專利名稱：一種合成光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成反式光學(xué)活性的威士忌內(nèi)酯的方法，以3-(三甲基硅基)-丙 炔醛為原料，高效合成光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
威士忌內(nèi)酯是一種存在于天然橡木中的香料，具有香豆素樣的椰子、木香香 味，被廣泛的應(yīng)用于香豆素、椰子、威士忌酒和木香香韻的香精，有巨大的市場(chǎng)價(jià)值和經(jīng) 濟(jì)前景。目前報(bào)道的光學(xué)活性產(chǎn)物，手性中心的構(gòu)建大致通過(guò)三種途徑得到首先是利 用手性拆分(a)F. Fell卿，C. Forzato， F. Ghelfi， P. Nitti， G. Pitacco， U. M. Pag麗i，
F. Roncaglia， Tetrahedron :Asymmetry 2007，18， 527-536 ;b)R. C. Brown， D.K. Taylor，
G. M. Elsey， Org. Lett. 2006， 8， 463-466 ;c)K. L. Wilkinson, G. M. Elsey， R. H. Prager， T. Tanaka， M. A. Sefton， Tetrahedron 2004， 60， 6091-6100);其次是利用酶促反應(yīng)水 解得至lj (a)Fell卿，F(xiàn). ;Forzato， C. ;Ghelfi， F. ;Nitti， P. ;Pitacco， G. ;Pag麗i， U. M. ;Roncaglia， F. Tetrehed皿Asy騰try 2007， 18， 527 ;b) Pai， Y.-C. ;Fang， J.-M.; Wu， S. _H. J. Org. Chem. 1994， 59， 6018 ;c) Brenna， E. ;Negri， C. D. ;Fuganti， C. ;Serra， S. Tetrehedron :Asymmetry 2001， 12， 1871.);最后是利用手性輔助基團(tuán)誘導(dǎo)構(gòu)建新的手 性中心(a)Suzuki，K. ;shoji， M. ;Kobayashi， E. ;Inomata K. Tetrehedron :Asymmetry 2001，12,2789 ;b)Takahata， H. ;Uchida， Y. ;Momose，T.Tetrahedron Lett. 1994，35，4123 ; c) Schleth， F. ;Vogler， T. ;Harms， K. ;Studer， A. Chem. Eur. J. 2004， 10， 4171.)，這些方法 使用的試劑價(jià)格昂貴，合成效率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效的不對(duì)稱合成光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的方法。 本發(fā)明的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯制備方法，以3-(三甲基硅基)-丙炔醛為原
料，先利用不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)合成手性的炔基取代順式四元環(huán)內(nèi)酯，然后利用格式試劑開
環(huán)反應(yīng)合成光學(xué)活性的13 _聯(lián)烯酸，再經(jīng)過(guò)還原、氰化和水解反應(yīng)合成光學(xué)活性的Y _聯(lián)
烯酸，其環(huán)化反應(yīng)由加碘完成，生成的五元環(huán)碘代內(nèi)酯產(chǎn)物經(jīng)過(guò)四丁基氟化銨的脫碘化氫
反應(yīng)，生成炔基取代的反式五元環(huán)內(nèi)酯，鈀碳加壓氫化還原，生成光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯。 合成反應(yīng)式如下
Me 本發(fā)明的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯制備方法包括如下步驟 (1)、以3_ (三甲基硅基)_丙炔醛和酰氯為原料，在氯化鎂，二異丙基乙基胺和催 化劑三甲基硅基奎尼定存在下，以二氯甲烷和乙醚為溶劑發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，于-8(TC下反應(yīng) 10 24小時(shí)，制得(3S，4S)-(+)-3-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)丁內(nèi)酯；所述氯化 鎂對(duì)3-(三甲基硅基)-丙炔醛的摩爾比為l : 1，二異丙基乙基胺對(duì)3-(三甲基硅基)-丙 炔醛的摩爾比為2.5 : 1，催化劑三甲基硅基奎寧對(duì)3-(三甲基硅基)-丙炔醛的摩爾比為
