專利名稱：鹽酸非索非那定的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸非索非那定的合成方法。
背景技術(shù)：
過敏性疾病是人類常見的疾病，如過敏性鼻炎、慢性突發(fā)性風(fēng)疹、枯草熱等。鹽酸 非索非那定是新一代抗過敏藥物，與同類產(chǎn)品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心臟毒性， 1999年從美國市場撤銷)、西替利嗪、氯雷他定等相比，鹽酸非索非那定具有作用快、 療效高、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
鹽酸非索非那定化學(xué)名4-[ 1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁基]-a,， a-二甲基苯乙酸鹽酸鹽；
化學(xué)結(jié)構(gòu)式
美國專利US4254129公開了以a， a—二甲基苯乙酸為原料合成鹽酸非索非那定的 方法，該方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯與4一氯丁酰氯進(jìn)行傅一克?；磻?yīng)時(shí)會 生成2—[4— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2—[3— (4—氯丁?；?苯基] 一2—甲基丙酸乙酯兩種產(chǎn)物，其中2—[3— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯 的含量高達(dá)15%以上。2—[3— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯也能與4一哌 啶二苯基甲醇反應(yīng)，所生成的產(chǎn)物經(jīng)歷還原、水解、成鹽三個(gè)步驟后形成難以分離的間 位非索非那定雜質(zhì)，分離該雜質(zhì)導(dǎo)致鹽酸非索非那定生產(chǎn)成本大大增加。
申請?zhí)枮?004CH00206的印度專利申請文件和公開號為US2002007068 (Al)的美 國專利申請文件公開了從2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分離出2 — [4一 (4一氯丁?；?苯 基]—2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2—[4一 (4—氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙 酯與4一哌啶二苯基甲醇縮合后再經(jīng)歷還原、水解、成鹽三個(gè)步驟可制得鹽酸非索非那 定。由于上述公開文件中2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效率低，產(chǎn)率分別只有40%和28%，所以以該方法生產(chǎn)的鹽酸非索非那定產(chǎn)率按a， a—二 甲基苯乙酸計(jì)分別僅有26%和18%。
公開號為WO2005019175A1的專利申請文件公開了以a, a—二甲基苯乙酸為原料 合成鹽酸非索非那定的方法，雖然避免了間位鹽酸非索非那定的生成，但整條路線需經(jīng) 歷酯化、還原、醇羥基的保護(hù)、酰基化、環(huán)丙垸化、氧化、縮合、水解等步驟，不僅反 應(yīng)步驟多，總產(chǎn)率僅有20%，而且路線中高錳酸鉀的使用會帶來較大的環(huán)境污染。
彭卡等[彭卡，楊玉雷，朱雪炎，楊俐蘋，東師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2002, (2)， 61]公開的方法與公開號為WO2005019175A1的專利申請文件公開的方法類似， 在氧化步驟中采用五水合三氯化釕作催化劑，用高碘酸鈉氧化伯醇到羧酸，該方法雖然 避免了高錳酸鉀的使用，但五水合三氯化釕價(jià)格昂貴，增加了生產(chǎn)成本；另外，還原步 驟中氫化鋁鋰的使用不僅增加了生產(chǎn)成本，而且增加了操作的危險(xiǎn)性，使該方法不適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
呂彬華等[呂彬華，楊雪艷，吳范宏，中國藥物化學(xué)雜志，2004， 14 (2)， 96]公開 了以a， a—二甲基苯乙酸為原料通過酰胺來制備鹽酸非索非那定的方法，如下圖所示
<formula>formula see original document page 5</formula>
該方法中傅-克?；磻?yīng)所得產(chǎn)物無法提純，產(chǎn)物中的雜質(zhì)能與4一哌啶二苯基甲 醇反應(yīng)，不僅降低了后一步縮合反應(yīng)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率，而且增加了最終產(chǎn)物鹽酸非索 非那定的生產(chǎn)成本。另外，水解步驟中酰胺的水解產(chǎn)率只有85%左右，未水解的酰胺難 以從產(chǎn)物中分離，導(dǎo)致最終產(chǎn)物鹽酸非索非那定純度不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種產(chǎn)率高，無間位異 構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，.污染小，工藝步驟簡單，生產(chǎn)成本低，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸非索 非那定的合成方法。
本發(fā)明所述鹽酸非索非那定的合成方法如下圖所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，R為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基中的任一種。
上述合成路線中的(III)即N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰 胺采用現(xiàn)有技術(shù)制備，然后本發(fā)明再以^甲基-1^甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始原料開始制備。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為 一種鹽酸非索非那定的合成方法，
其特征在于步驟如下
(1)向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；? 苯基]-2-甲基丙酰胺在無水醇溶劑中的摩爾濃度為0.40 0. 50mol/L，回流反應(yīng)20 30 小時(shí)后除去過量的氯化氫和醇溶劑，剩余物溶于二氯甲垸和水，分液，水層用二氯甲垸 萃取兩次，合并二氯甲烷層，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2—[4一 (4—氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯；
(2) 將步驟(1)所得的2—[4— (4一氯丁?；?苯基]—2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯與4一哌錠二 苯基甲醇的摩爾比為1.0~1.1:1， 4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為 0.30~0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和 碘化鉀的重量比為73 75:50 54:i，水與甲苯的體積比為1:13~15，加完后混合物回流 反應(yīng)36小時(shí)，過濾，分液，除掉甲苯后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一 哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯；
