根據(jù)樣品制備、集合和測(cè)量?jī)x器而變化。2e測(cè)量還可受到與測(cè)量?jī)x器有關(guān)的改變影響，根據(jù)儀器不同，相應(yīng)峰可從±0.04°-±0.2°變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到有效的晶面間距可構(gòu)成衍射光譜的重要數(shù)據(jù)。晶面間距是使用Bragg，s關(guān)聯(lián)計(jì)算的(2dsin2e=nX,其中d-晶面間距(A)，x-銅輻射的波長(zhǎng)，e-結(jié)晶旋轉(zhuǎn)角度(度))1，當(dāng)滿足該關(guān)聯(lián)時(shí)。實(shí)施例1-10:(-)-莫達(dá)非尼和(+)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)的分別制備實(shí)施例1:a)在表1所述實(shí)驗(yàn)條件下，將莫達(dá)非尼的對(duì)映異構(gòu)體I溶于極性溶劑中回流甲醇、無水乙醇、含3%水的無水乙醇、用曱苯(2.5%)變性且含3%水的乙醇、和水。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>非尼完全溶解。在rC下，通過加入6ml水而使反應(yīng)混合物沉淀。連續(xù)攪拌混懸液1分鐘，然后在多孔玻璃(No.3)上濾過。干燥分離出來的固體，通過X-射線衍射光譜鑒定為(-)-莫達(dá)非尼的形狀I(lǐng)。產(chǎn)率55%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼上，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例4:從曱醇再結(jié)晶(2"d實(shí)施例)a)將2.5g(-)-莫達(dá)非尼加入到90ml甲醇中并加熱回流，直到(-)-莫達(dá)非尼完全溶解。在1。C下，將澄明溶液加入到200ml水中并攪拌IO分鐘。濾過反應(yīng)混合物并干燥所回收的固體，通過X-射線衍射光讒鑒定為(-)-莫達(dá)非尼的形狀I(lǐng)。產(chǎn)率78%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼上，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例5:從1-4二噁烷再結(jié)晶a)將20mL二噁烷置于50mL燒瓶中并回流。加入2g(-)-莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用磁棒攪拌(300rpm)。在(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，使用-0.5。C/分的冷卻梯度冷卻至20°C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過X-射線衍射光語鑒定為形狀I(lǐng)。產(chǎn)率51%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例6:從鄰、間和對(duì)二曱苯的混合物再結(jié)晶a)將180mL鄰、間和對(duì)二甲苯的混合物置于250mL燒瓶中并回流。加入0.5g(-)莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用i茲才奉攪拌(300rpm)。在(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，使用-0.5°〇/分的冷卻梯度冷卻至15°C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過X-射線衍射光語鑒定為形狀I(lǐng)。產(chǎn)率26%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例7:從乙酸乙酯中再結(jié)晶a)將100mL乙酸乙酯置于250mL燒瓶中并回流；加入2g(-)莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用磁棒攪拌(300rpm)。在(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，使用-0.5'C/分的冷卻梯度冷卻至20'C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過X-射線衍射光鐠鑒定為形狀I(lǐng)。產(chǎn)率66%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例7:從乙酸乙酯中再結(jié)晶a)將100mL乙酸乙酯置于250mL燒瓶中并回流；加入2g(-)莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用磁棒攪拌(300rpm)。在(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，使用-0.5。C/分的冷卻梯度冷卻至20°C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過X-射線衍射光譜鑒定為形狀I(lǐng)。產(chǎn)率66%。b)將(+)-莫達(dá)非尼(3g)溶于乙酸乙酯(100ml)中回流。通過在水和冰浴中淬火30分鐘冷卻后，濾過介質(zhì)，然后在50。C干燥室真空干燥。通過粉末X-射線衍射光譜鑒定結(jié)晶出來的產(chǎn)物為(+)-莫達(dá)非尼的多晶形I。實(shí)施例8:從其它多晶形a)通過加熱至100°C，CRL40982形狀I(lǐng)V(0.5g)和CRL40982形狀ll(0.5g)產(chǎn)生形狀l。此外，(-)-莫達(dá)非尼的純形狀I(lǐng)可通過將(-)-莫達(dá)非尼形狀1(0.5g)和形狀H(0.5g)和形狀Hl(0.5g)溶于丙酮(20ml)中，時(shí)間足以獲得完全轉(zhuǎn)化(3天)而制備。在兩個(gè)過程中，形狀I(lǐng)是通過粉末X-射線衍射光譜鑒定的。b)在相同條件下使用(+)-莫達(dá)非尼(CRL40983)獲得相同結(jié)果。實(shí)施例9:從乙腈溶劑化物a)將lg(-)-莫達(dá)非尼的乙腈溶劑化物加熱至100。C共8小時(shí)，可轉(zhuǎn)化成白色固體，通過粉末X-射線衍射光鐠鑒定為(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)。b)在相同條件下使用(+)-莫達(dá)非尼(CRL40983)獲得相同結(jié)果。實(shí)施例10:從碳酸單二甲酯溶劑化物a)將lg(-)-莫達(dá)非尼的碳酸單二甲酯溶劑化物加熱至110。C共16小時(shí)，可轉(zhuǎn)化成白色固體，通過粉末X-射線衍射光譜鑒定為(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)。b)在相同條件下使用(+)-莫達(dá)非尼(CRL40983)獲得相同結(jié)果。