專利名稱：丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。 背景技術(shù)：
N (2) -L-丙氨酞-L-谷氨酸胺屬于氨基酸的衍生物，簡稱丙谷二肽，主要用
于人體保健行業(yè)，是人體含量最豐富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。谷氨酰胺 (GLN)在肌肉蛋白質(zhì)和血漿蛋白質(zhì)占有很大的比例，含量分別為75%和26%。
谷氨酰胺具有重要的生理作用。谷氨酸胺是生物合成核酸的必需前體物質(zhì)， 是蛋白質(zhì)合成和分解的調(diào)節(jié)物，是氨基酸從外周組織轉(zhuǎn)動至內(nèi)臟的攜帶者，是腎 臟排泄氨的重要基質(zhì)。谷氨酸胺是腸粘膜上皮細胞、腎小管細胞、巨噬細胞合成 纖維細胞的重要能量物質(zhì)，在維持腸道機能，促進免疫功能，維持體內(nèi)堿平衡及 提高機體對應激的適應等方面都發(fā)揮著極其重要的作用。
由于谷氨酰胺重要的生理功能和藥理作用，使其在腸外營養(yǎng)中的應用受到人 們普遍的重視。但是由于它的溶解度低，而且溶液中不穩(wěn)定，在加熱滅菌的條件 下，生成有毒的焦谷酸和氨，所以商品氨基酸制劑中都不含有GLN。只有將其轉(zhuǎn) 化為穩(wěn)定的衍生物才能對人體起作用。
相對于谷氨酰胺而言，丙谷二肽的溶解度是谷氨酸胺的20倍，在儲存和加 熱滅菌中也很穩(wěn)定，可直接制備成輸液制劑用于臨床。丙谷二肽進入人體后即迅 速分解成谷氨酰胺而發(fā)揮作用。據(jù)除鹽證明，在體內(nèi)丙谷二肽很快被分為其組成 氨基酸，半衰期很短，血液中只能檢測到少量的二肽，僅有微量的二肽從尿液中 排出，說明丙谷二肚可有效的被利用而且不會在血液中積聚，避免了可能產(chǎn)生的 藥理及生理性損害。健康人體長期靜脈滴注丙谷二肽沒有任何副作用及不良反應， 不影響正常的腎功能。中國發(fā)明專利CN1392156公開了一種丙谷二肽合成方法，N端保護的氨基酸與 三苯基磷、六氯乙烷在有機溶劑中反應形成活潑酯；活潑酯與谷氨酰胺在有機溶劑
和無機堿水溶液的混合溶液中進行,用無機酸酸化，然后脫去N端保護基團。其原 料極為便宜，合成工藝簡單，中間產(chǎn)物不需要分離和提純處理，產(chǎn)物容易分離提純； 省去了有機堿、谷氨酰胺氨基酸接保護基團保護和脫除保護基團，簡化了合成路線， 節(jié)約丫成本，縮短了時間，提高了產(chǎn)率，節(jié)省了溶劑和試劑，對環(huán)境友好;而且產(chǎn)物 可直接分液得到，簡化了生產(chǎn)設備，降低成本，有利環(huán)保;反應結(jié)束生成兩個產(chǎn)物， 丙-谷二肽和副產(chǎn)物三苯基氧磷，后者為不揮發(fā)的固體，容易回收，整個合成過程中 所采用的試劑毒性均較小。
屮國發(fā)明專利1786019公開了一種丙谷二肽的制造方法，包括將酯化的L-乳
酸在催化劑存在的條件下,與氯化亞砜反應,得2-氯丙酸酯;在2-氯丙酸酯屮加堿液
進行水解,得2-氯丙酸;將2-氯丙酸與氯化劑反應,得2-氯丙酰氯;將2-氯丙酰氯與
L-谷氨酰胺反應，得N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺;將N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨
水進行反應,得丙-谷二肽產(chǎn)品等步驟。該發(fā)明合成路線簡單，原輔料便宜易得，設備 要求簡單,溶劑回收利用率高，成本低,具有很高的經(jīng)濟價值與市場競爭能力。但在
采用該合成方法的工業(yè)化生產(chǎn)工藝中，由于得到的反應液中含有氯化銨等雜質(zhì)， 需要進行結(jié)晶除鹽。目前關(guān)于丙谷二肽生產(chǎn)工藝中除鹽的常規(guī)方法為采取醇(如 甲醇、乙醇、異丙醇等)加水的方式進行結(jié)晶除鹽。以上方法除鹽存在的缺點是
1、 除鹽過程中使用大量醇類溶劑，對環(huán)境和工人操作存在不友好性；
2、 除鹽工作量較大，需要較高的勞動力成本和能耗成本；
3、 由于是采用精制的方式進行除鹽，造成產(chǎn)品丙谷二肽的損失率偏大(約 腦)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料易得、合成步驟簡單，成本低、 產(chǎn)率高、安全可靠，生產(chǎn)過程中對環(huán)境無污染的丙谷二肽工業(yè)化生產(chǎn)工藝。一種丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，包括下述順序步驟
(1) 使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液；
(2) 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，加水稀釋，用鹽酸調(diào)節(jié)pH得到pH5 6.5的 料液；
(3) 將料液進行電滲析除鹽，除鹽結(jié)束后結(jié)晶即得丙谷二肽成品。 本發(fā)明步驟(1)可參考中國發(fā)明專利1786019或現(xiàn)有技術(shù)中公開的文獻。 優(yōu)選地，步驟(2)中所述料液還加入活性炭脫色，然后過濾。
優(yōu)選地，步驟(3)中除鹽結(jié)束后濃縮，加入活性炭脫色，然后過濾，再進行 結(jié)晶得到丙谷二肽成品。
優(yōu)選地，步驟(2)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH得到pH6.0的料液。
優(yōu)選地，步驟(3)中得到的丙谷二肽成品再進行二次結(jié)晶。