(3) 將步驟(2)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧 代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一1一氧代丁?；鶀_01， a—二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩爾濃度為 0.3~0.4mol/L， 6(TC下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4—{4一[4—(羥基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一1—氧代丁?；?一a, a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3:1，反應(yīng)8小 時(shí)后加入水和氯仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基 甲基)一1一哌啶基]—1—羥基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯；
(4) 將步驟(3)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一1 —哌啶基]一l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一H—[4一 (羥基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a — 二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩爾濃度為 0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4—{4—[4一 (羥基二苯基甲基)—1 —哌啶 基]—1—羥基丁?；狄籥， a—二甲基苯乙酸酯的摩爾比為16~20:1，水與乙醇的體積 比為1 1.5:1，回流反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH-6.5后用氯仿萃取，干 燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4一(4一[4一 (羥基二苯基甲基)—1—哌啶基]一l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸；
(5) 將步驟(4)所得的4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]—l一羥 基丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l 一哌啶基]—1 —羥基丁酰基}一a，a—二甲基苯乙酸在甲醇中的摩爾濃度為0.7~lmol/L， 0'C下用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH二2.5，過濾，往濾液中加入0'C的水，水與甲醇的體積 比為2 3:1，過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0'C下攪拌1小時(shí)，濾出晶體， 干燥后得產(chǎn)物4-[l-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-l-哌啶萄丁蜀-a， a-二甲基苯乙酸鹽酸 鹽，即為本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸非索非那定。
上述步驟(1)中的N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺在醇溶劑中的摩爾濃度優(yōu)選為0. 46mol/L。
上述步驟(1)中的回流反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為24小時(shí)。
上述步驟(1)中的無水醇溶劑優(yōu)選為無水甲醇、無水乙醇、無水正丙醇、無水異 丙醇或無水叔丁醇中的任一種。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明鹽酸非索非那定的合成方法具有目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率 高，無間位鹽酸非索非那定和酰胺雜質(zhì)，無需拆分步驟，工藝路線簡單，生產(chǎn)成本低， 且生產(chǎn)過程沒有使用高錳酸鉀，污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。 實(shí)施例1
本發(fā)明以]^-甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)為起始 原料開始制備。>^-甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的合成方法采 用現(xiàn)有技術(shù)制備將98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400亳升甲苯，0。C下 滴加131毫升氯化亞砜，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)后再回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后減壓 蒸餾除掉100毫升甲苯和過量的氯化亞砜，加入184.6克(L34mo1)碳酸鉀，58.5克 (0.6mol)N， 0—二甲基羥胺鹽酸鹽和300毫升水，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢后 向反應(yīng)混合物中滴加2N鹽酸200毫升，分液，有機(jī)相依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸餾除去甲苯，剩余物蒸餾得N—甲基 —N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，產(chǎn)率90%;
將64克C0.48mo1)三氯化鋁溶于200毫升二氯乙垸，室溫下滴加34克(0.24mol) 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室溫反應(yīng)1小時(shí)后再滴加41.4克 (0.20mol) N—甲基一N—甲氧基一a， a—二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成 的溶液，滴加完畢后室溫反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水冷卻的 200毫升2N鹽酸中，分液，水層用二氯乙垸萃取，合并有機(jī)相，分別用飽和碳酸氫鈉 溶液洗和水洗，干燥，過濾，除掉溶劑得產(chǎn)物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁酰基)苯基]一2—甲基丙酰胺66,3克(純度80%)，產(chǎn)率85%;實(shí)施例2 5亦同。
然后本發(fā)明再以上述制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4—氯丁酰基)苯萄 一2—甲基丙酰胺為起始原料，(1)在250毫升三口燒瓶中加入140毫升無水乙醇，0°C 下鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后再加入^甲基-1^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰 基)苯基]-2-甲基丙酰胺20.80克(0.070 mol)，加完后回流反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后 減壓蒸除無水乙醇和氯化氫，殘留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水