實(shí)施例11-12:(-)-莫達(dá)非尼的形狀I(lǐng)I(CRL40982形狀H)和f+)-莫達(dá)非尼的(CRL40983形狀I(lǐng)I)的分別制備實(shí)施例ll:通過快速冷卻a)按照表2所述實(shí)驗(yàn)條件，將莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體I溶于下列溶劑中回流乙酸乙酯、異丙醇、正-丙醇和用曱苯(2.5%)變性的乙醇。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>通過在水和冰浴中淬火30分鐘而冷卻后，濾過介質(zhì)，然后在35。C干燥室中干燥。在各實(shí)驗(yàn)過程中，通過粉末X-射線衍射光i脊鑒定所結(jié)晶的產(chǎn)物為莫達(dá)非尼1-對(duì)映異構(gòu)體的多晶形II(CRL40982形狀11)。b)將莫達(dá)非尼的d對(duì)映異構(gòu)體(3.02g)溶于100ml異丙醇中回流，然后通過在水和冰浴中淬火30分鐘而冷卻，濾過并在35。C干燥室中真空干燥。在這些實(shí)驗(yàn)條件下，通過粉末X-射線衍射光鐠鑒定，(+)-莫達(dá)非尼結(jié)晶為多晶形II(CRL40983形狀11)。實(shí)施例12:通過從異丙醇冷卻a)將lOOmL異丙醇置于250mL燒瓶中回流，然后加入3g(-)-莫達(dá)非尼達(dá)到飽和，使用義茲棒攪拌(300rpm)該混合物。(-)-莫達(dá)非尼完全2009溶解后，以-0.5。C/分的冷卻梯度將溶液緩慢冷卻至20°C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶。通過粉末X-射線衍射光鐠鑒定，所結(jié)晶的產(chǎn)物為莫達(dá)非尼1-對(duì)映異構(gòu)體的多晶形II(CRL40982形狀11)。產(chǎn)率42%。b)將相同實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光錯(cuò)。實(shí)施例13:(-)-莫達(dá)非尼的形狀I(lǐng)II(CRL40982形狀HI)和(+)-莫達(dá)非尼的fCRL40983形狀I(lǐng)II)的分別制備實(shí)施例13:通過從丙酮緩慢冷卻a)將莫達(dá)非尼的l對(duì)映異構(gòu)體(5g)溶于90ml丙酮中回流。通過在水和水浴中淬火30分鐘而迅速冷卻后，濾過介質(zhì)，然后在35。C干燥室中干燥。通過粉末X-射線衍射光譜鑒定，所結(jié)晶的產(chǎn)物為莫達(dá)非尼1-對(duì)映異構(gòu)體的多晶形III。產(chǎn)率61%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例14-16:(-〗-莫達(dá)非尼的形狀I(lǐng)V(CRL40982形狀I(lǐng)V)和(+)-莫達(dá)非尼的(CRL40983形狀I(lǐng)H)各自的制備實(shí)施例14:從氯仿再結(jié)晶a)將20mL氯仿置于50mL燒瓶中并回流加熱。加入1.5g(-)-莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用i茲才奉攪拌(300rpm)。(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，以-0.5°〇/分的冷卻梯度緩慢冷卻至20°(:。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過粉末X-射線衍射光語鑒定為(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)V。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例15:從甲乙酮再結(jié)晶a)將100mL甲乙酮置于250mL燒瓶中并回流加熱。加入2g(-)-莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用/F茲棒攪拌(300rpm)。(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，以-0.5。C/分的冷卻梯度緩慢冷卻至20'C。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過粉末X-射線衍射光譜鑒定為(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)V。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例16:從四氫呋喃再結(jié)晶將20mL四氬呋喃置于50mL燒瓶中并回流加熱。加入lg(-)-莫達(dá)非尼達(dá)到飽和；用磁棒攪拌(300rpm)。(-)-莫達(dá)非尼完全溶解后，以-0.5°〇/分的冷卻梯度緩慢冷卻至l(TC。在多孔玻璃上濾過所得結(jié)晶，通過粉末X-射線衍射光語鑒定為(-)-莫達(dá)非尼形狀I(lǐng)V。實(shí)施例17和17B:(+)-莫達(dá)非尼的形狀V(CRL40982形狀V)和(+)-莫達(dá)非尼的(CRL40983形狀V)各自的制備實(shí)施例17和17b的操作過程將莫達(dá)非尼d對(duì)映異構(gòu)體的甲醇溶液(150/mg/ml)分配在96-孔平板中，然后在加入25^1各溶劑(濃度-3.75mg/25ji1溶劑)前，室溫少量真空下蒸發(fā)曱醇。多孔平板是由不銹鋼制成的(316L)，每個(gè)密封的孔含有50^1總體積。以4.8。C/分的溫度梯度將平板加熱至6(TC的初始溫度。30分鐘后，將平板緩慢(-0.6。C/分)或迅速(-300。C/分)冷卻，直到達(dá)到3。C的終溫度，然后維持終溫度最少1小時(shí)或最多48小時(shí)。真空(氮?dú)?蒸去溶劑并分析結(jié)晶產(chǎn)物。實(shí)施例17:從2-丙酮再結(jié)晶根據(jù)上述操作條件，通過應(yīng)用緩慢冷卻(-0.6。C/分)并在3°〇維持l小時(shí)而從2-丙酮中結(jié)晶出d-莫達(dá)非尼。粉末X-射線衍射光譜鑒定該結(jié)晶為(+)-莫達(dá)非尼形狀V(CRL40983形狀V)。實(shí)施例17b:從四氫呋喃(THF)再結(jié)晶根據(jù)上述操作條件，通過應(yīng)用迅速冷卻(-300。C/分)并在3。C維持l小時(shí)而從THF中結(jié)晶出d-莫達(dá)非尼。粉末X-射線衍射光i普鑒定該結(jié)晶為(+)-莫達(dá)非尼形狀V(CRL40983形狀V)。實(shí)施例18-19:(-)-莫達(dá)非尼溶劑化物和f+)-莫達(dá)非尼的制備實(shí)施例18:(-)-莫達(dá)非尼碳酸二曱酯溶劑化物的制備a)將20ml碳酸二曱酯加入到2g(-)-莫達(dá)非尼中并回流。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，直到(-)-莫達(dá)非尼完全溶解。邊攪拌邊將溶液緩慢冷卻(-0.5。C/分)至10°C。然后通過多孔玻璃(No.3)濾過反應(yīng)混合物。對(duì)莫達(dá)非尼的碳酸二曱酯溶劑化物進(jìn)行分析，從大約50。C開始降至110°C,得到大約24質(zhì)量％。