優(yōu)選地，步驟(3)中的結(jié)晶采用醇溶劑結(jié)晶，所述醇溶劑為甲醇或乙醇。
優(yōu)選地，步驟(2)中加入的水與濃縮后丙谷二肽反應液體積比為0.5 2: 1，
該水為去離子水或蒸餾水。
本發(fā)明步驟(3)中的電滲析除鹽是以溶液中的離子選擇性地透過離子交換膜 為特征的，是一種高效膜分離技術(shù)。它是利用直流電場的作用使水中陰、陽離子 定向遷移，并利用陰、陽離子交換膜對水溶液中陰、陽離子的選擇透過性，使原 水在通過電滲析器時， 一部分水被淡化，另一部分則被濃縮，從而達到了分離水 溶液中無機鹽離子和水溶液中有機物質(zhì)的目的。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出效果
1、 本發(fā)明的生產(chǎn)工藝具有良好的環(huán)境友好性，因為采用了物理方法，所以達到了 對環(huán)境和操作工人的最大保護；以丙谷二肽年產(chǎn)100噸計算，每年可以減少廢醇 排放400噸。
2、 除鹽工作量大大降低，采用本發(fā)明工藝后，整個除鹽工藝僅需要兩名操作工人即可完成。
3、 在除鹽過程中，物料的工藝損失率小于2%，遠低于現(xiàn)行醇強制析晶的10%產(chǎn)
品損失率。
4、 由于本發(fā)明工藝是先除鹽，再精制，減少了母液總量，這樣可以極大的減輕母 液回收的工作量和勞動消耗，并且降低了母液的回收難度。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作優(yōu)選地具體的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限
于此。 實施例l
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液10L用鹽酸調(diào)節(jié)pH至p^6，進行電
滲析除鹽(膜為40對200*400)，初始電導率為147500 us/cm，結(jié)束時電導率為
2470us/cm，除鹽總耗時為115min，在除鹽過程中料液無明顯升溫；
將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除
鹽率為98.3%;其產(chǎn)品損失率為1.6 %，其質(zhì)量完全符合目前現(xiàn)行質(zhì)量標準。
實施例2
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液5L加去離子水稀釋(去離子水與濃
縮后丙谷二肽反應液體積比為1: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至pF^6. 1，進行電滲析除鹽 (膜為40對200*400)，初始電導率為119800us/cm,結(jié)束時電導率為1220 us/cm，
除鹽總耗時為69min，在除鹽過程中料液無明顯升溫。
將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除 鹽率為99.0%; Cl—去除率為99.62%，其產(chǎn)品損失率為1.8%，其質(zhì)量完全符合目前
現(xiàn)行質(zhì)量標準。 實施例3使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液3.7L加去離子水稀釋(去離子水與濃 縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至p1^6，進行電滲析除鹽(膜
為40對200*400)，初始電導率為142100 us/cm,結(jié)束時電導率為1660 us/cm，除 鹽總耗時為77min,在除鹽過程中料液無明顯升溫。
將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除 鹽率為98. 8%; Cl去除率為99. 8%，其產(chǎn)品損失率為1. 4 %，其質(zhì)量完全符合目前
現(xiàn)行質(zhì)量標準。 實施例4
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液3.7L加去離子水稀釋(去離子水與濃
縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH二6，進行電滲析除鹽(膜
為40對200*400)，初始電導率為106500 us/cm，結(jié)束時電導率為634 us/cm，除鹽
總耗時為65min，在除鹽過程中料液無明顯升溫。
將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除
鹽率為99.4%， Cl—去除率為99. 67%，其產(chǎn)品損失率為1.9%，其質(zhì)量完全符合目前
現(xiàn)行質(zhì)量標準。
實施例5
使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液3.7L加去離子水稀釋(去離子水與濃 縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至p^6，進行電滲析除鹽(膜 為40對200*400)，初始電導率為122500 us/cm，結(jié)束時電導率為752us/cm，除鹽 總耗時為72min,在除鹽過程中料液無明顯升溫。
將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除 鹽率為99. 4%; Cl—去除率為99. 85%，其產(chǎn)品損失率為1. 2 %>，其質(zhì)量完全符合目前現(xiàn)行質(zhì)量標準。 實施例6