8層分別再用ioo毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無水硫酸 鈉干燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸 乙酯18.71克(0.063mol)，產(chǎn)率90%。
(2) 將2 — [4— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸乙酯7.0克C0.024mo1)， 4一 哌啶二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于70毫升甲苯，加入碳酸氫鉀7.4克，碘化鉀 0.1克，水5.3克，混合物攪拌回流反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，濾掉固體， 分出甲苯層后除掉甲苯得油狀產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l 一氧代丁?；?一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.87克C0.019mo1)，產(chǎn)率85%。
(3) 將4一{4一[4—(羥基二苯基甲基)一1一哌啶基]一l一氧代丁?；芬籥， a 一二甲基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于60毫升無水甲醇，6(TC下分批加入1克
(0.026mol)硼氫化鈉，加完后繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，完畢后反應(yīng)混合物中加入40毫升水 和40毫升氯仿，攪拌1小時(shí)，分出有機(jī)層，水層再用40毫升氯仿萃取，合并有機(jī)層， 無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去氯仿得產(chǎn)物4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一l _哌啶基]—l一羥基丁?；?一a, a—二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mo1)，產(chǎn)率卯％。
(4) 將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)—l一哌啶基]一l一羥基丁?；?一a， a —二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入12.00克C0.30mo1) 氫氧化鈉和40毫升水，回流反應(yīng)6小時(shí)后減壓蒸餾除掉乙醇，剩余水相于室溫下調(diào)節(jié) PH = 6.5，加入40毫升氯仿，攪拌l小時(shí)后分出氯仿層，水層分別用40毫升氯仿萃取 兩次，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除掉氯仿后得產(chǎn)物4一{4一[4一
(羥基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羥基丁?；芬籥， a—二甲基苯乙酸8.58克 C0.017mo1)，產(chǎn)率95%。
(5) 將4一{4一[4一 (羥基二苯基甲基)一1一哌啶基]一1一羥基丁?；鶀—a， a 一二甲基苯乙酸25克(0.05mol)溶于65毫升甲醇，反應(yīng)混合物于0'C下用5mol/L的 鹽酸調(diào)節(jié)PH:2.5，過濾，0'C下往濾液中加入65毫升冰水，析出晶體后再在同樣溫度 下加入100毫升冰水，濾出晶體，將濾出的晶體溶于140毫升丙酮，回流1小時(shí)，再在 (TC下攪拌1小時(shí)，過濾，所得晶體干燥得產(chǎn)物4一H—[4一 (羥基二苯基甲基)一l一 哌啶基]—l一羥基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸鹽酸鹽23.23克(0.045md)，熔程 197~199°C，產(chǎn)率90%，即為本發(fā)明的鹽酸非索非那定。
實(shí)施例2
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4—氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入140亳升無水甲醇，0'C下鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后再加入:^-甲基-]^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基) 苯基]-2-甲基丙酰胺20克(0.064mol)，加完后回流反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓蒸除 無水甲醇和氯化氫，殘留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水層分別用 IOO毫升二氯甲垸萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸甲酯16.63 克(0.059mol)，產(chǎn)率92%。
其他步驟同實(shí)施例l,制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的鹽酸非索非那定。 實(shí)施例3
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4— (4一氯丁?；?苯萄 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入140毫升無水正丙醇，0'C下 鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；? 苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056 mol)，加完后回流反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓 蒸除無水正丙醇和氯化氫，殘留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲烷，分液，水層 分別用100毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲烷層的萃取液，再用無水硫酸鈉干 燥，過濾，減壓蒸除二氯甲烷得產(chǎn)物2 — [4— (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸正丙 酯15.55克(O細(xì)mol)，產(chǎn)率90%。
其他步驟同實(shí)施例l，制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的鹽酸非索非那定。 實(shí)施例4
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入140毫升無水異丙醇，0'C下 鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；? 苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056 mol)，加完后回流反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓 蒸除無水異丙醇和氯化氫，殘留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲垸，分液，水層 分別用100毫升二氯甲垸萃取兩次。合并含有二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉干 燥，過濾，減壓蒸除二氯甲垸得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸異丙 酯15.15克(0.049mol)，產(chǎn)率87%。