因此碳酸二甲酯溶劑化物的化學(xué)計(jì)量是1-1。因此這是一個(gè)真正的溶劑化物，通過粉末X-射線衍射光i普鑒定為(-)-莫達(dá)非尼的碳酸二曱酯。產(chǎn)率88%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例19:(-)-莫達(dá)非尼乙腈溶劑化物的制備a)2(TC下，將(-)-莫達(dá)非尼多晶形I的結(jié)晶混懸液乙腈中3天。X-射線衍射鑒定回收的固體為乙腈溶劑化物。該溶劑化物與具有1-1化學(xué)計(jì)量的真正溶劑化物相對(duì)應(yīng)，通過粉末X-射線衍射光i脊鑒定為(-)-莫達(dá)非尼的乙腈溶劑化物。產(chǎn)率92%。b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例20:乙酸溶劑化物的制備a)在Minimax反應(yīng)器中，將75mgd或1-莫達(dá)非尼混懸于乙酸中，獲得15%濃度(重量/體積)。利用3r/分的溫度梯度，將不停攪拌的結(jié)晶介質(zhì)升溫至60。C或80。C的初始溫度。30分鐘后，緩慢(-0.6。C/分)或迅速(-300'C/分)冷卻介質(zhì)，直到獲得3。C的最終溫度，然后保持該終溫度最少l小時(shí)或最多48小時(shí)。在這些實(shí)驗(yàn)條件下，獲得乙酸溶劑化物并通過粉末X-射線衍射光譜進(jìn)行鑒定。'b)將相同的實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用于(+)-莫達(dá)非尼，獲得相同的X-射線衍射光譜。實(shí)施例21:M和(+)-莫達(dá)非尼非晶形的制備通過在120。C加熱3小時(shí)而將實(shí)施例20所得(-)或(+)-莫達(dá)非尼的溶劑化物轉(zhuǎn)化成非晶形。所得粉末X-射線衍射光語在圖16中表示。實(shí)施例22-29:通過優(yōu)先結(jié)晶拆分(士)-莫達(dá)非尼在乙醇中使用AS3PC方法與平衡有關(guān)的條件-外消旋混合物在乙醇中的溶解度:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>-在20°。時(shí)，純(+)-對(duì)映體的溶解度=1.99%;比值a-2.06-點(diǎn)L的坐標(biāo)-濃度5.96%，溫度30°C過量對(duì)映異構(gòu)體的THOMo的改變=(外消旋混合物/(溶劑+外消旋混合物))=5.96%=常量<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>與動(dòng)力學(xué)有關(guān)的坐標(biāo)通過將TB調(diào)節(jié)至接近Tt，可因此在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)獲得約40%細(xì)小結(jié)晶形式的最終采集物，且只能生產(chǎn)出僅60%的預(yù)期最終質(zhì)量。當(dāng)Z比值足夠高時(shí)，該操作很容易進(jìn)行(等于或大于0.8/對(duì)映異構(gòu)體過量％)。就莫達(dá)非尼酸而言，正確進(jìn)行結(jié)晶。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>II型冷卻函數(shù)溫度TB產(chǎn)33.5。C且TB2=31.5°C溫度TF=17°C冷卻函數(shù)-T-f(t)5I9II在兩種情況下，點(diǎn)從TB1或TB2，冷卻函數(shù)是線性片段T產(chǎn)33.5-0.275t(1型)T2=31.5-0.24167t(2型)接著在17。C時(shí)達(dá)到穩(wěn)定水平。實(shí)施例22:以35cc規(guī)模通過AS3PC方法在乙醇中拆分f士)-莫達(dá)非尼酸<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>在TB1或TB2達(dá)到穩(wěn)定水平的持續(xù)時(shí)間=30分鐘<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>-純對(duì)映體結(jié)晶的平均質(zhì)量=0.66g-平均光學(xué)純度=90.6%實(shí)施例23:以400cc規(guī)模通過AS3PC方法在乙醇中拆分(士)-莫達(dá)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>-純對(duì)映體結(jié)晶的平均質(zhì)量=32.6g-平均光學(xué)純度=90.3%實(shí)施例25:以10升規(guī)模通過AS3PC方法在乙醇中拆分(士)-莫達(dá)非尼酸初始條件過量初始對(duì)映異構(gòu)體=11,7%<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>攪拌速率-200rpm，過程中使用Impelle,移動(dòng)式攪拌器結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>:純對(duì)映體結(jié)的平均#￥=—130.—8g-平均光學(xué)純度=89.9%在2-曱氧基乙醇中使用AS3PC方法與平衡有關(guān)的條件-夕卜消旋混合物在2-曱氧基乙醇中的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>-20。C時(shí)，純(+)-對(duì)映體的溶解度=4%,比值(1=2.53-點(diǎn)L的坐標(biāo)-濃度16%,溫度39.4°C過量對(duì)映異構(gòu)體的thomo的改變-(外消旋混合物/(溶劑+外消旋混合物))=16%-常量<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實(shí)施例26:以10升規(guī)模通過AS3PC方法在2-曱氧基乙醇中拆》(士)-莫達(dá)非尼酸初始條件過量對(duì)映異構(gòu)體=10%初始溫度Tb:41°C<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>-純對(duì)映體結(jié)晶的平均質(zhì)量=422.4g-平均光學(xué)純度=98.2%在曱醇中使用AS3PC方法與平衡有關(guān)的條件-外消旋混合物在曱醇中的溶解度'<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>畫20。C時(shí)，純(+)-對(duì)映體的溶解度=4.9%,比值a-2.53-點(diǎn)L的坐標(biāo)=濃度25.6%，溫度46.5°C過量對(duì)映異構(gòu)體的T冊(cè)Mo的改變-(外消旋混合物/(溶劑+外消旋混合物))=25.7%=常量<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)驗(yàn)條件過量對(duì)映異構(gòu)體=10%初始溫度Tb:46.5°C濾過溫度TV:30°Cl小時(shí)內(nèi)，線性溫度梯度從39.4。C-18。