o.i : i，二氯甲烷和乙醚的體積比為2 4 : i。 (2)、向制得的(3S，4S)-(+)-3-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酯的無(wú)水四 氫呋喃溶液中滴加四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液，于_151:下反應(yīng)0. 2 1小時(shí)生成(3S， 4S)-(+)-3-甲基-4-乙炔基丁內(nèi)酯；所述四丁基氟化胺對(duì)(3S，4S)-(+)-3-甲基_4_((三 甲基硅基)乙炔基丙內(nèi)酯的摩爾比為1 2 : 1。 (3)、在溴化亞酮二甲硫醚的配合物和二甲硫醚的催化下，(3S，4S)-(+)-3-甲 基-4-乙炔基丙內(nèi)酯和格氏試劑開環(huán)反應(yīng)，于_781:下反應(yīng)0. 2 1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用 5%鹽酸調(diào)1^值到酸性，生成相應(yīng)光學(xué)活性P-聯(lián)烯酸；所述溴化亞酮二甲硫醚的配合物對(duì) (3S，4S)-(+)-3-甲基-4-乙炔基丁內(nèi)酯的摩爾比為l : IOO，二甲硫醚和溴化亞酮二甲硫 醚的配合物得體積摩爾數(shù)比為1 : 22。 (4)、以反應(yīng)得到的光學(xué)活性P-聯(lián)烯酸為原料，以乙醚為溶劑，用氫化鋰鋁還原， 0 fC下反應(yīng)0. 5 2小時(shí)生成光學(xué)活性的e _聯(lián)烯醇；所述e _聯(lián)烯酸和氫化鋰鋁的摩 爾比為i i. 5 : i。 (5)、以光學(xué)活性的13 -聯(lián)烯醇為原料，以吡啶為溶劑，用磺酰氯于-25t:下反應(yīng) 1 5小時(shí)，先用冰水淬滅反應(yīng)，再用乙醚萃取，水洗干燥，過(guò)濾，旋干，濃縮，所得產(chǎn)物直接 和氰化物于室溫下攪拌反應(yīng)，制得光學(xué)活性Y-聯(lián)烯腈；所述P-聯(lián)烯醇在吡啶中的反應(yīng)濃 度為1 5mmol/mL，磺酰氯和P -聯(lián)烯醇的摩爾比為1 5 : 1，氰化物和P -聯(lián)烯醇的摩
爾比為i : i. 5 : i。 (6)、以光學(xué)活性Y-聯(lián)烯腈為原料和氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)，以乙醇為溶劑， 于-8(TC下，5 20小時(shí)發(fā)生堿性條件下的水解反應(yīng)，得到Y(jié)-聯(lián)烯酸；所述氫氧化鈉和 Y-聯(lián)烯腈的摩爾比為10 100 : 1，氫氧化鈉水溶液的濃度為20M， Y-聯(lián)烯腈在乙醇中
5的反應(yīng)濃度為0. 2 1M。 (7)、以Y-聯(lián)烯酸為原料和碘發(fā)生內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)，以環(huán)己烷為溶劑，于室溫下 反應(yīng)O. 5 3小時(shí)，得到光學(xué)活性碘代內(nèi)酯環(huán)化產(chǎn)物；所述Y-聯(lián)烯酸和碘的摩爾比為 1 : 1 2， Y-聯(lián)烯酸在環(huán)己烷中的反應(yīng)濃度為O. 05 0. 5M。 (8)、向制得的光學(xué)活性碘代內(nèi)酯環(huán)化產(chǎn)物的二甲基甲酰胺溶液中加入濃度為1M 的四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，在10 4(TC下反應(yīng)3-6小時(shí)，制得光學(xué)活性4-甲基-5-炔 基丁內(nèi)酯；所述碘代內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物和四丁基氟化胺的摩爾數(shù)比為l : 3-5，碘代內(nèi)酯環(huán) 化反應(yīng)產(chǎn)物在N， N- 二甲基甲酰胺中的反應(yīng)濃度為0. 05-0. 1。 (9)、以光學(xué)活性5-炔基丁內(nèi)酯為原料，乙酸乙酯為溶劑，10%的鈀碳為催化劑，
在25個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下加氫反應(yīng)，所得混合物用硅膠柱過(guò)濾，乙醚沖洗。濾出液旋干，用快速
硅膠柱層析提純，得到光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯。所述5-炔基丁內(nèi)酯和鈀碳的摩爾比為
1 : 0. 1，5-炔基丁內(nèi)酯在乙酸乙酯中的反應(yīng)濃度為0.05-0. 1M。 本發(fā)明第一步所用的酰氯是大于等于三個(gè)碳的長(zhǎng)鏈烷基酰氯。 本發(fā)明第三步所用的格氏試劑是烷基格氏試劑。 本發(fā)明第五步所用的磺酰氯是甲基磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯。 本發(fā)明第五步所用的氰化物是氰化鈉，氰化鉀。 本發(fā)明第八步所用的溶劑為N， N- 二甲基甲酰胺，二甲基亞砜。 本發(fā)明第九步所用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯，以乙酸乙酯為優(yōu)，