其他步驟同實(shí)施例l，制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的鹽酸非索非那定。 實(shí)施例5
以上述實(shí)施例1方法制備的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁?；?苯基] 一2—甲基丙酰胺為起始原料，在250毫升三口燒瓶中加入140毫升無水叔丁醇，0。C下 鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后再加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺17.47克(0.056 mol)，加完后回流反應(yīng)30小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓 蒸除無水叔丁醇和氯化氫，殘留物中加入200毫升水和200毫升二氯甲垸，分液，水層 分別用IOO毫升二氯甲烷萃取兩次。合并含有二氯甲垸層的萃取液，再用無水硫酸鈉干 燥，過濾，減壓蒸除二氯甲垸得產(chǎn)物2—[4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸叔丁 酉旨16.02克(0.049mol)，產(chǎn)率88%。
其他步驟同實(shí)施例l，制備出最終目標(biāo)產(chǎn)物，即為本發(fā)明的鹽酸非索非那定。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于制備步驟如下(1)向無水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體直至飽和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺在無水醇溶劑中的摩爾濃度為0.40～0.50mol/L，回流反應(yīng)20～30小時(shí)后除去過量的氯化氫和醇溶劑，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并二氯甲烷層，干燥，過濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(2)將步驟(1)所得的2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯與4-哌啶二苯基甲醇的摩爾比為1.0～1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩爾濃度為0.30～0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為73～75∶50～54∶1，水與甲苯的體積比為1∶13～15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過濾，分液，除掉甲苯后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)將步驟(2)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于無水甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩爾濃度為0.3～0.4mol/L，60℃下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3∶1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯仿，分液，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯；(4)將步驟(3)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩爾濃度為0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁?；鶀-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為16～20∶1，水與乙醇的體積比為1～1.5∶1，回流反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，過濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；(5)將步驟(4)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸在甲醇中的摩爾濃度為0.7～1mol/L，0℃下用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2.5，過濾，往濾液中加入0℃的水，水與甲醇的體積比為2～3∶1，過濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0℃下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得產(chǎn)物4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的>^-甲基->^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酰胺在醇溶劑中的摩爾濃度為0.46mol/L。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2 — [4一 (4一氯丁?；?苯基]一2—甲基丙酸酯的方法，其特征在于所述步驟(1)的回流反應(yīng)時(shí)間為24小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的無水醇溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水正丙醇、無水異丙醇或無水叔丁醇中的任一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸非索非那定的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的剩余物溶于二氯甲垸和水，該二氯甲烷和水體積比為1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開一種鹽酸非索非那定的合成方法，以現(xiàn)有技術(shù)制備的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺為原料，在飽和氯化氫無水醇溶劑中反應(yīng)，得2-[4-(4-氯丁?；?苯基]-2-甲基丙酸酯，然后經(jīng)一系列反應(yīng)最后制得本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明鹽酸非索非那定的合成方法，具有產(chǎn)率高，無間位異構(gòu)體和酰胺雜質(zhì)，污染小，工藝步驟簡單，生產(chǎn)成本低，且適于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D211/22GK101671292SQ20091015347
公開日2010年3月17日 申請日期2009年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月10日
發(fā)明者張華星, 楊志杰, 柴勝利, 鄭志利, 駱成才 申請人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院