C<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>攪拌速度=230rpm結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>-純對(duì)映體結(jié)晶的平均質(zhì)量=3L28g-平均光學(xué)純度-91%實(shí)施例29:以2升規(guī);^莫，通過在冷卻過程接種的S3PC方法在乙醇中拆分(士)-莫達(dá)非尼酸誦過量初始對(duì)映異構(gòu)體=11.14%<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>-接種溫度-29。C-晶種質(zhì)量=1%-結(jié)晶時(shí)間-通過淬火盡可能最迅速冷卻攪拌速度-200rpm，過程中使用Impelle,移動(dòng)式攪拌器結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>-純對(duì)映體結(jié)晶的平均質(zhì)量-25.2g-平均光學(xué)純度-85.2%實(shí)施例30-32:莫達(dá)非尼酸旋光對(duì)映異構(gòu)體向烷基酯的轉(zhuǎn)化該步驟是通過使用(-)-莫達(dá)非尼酸舉例說明的。實(shí)施例30-31:(-)-莫達(dá)非尼酸的酯化實(shí)施例30:在有石克酸二曱酯存在的條件下將3.3升丙酮、0.6升水、349gNa2C03(3.29摩爾)、451g(-)-莫達(dá)非尼酸(1.64摩爾)置于10升燒瓶中并加熱回流。然后使330ml石克酸二甲酯流動(dòng)半小時(shí)。繼續(xù)回流l小時(shí)，然后使它在20小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。然后將介質(zhì)傾注在6.6kg冰上。立即結(jié)晶，3小時(shí)后，再次攪拌濾過，得到白色沉淀，在6升水中洗滌。將該產(chǎn)物再次溶于6升水中并再次濾過。35。C真空干燥沉淀并以這種方式得到436.3g甲酯(產(chǎn)率92.3%)。實(shí)施例31:在有氯曱酸甲酯存在的條件下將100g(-)-莫達(dá)非尼酸(0.36摩爾)和21,6ml三乙胺(0.36摩爾)加入到450ml甲醇中。在鹽溶解后，將30ml氯甲酸甲酯(0.36摩爾)逐漸傾注在所得溶液中。傾注進(jìn)行15分鐘，溫度從28。C升至35。C(C02釋放)。攪拌2小時(shí)并傾注在冰塊+水(500g/500ml)上。結(jié)晶出酯；濾過并干燥后，獲得94.5g酯。(產(chǎn)率=90.1%)實(shí)施例32:旋光性莫達(dá)非尼酸烷基酯的氨解將1.63升用甲苯變性的曱醇、0.1升水和425.1g甲酯(1.474摩爾)置于4升雙套反應(yīng)器中。升溫至30。C，維持該溫度，氨開始沸騰。操作持續(xù)1小時(shí)45分鐘，所加氨的質(zhì)量為200g。攪拌21小時(shí)30分鐘，然后將它冷卻至0°C。然后在No.3多孔玻璃上濾過基質(zhì)，將濾液蒸發(fā)至干，直接獲得57.2g。將殘?jiān)苡?.2升用曱苯變性的乙醇中，濾過后獲得308.6g。第一次結(jié)晶將上述所得兩物質(zhì)混合，并在1.83升用甲苯變性的乙醇中再結(jié)晶。熱濾過產(chǎn)生濾液，冷卻時(shí)產(chǎn)生產(chǎn)物，將該產(chǎn)物濾過并3(tc真空干燥。獲得162.2g白色產(chǎn)物。第二次結(jié)晶將這162.2g與810ml用曱苯變性的乙醇混合，加熱回流達(dá)到完全溶解。然后通過用水冷卻結(jié)晶，并通過No.4多孔玻璃濾過，mtc真空干燥。獲得147.3g(-)-莫達(dá)非尼(CRL40982)。產(chǎn)率=36.6%。特征旋轉(zhuǎn)力=-18.6(4.9%甲醇溶液)熔點(diǎn)=163'c。實(shí)施例33-34:結(jié)晶形狀實(shí)施例33:莫達(dá)非尼酸的結(jié)構(gòu)自丙酮獲得莫達(dá)非尼結(jié)晶。該相具有下列特性-六角形p3,或p32取決于對(duì)映異構(gòu)體，因此莫達(dá)非尼是球形聚集物，-a=9.55，b=9.55，c=13.14A-a=90,000,p=90,000，y=120，000該形狀是使用Saintplus、Sadabs、Shelxs軟件包組拆分的。該空間組在手性有機(jī)分子情況下的通用特征必須被強(qiáng)調(diào)。該模式在晶格中重復(fù)3次，因此Z-1。分子通過氫鍵經(jīng)由酸和亞砜基團(tuán)連接在一起。它被評(píng)論為最強(qiáng)的相互作用(氫鍵)，沿著結(jié)晶方向Z在三元螺旋軸周圍彎曲。實(shí)施例34:(-)和(+)-莫達(dá)非尼形狀i的結(jié)構(gòu)(+)-莫達(dá)非尼形狀i的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，被鑒定為與(-)-莫達(dá)非尼形狀i相同。它具有下列性質(zhì)-結(jié)晶系統(tǒng)-單斜晶系的，66-空間基團(tuán)-a=5.6938，b=26.5024，c=9.3346^-P=105.9700衍射強(qiáng)度是使用自動(dòng)SMARTAPEX(Brucker)衍射計(jì)在M。C下測(cè)量的。權(quán)利要求1.用于制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形的方法，包括下列步驟i)將其中一個(gè)莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體溶于除乙醇之外的溶劑中，ii)使莫達(dá)非尼的對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶，iii)回收所得莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的晶形。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體是左旋對(duì)映異構(gòu)體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所迷的方法，其中莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體是右旋對(duì)映異構(gòu)體。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任何一項(xiàng)所述的方法，其中所得晶形為多晶形。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的方法，其中結(jié)晶是在動(dòng)力學(xué)或熱力學(xué)條件下進(jìn)行的。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中結(jié)晶在可能有所需晶形的晶種存在的條件下通過沉淀進(jìn)行。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中結(jié)晶包括冷卻步驟i)所得的溶液。