使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液；
將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液5L加去離子水稀釋(去離子水與濃 縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH二5.8，加入活性炭脫色， 然后過濾；濾液進行電滲析除鹽(膜為40對200*400)，初始電導率為142100 us/cm, 結(jié)束時電導率為1660 us/cm，除鹽總耗時為77min,在除鹽過程中料液無明顯升溫。
將得到的除鹽后料液加入活性炭脫色，然后過濾，濾液進行兩次結(jié)晶后得到 丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除鹽率為98.8%; Cl去除率為99.8。/。,其產(chǎn)品損失率 為1.4 %，其質(zhì)量完全符合目前現(xiàn)行質(zhì)量標準。 實施例7
使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液； 將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液5L加去離子水稀釋(去離子水與濃 縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH二6，加入活性炭脫色， 然后過濾；濾液進行電滲析除鹽(膜為40對200*400)，初始電導率為106500 us/cm， 結(jié)束時電導率為634us/cm，除鹽總耗時為65min，在除鹽過程中料液無明顯升溫。 將得到的除鹽后料液加入活性炭脫色，然后過濾，濾液進行兩次結(jié)晶后得到 內(nèi)谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除鹽率為99.4%, Cl—去除率為99.67%，其產(chǎn)品損失 率為1.9 %，其質(zhì)量完全符合目前現(xiàn)行質(zhì)量標準。 實施例8
使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液；
將丙谷二肽反應液加熱濃縮，將濃縮液5L加去離子水稀釋(去離子水與濃 縮后丙谷二肽反應液體積比為1.7: 1)，用鹽酸調(diào)節(jié)至p^6，加入活性炭脫色， 然后過濾；濾液進行電滲析除鹽(膜為40對200*400)，初始電導率為122500 us/cm， 結(jié)束時電導率為752us/cm，除鹽總耗時為72min，在除鹽過程中料液無明顯升溫。
8將得到的除鹽后料液，進行兩次結(jié)晶后得到丙谷二肽成品，經(jīng)質(zhì)量分析，除
鹽率為99. 4%; Cl—去除率為99. 85%，其產(chǎn)品損失率為1. 2 %，其質(zhì)量完全符合目前
權(quán)利要求
1、一種丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于包括下述順序步驟(1)使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液；(2)將丙谷二肽反應液加熱濃縮，用鹽酸調(diào)節(jié)pH得到pH5～6.5的料液；(3)將料液進行電滲析除鹽，除鹽結(jié)束后結(jié)晶即得丙谷二肽成品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟 (2)中所述料液還加入活性炭脫色，然后過濾。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟(3)中除鹽結(jié)束后濃縮，加入活性炭脫色，然后過濾，再進行結(jié)晶得到丙谷二肽成品。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟(2) 中用鹽酸調(diào)節(jié)pH得到pH6.0的料液。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟(3) 中得到的丙谷二肽成品再進行二次結(jié)晶。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟(3)中的結(jié)晶采用醇溶劑結(jié)晶，所述醇溶劑為甲醇或乙醇。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟 (2)中丙谷二肽反應液加熱濃縮后加水稀釋，加入的水與濃縮后丙谷二肽反應液體積比為0.5 2: 1，該水為去離子水或蒸餾水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丙谷二肽的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，包括下述順序步驟(1)使N-(2-氯)-丙?；?谷氨酰胺與氨水進行反應，得到丙谷二肽反應液；(2)將丙谷二肽反應液加熱濃縮，加水稀釋，用鹽酸調(diào)節(jié)pH得到pH5～6.5的料液；(3)將料液進行電滲析除鹽，除鹽結(jié)束后結(jié)晶即得丙谷二肽成品。本發(fā)明的生產(chǎn)工藝具有良好的環(huán)境友好性，除鹽工作量大大降低，物料的工藝損失率小于2％，極大的減輕母液回收的工作量和勞動消耗，并且降低了母液的回收難度。
文檔編號C07K5/00GK101659691SQ20091015274
公開日2010年3月3日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者邢亞軍, 希 黃 申請人:紹興民生醫(yī)藥有限公司