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中冷卻是緩慢進(jìn)行的。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中冷卻是迅速進(jìn)行的。10.根據(jù)權(quán)利要求4和8所述的方法，其中步驟i)所用溶劑選自丙酮、l-4二噁烷、乙酸乙酯、鄰、間或?qū)Χ醣?、或鄰、間和/或?qū)Χ醣降幕旌衔?，然后將所得多晶形描述為形狀I(lǐng)。11.根據(jù)權(quán)利要求4和9所述的方法，其中步驟i)所用溶劑選自曱醇、水或醇/水混合物，然后將所得晶形描述為形狀I(lǐng)。12.根據(jù)權(quán)利要求4和9所述的方法，其中步驟i)所用溶劑是異丙醇、正丙醇、乙酸乙酯或用曱苯變性的乙醇，將所得多晶形描述為形狀I(lǐng)I。13.根據(jù)權(quán)利要求4和8所述的方法，其中步驟i)所用溶劑是異丙醇，將所得多晶形描述為形狀I(lǐng)I。14.根據(jù)權(quán)利要求4和9所述的方法，其中步驟i)所用溶劑是丙酮，將所得多晶形描述為形狀I(lǐng)II。15.根據(jù)權(quán)利要求4和8所述的方法，其中步驟i)所用溶劑選自四氫呋喃、氯仿、曱乙酮，將所得多晶形描述為形狀I(lǐng)V。16.根據(jù)權(quán)利要求l-3任何一項(xiàng)所述的方法，其中所得晶形是溶劑化物。17.根據(jù)權(quán)利要求8和16所述的方法，其中步驟i)所用溶劑是碳酸二甲酯，將所得溶劑化物描述為碳酸二甲酯溶劑化物。18.被描述為形狀I(lǐng)I的莫達(dá)非尼左旋或右旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰8.54、7.57、7.44、4.56、3.78、3.71(人)。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光謙在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰11.33、8.54、7.5)、7.44、5.67、5.33、4.83、4.59、4.56、4.45、4.05、3.88、3.78、3.71、3.34、2.83、2.53(A)。20.被描述為形狀in的莫達(dá)非尼左旋或右旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰12.28、8.54、5.01、4.10、3.97、3.20(人)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰13.40、12.28、8.54、7.32、6.17、5.11、5.01、4.65、4.60、4.48、4.44、4.27、4.19、4.10、4.02、3.97、3.83、3.66、3.54、3.42、3.20、2.91、2.58(A)。22.被描述為形狀I(lǐng)V的莫達(dá)非尼左旋或右旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰12.38、8.58、7.34、5.00、4'09(人)。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光鐠在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰13.88、12.38、10.27、8.58、7.34、6.16、5.660、5.120、5.00、4'64、4.48、4.26、4.18、4.09、3.82、3.66、3.53、3.42、3.28、3.20(人)。24.莫達(dá)非尼左旋或右旋對(duì)映異構(gòu)體的多晶形，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光語在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰9.63、5.23、5.03、4.74、4.66、4.22、4.10、3Z77(A)。25.莫達(dá)非尼左旋或右旋對(duì)映異構(gòu)體的碳酸二甲酯溶劑化物，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光鐠在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰12.31、9,69、9,09、8.54、7.27、6.21、5.45、5.10、5.00、4.83、4.63、4.46、4.22、4.13、4.09、3.78、3.62、3.53、3.42、3.32、3.24、3.21、3.10(1)。26.將其中一個(gè)莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的第一晶形轉(zhuǎn)化為不同于第一晶形的、所述對(duì)映異構(gòu)體的第二晶形的方法，所述方法包括下列步驟i)將所述莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的第一晶形混懸于適宜溶劑中，并ii)回收所得第二晶形。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所用對(duì)映異構(gòu)體是(-)-莫達(dá)非尼。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述第一晶形為形狀I(lǐng)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中步驟ii)所用溶劑是乙腈，結(jié)果得到乙腈溶劑化物。30.(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的乙腈溶劑化物，其特征在于它產(chǎn)生的X-射線衍射光譜在下列晶面間距包括強(qiáng)度峰16.17、14,14、12.32、10.66、9.79、9.29、8.54、8.15、7.80、7.09、6.31、5.83、5.62、5.41、5.10、4.90、4.66、4.58、4.46、4.33、4.20、4.02、3.92、3.835、3.72、3.60、3.57、3.45、3.33、3.24、3.19、3,09、3.03(A)。31.用于從莫達(dá)非尼酸制備旋光性莫達(dá)非尼的方法，包括下列步驟i)分離(土)-莫達(dá)非尼酸的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體并回收至少一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，ii)在醇或有機(jī)堿存在的條件下，使所得兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的一個(gè)與卣甲酸低級(jí)烷基酯接觸，iii)回收所得產(chǎn)物，iv)將所得酯轉(zhuǎn)化為酰胺，v)回收步驟iv)所得產(chǎn)物。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所迷囟曱酸酯是氯曱酸低級(jí)烷基酯。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述氯曱酸低級(jí)烷基酯是氯甲酸甲酯。34.根據(jù)權(quán)利要求31-33任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟ii)所用堿選自三乙胺、二異丙胺、二乙曱胺、DBU。35.根據(jù)權(quán)利要求31-34任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟ii)所用溶劑是低級(jí)脂肪醇，優(yōu)選甲醇。36.根據(jù)權(quán)利要求31-35任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟iv)所用溶劑是低級(jí)脂肪醇，優(yōu)選甲醇。37.根據(jù)權(quán)利要求31-36任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟i)中(士)-莫達(dá)非尼酸旋光對(duì)映異構(gòu)體的拆分是通過優(yōu)先結(jié)晶方法進(jìn)行的。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述拆分(土)-莫達(dá)非尼酸的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的方法是接種方法，所述方法包括下列步驟a)在溫度Td下，使球形聚集物形式的、包含莫達(dá)非尼酸第一對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的外消旋混合物和溶劑的組合均質(zhì)化，由濃度和溫度變量TD限定的定義點(diǎn)E位于稀釋溶液的單相域中，b)將步驟a)制備的溶液從初始溫度Td迅速冷卻至溫度Tf，c)在冷卻(TV)過程中或結(jié)束時(shí)，用第一對(duì)映異構(gòu)體非常純的晶種接種步驟b)中的溶液，d)采集第一對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，e)向來源于步驟d)采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，并通過加熱至溫度TD而使該新組合均質(zhì)化，以這種方式，定義點(diǎn)E，與E相對(duì)于溶劑、(-)-對(duì)映體、(+)-對(duì)映體系統(tǒng)的外消旋混合物的平面對(duì)稱，所述點(diǎn)E，位于稀釋溶液的單相域中，f)將步驟e)所得溶液從初始溫度Td迅速冷卻至溫度Tf,g)使用第二對(duì)映異構(gòu)體非常純的晶種接種步驟f)所得溶液，h)采集第二對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，i)向來源于步驟h)的結(jié)晶采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶外消旋混合物，并通過加熱至溫度TD而使該新組合均質(zhì)化，得到與具有初始定義點(diǎn)E的組合相同的組成，j)重復(fù)步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)、h)和j),以便相繼得到兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的笫一個(gè)，然后是第二個(gè)。39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中通過優(yōu)先結(jié)晶分離(土)-莫達(dá)非尼酸的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽的方法是一種自我-接種的AS3PC方法，所述方法包括下列步驟a)生產(chǎn)球形聚集物形式的、包含莫達(dá)非尼酸第一對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的外消旋混合物和溶劑的組合，由濃度和溫度變量Te限定的定義點(diǎn)E位于過量對(duì)映異構(gòu)體的兩相域中且與其飽和溶液平衡，b)應(yīng)用冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，從步驟a)制備的兩相混合物的溫度開始冷卻，所述程序設(shè)計(jì)函數(shù)使母液保持稍稍過飽和，從而促進(jìn)以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體的生長(zhǎng)，同時(shí)防止存在于溶液中的第二對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)成核作用，c)采用在步驟b)結(jié)晶生長(zhǎng)期過程中，隨時(shí)間稍稍增加的攪拌速度，以這種方式，攪拌速度一直足夠緩慢，從而促進(jìn)第一對(duì)映異構(gòu)體的生長(zhǎng)，同時(shí)防止產(chǎn)生導(dǎo)致無控成核作用的過大剪切力，并足夠迅速地產(chǎn)生均勻的混懸液和笫一對(duì)映異構(gòu)體每個(gè)微晶周圍母液的迅速更新，d)采集第一對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，e)向來源于步驟d)采集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶的外消旋混合物，并使新組合升高至溫度穩(wěn)定水平TD,所需時(shí)間為達(dá)到熱力學(xué)平衡，這樣定義點(diǎn)E，與E相對(duì)于溶劑、(-)-對(duì)映體、(+)-對(duì)映體系統(tǒng)的外消旋混合物的平面對(duì)稱，所述點(diǎn)E，位于過量第二對(duì)映異構(gòu)體的兩相域中，并與其飽和溶液平衡，f)對(duì)步驟e)制備的、含有第二對(duì)映異構(gòu)體的兩相混合物應(yīng)用與步驟b)相同的冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，以這種方式，母液在結(jié)晶過程中保持稍稍過飽和，從而促進(jìn)以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體的生長(zhǎng)，同時(shí)防止存在于溶液中的第一對(duì)映異構(gòu)體的自發(fā)成核作用，g)采用在步驟f)結(jié)晶生長(zhǎng)期過程中，隨時(shí)間稍稍增加的攪拌速度，以這種方式，攪拌速度一直足夠緩慢，從而促進(jìn)第二對(duì)映異構(gòu)體的生長(zhǎng)，同時(shí)防止產(chǎn)生導(dǎo)致無控成核作用的過大剪切力，并足夠迅速地產(chǎn)生均勻的混懸液和第二對(duì)映異構(gòu)體每個(gè)微晶周圍母液的迅速更新，h)釆集第二對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶，i)向來源于步驟g)結(jié)晶釆集物的母液中加入球形聚集物形式的結(jié)晶的外消旋混合物，從而得到組成與初始組合E相同的組合，j)重復(fù)步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)、g)、h)和i)，以j更相繼得到兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的第一個(gè)，然后是第二個(gè)。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于步驟a)中溶劑和工作溫度范圍的選擇是以下列方式限定的，以便同時(shí)具有-形成球形聚集物且其任何外消旋體在工作溫度范圍內(nèi)都是亞穩(wěn)定的對(duì)映體，-充分濃縮但粘度和蒸汽壓較低的液體，-沒有溶劑分解和外消旋作用-平衡存在的溶劑化物的穩(wěn)定性，且它們的形式為可分離的對(duì)映異構(gòu)體。41.根據(jù)權(quán)利要求39-40任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟(a)和(e)中的溫度TB高于溫度TL，用于存在于初始混懸液中的外消旋混合物總量的均質(zhì)化，且根據(jù)thomo相對(duì)于過量對(duì)映異構(gòu)體的改變和外消旋混合物Xl的恒定濃度的曲線，將所迷溫度TB限定為步驟(a)和(i)中第一對(duì)映異構(gòu)體和步驟(e)中第二對(duì)映異構(gòu)體的細(xì)小結(jié)晶質(zhì)量與它們的飽和溶液平衡代表至多50%且優(yōu)選大約25%-40°/。的預(yù)期采集物。42.根據(jù)權(quán)利要求39-41任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(b)和(f)中，將溫度Tb冷卻至TV以適于實(shí)驗(yàn)集合的程序設(shè)計(jì)函數(shù)是以下列方式限定的-在每個(gè)循環(huán)開始時(shí)，使以晶形存在的對(duì)映異構(gòu)體在結(jié)晶期間稍稍過飽和，這種稍稍過飽和導(dǎo)致溫和生長(zhǎng)和次級(jí)成核作用，-在TV下達(dá)到另一種對(duì)映異構(gòu)體的最大過飽和，沒有初級(jí)成核作用，-在步驟(d)和(h)中得到結(jié)晶采集物，在加入外消旋混合物和步驟(e)和(i)的集合之后，操作可循環(huán)進(jìn)行。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于通過將濃度為Xl的溶液從iY+rc冷卻至Tp確定從！Y到1V的冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，Tp低于Tl-(Thomo-Tl)，為了得到穩(wěn)定的飽和溶液而沒有初級(jí)成核作用，同時(shí)使初始對(duì)映異構(gòu)體兩倍過量并確定從TB到IY的冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)，其是根據(jù)與從iY+rc到TV所確定的相同函數(shù)推斷的。44.根據(jù)權(quán)利要求39-43任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在兩個(gè)步驟(b)和(f)中，將伴隨笫一對(duì)映異構(gòu)體和第二對(duì)映異構(gòu)體沉積釋放的熱量合并到冷卻程序設(shè)計(jì)函數(shù)中。45.根據(jù)權(quán)利要求39-44任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(e)和(i)中，補(bǔ)充缺少的溶劑。46.根據(jù)權(quán)利要求39-45任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(a)、(e)和(i)中，在加入球形聚集物形式的外消旋混合物的細(xì)小結(jié)晶之前對(duì)其進(jìn)行加速溶解步驟的在先處理，如研磨和過篩，用超聲波或部分冷凍干燥處理。47.根據(jù)權(quán)利要求39-46任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在步驟(a)、(e)和(i)中，加大攪拌速度。48.根據(jù)權(quán)利要求38或39-47任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)所用溶劑是乙醇、2-甲氧基乙醇或曱醇。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中溫度Tf位于0-40。C之間。50.根據(jù)權(quán)利要求48或49任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)中外消旋混合物的濃度位于2-50質(zhì)量％之間。51.根據(jù)權(quán)利要求48-50任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)中的過量對(duì)映異構(gòu)體在1-50質(zhì)量％之間。52.根椐權(quán)利要求51所述的方法，其中溫度Tb位于25。C-50。C之間。53.根據(jù)權(quán)利要求48-52任何一項(xiàng)所述的方法，其中溫度穩(wěn)定水平Te的持續(xù)時(shí)間在15-60分鐘之間。54.用于制備其中一個(gè)莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的方法，包括下列步驟a)通過權(quán)利要求35-53中限定的優(yōu)先結(jié)晶方法分離(土)-莫達(dá)非尼酸的兩個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體或它們的鹽，b)將所述對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為酰胺，C)回收所得莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中步驟b)以兩步進(jìn)行bl)所述對(duì)映異構(gòu)體向低級(jí)烷基酯的轉(zhuǎn)化，b2)將步驟bl)所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酰胺。56.含有被描述為形狀(II)的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼多晶形的藥物組合物，如果需要與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。57.含有被描述為形狀(III)的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼多晶形的藥物組合物，如果需要與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。58.含有被描述為形狀(IV)的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼多晶形的藥物組合物，如果需要與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。59.含有被描述為形狀(V)的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼多晶形的藥物組合物，如果需要與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。60.被描述為形狀I(lǐng)I的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼多晶形用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自睡眠過度，包括特別是特發(fā)性睡眠過度和用嗎啡止痛劑治療癌癥從而緩解疼痛患者的睡眠過度；睡眠呼吸暫停、與疾病有關(guān)的過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、嗜睡、過度嗜睡、與發(fā)作性睡眠病有關(guān)的過度嗜睡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如帕金森氏??；針對(duì)局部出血的腦組織保護(hù)、敏捷障礙，特別是與營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直有關(guān)的敏捷障礙、注意力障礙，例如與活動(dòng)過度(ADHD)有關(guān)的注意力障礙、疲勞狀況，特別是與多發(fā)性硬化和其它變性疾病有關(guān)的疲勞狀況；抑郁、與接觸陽光較少、精神分裂癥、輪流換班工作、時(shí)間轉(zhuǎn)換有關(guān)的抑郁狀況；進(jìn)食障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，以低劑量刺激認(rèn)知功能。61.被描述為形狀I(lǐng)II的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼的多晶形用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自睡眠過度，包括特別是特發(fā)性睡眠過度和用嗎啡止痛劑治療癌癥從而緩解疼痛患者的睡眠過度；睡眠呼吸暫停、與疾病有關(guān)的過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、嗜睡、過度嗜睡、與發(fā)作性睡眠病有關(guān)的過度嗜睡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如帕金森氏??；針對(duì)局部出血的腦組織保護(hù)、敏捷障礙，特別是與營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直有關(guān)的敏捷障礙、注意力障礙，例如與活動(dòng)過度(ADHD)有關(guān)的注意力障礙、疲勞狀況，特別是與多發(fā)性硬化和其它變性疾病有關(guān)的疲勞狀況；抑郁、與接觸陽光較少、精神分裂癥、輪流換班工作、時(shí)間轉(zhuǎn)換有關(guān)的抑郁狀況；進(jìn)食障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，以低劑量刺激認(rèn)知功能。62.被描述為形狀I(lǐng)V的(-)-莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼的多晶形用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自睡眠過度，包括特別是特發(fā)性睡眠過度和用嗎啡止痛劑治療癌癥從而緩解疼痛患者的睡眠過度；睡眠呼吸暫停、與疾病有關(guān)的過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、嗜睡、過度嗜睡、與發(fā)作性睡眠病有關(guān)的過度嗜睡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如帕金森氏??；針對(duì)局部出血的腦組織保護(hù)、敏捷障礙，特別是與營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直有關(guān)的敏捷障礙、注意力障礙，例如與活動(dòng)過度(ADHD)有關(guān)的注意力障礙、疲勞狀況，特別是與多發(fā)性硬化和其它變性疾病有關(guān)的疲勞狀況；抑郁、與接觸陽光較少、精神分裂癥、輪流換班工作、時(shí)間轉(zhuǎn)換有關(guān)的抑郁狀況；進(jìn)食障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，以低劑量刺激認(rèn)知功能。63.被描述為形狀V的(+莫達(dá)非尼或(+)-莫達(dá)非尼的多晶形用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，所述疾病選自睡眠過度，包括特別是特發(fā)性睡眠過度和用嗎啡止痛劑治療癌癥從而緩解疼痛患者的睡眠過度；睡眠呼吸暫停、與疾病有關(guān)的過度嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡眠、嗜睡、過度嗜睡、與發(fā)作性睡眠病有關(guān)的過度嗜睡；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如帕金森氏病；針對(duì)局部出血的腦組織保護(hù)、敏捷障礙，特別是與營養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直有關(guān)的敏捷障礙、注意力障礙，例如與活動(dòng)過度(ADHD)有關(guān)的注意力障礙、疲勞狀況，特別是與多發(fā)性硬化和其它變性疾病有關(guān)的疲勞狀況；抑郁、與接觸陽光較少、精神分裂癥、輪流換班工作、時(shí)間轉(zhuǎn)換有關(guān)的抑郁狀況；進(jìn)食障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，以低劑量刺激認(rèn)知功能。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的晶形的方法，包括下列步驟i)將莫達(dá)非尼其中一個(gè)旋光對(duì)映異構(gòu)體溶于除乙醇之外的溶劑中；ii)使莫達(dá)非尼的對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶；iii)回收所得莫達(dá)非尼對(duì)映異構(gòu)體的晶形。本發(fā)明還涉及一種制備莫達(dá)非尼旋光對(duì)映異構(gòu)體的方法。文檔編號(hào)C07C315/04GK101654423SQ20091015217公開日2010年2月24日申請(qǐng)日期2003年12月18日優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日發(fā)明者朗熱韋爾德A·J·范,C·貝瑟利耶夫爾,F·馬萊,G·塞呂勒,G·科克雷爾,L·庫瓦西耶,O·內(nèi)克布洛克,S·格拉夫,S·羅斯申請(qǐng)人:塞弗倫法國公司