反應(yīng)溫度為0 5(TC。 本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)反應(yīng)條件相對(duì)簡(jiǎn)單無(wú)需經(jīng)過(guò)酶 拆分即可產(chǎn)生絕對(duì)構(gòu)型單一的手性中心；2)反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，能夠得到 高ee的反式威士忌內(nèi)酯；3)有較強(qiáng)的底物普適性，可以合成各種烷基取代的光學(xué)活性4， 5-雙取代的Y-丁內(nèi)酯；4)試劑價(jià)格低，操作簡(jiǎn)便，適用于大量的光學(xué)活性產(chǎn)物的合成。
本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)在于分別通過(guò)不對(duì)稱催化的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)和1，2-誘導(dǎo)的碘內(nèi) 酯環(huán)化反應(yīng)高效的構(gòu)建了光學(xué)活性反式威士忌內(nèi)酯的兩個(gè)手性中心。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例l(3S，4S)-(-)-3-甲基_4_((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酯的合成
6<formula>formula see original document page 7</formula> 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向氯化鎂(0. 7536g，8mmo1)和無(wú)水乙醚(12mL)的混合液中加入二 異丙基乙基胺(2. 5826g，20mmol)，三甲基硅基奎尼定(0. 3205g， 0. 8mmo1)的無(wú)水二氯甲烷 (25mL)溶液。將所得混合液放入-8(TC的冷凍液中后，緩慢加入3-(三甲基硅基)-丙炔醛 1(0.9921g，8mmo1)的無(wú)水二氯甲烷溶液(5mL)，攪拌20分鐘后，在該溫度下使用注射泵以 2mL/h的速率加入丙酰氯(1.4811g，16mmo1)的無(wú)水二氯甲烷溶液(10mL)。該反應(yīng)混合溶 液在-80°C的溫度下攪拌15小時(shí)后，加入氯化銨的飽和水溶液50mL淬滅反應(yīng)。所得混合 產(chǎn)物用乙醚(50mLX3)萃取，有機(jī)相合并后用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，濃縮。殘留物通過(guò)快速硅膠柱層析(淋洗劑石油醚(30-60°C )/乙酸乙酯=20/1)得 到產(chǎn)物(3S，4S)-(+)-3-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酉旨(3S，4S)-(+)-2(l. 3669g， 94% )的無(wú)色液體。 [a ]20D = +10. 7(c = 2. 72， CHC13).工H NMR(300MHz， CDC13) S 5. 12(d， J = 6. 3Hz， 1H) ，3. 92-3. 80(m， 1H) ， 1. 42(d， J = 7. 5Hz， 3H) ， 0. 21 (s， 9H) ;13C畫R (75MHz ， CDC13) S 171. 0，98. 3，96. 8，64. 5，49. 5， 10. 2，_0. 6 ; IR (neat) v (cm—0 2962， 2179， 1839， 1458， 1381， 1339， 1252， 1138， 1083， 1053， 1018 ;MS(70eV，EI)m/z (% ) 182(M+，0. 01) ， 167(M+_CH3， 1. 65)， 123(100) ;HRMS Calcd for C9H1402Si (M+) :182.0763 ;Found : 182. 0765.
實(shí)施例2(35，45)-(-)-3_甲基_4_(乙炔基)丁內(nèi)酯的合成
<formula>formula see original document page 7</formula> 在-15。C的溫度下，向(3S，4S)-(+)-2(0. 7184g，4mmo1)的無(wú)水四氫呋喃溶液 (4mL)中滴加四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(4mL，lM，4mmo1)。反應(yīng)混合溶液在該溫度下攪 拌15分鐘，所得產(chǎn)物用硅膠粗濾，二氯甲烷沖洗，旋干。殘留物通過(guò)快速硅膠柱層析(淋洗 劑石油醚(30-60°C )/乙酸乙酯=5/1)得到產(chǎn)物(3S，4S)-(-)-3(0. 2798g，64% )的無(wú)色液體。 [a ]20D = —5. 5(c = 1. 14，CHC13).丄H NMR(300MHz， CDC13) S 5. ll(dd， J丄=6. 5Hz， J2 = 2. 3Hz， 1H) ，3. 95-3. 83(m， 1H) ，2. 84(d， J = 1. 8Hz， 1H) ， 1. 40 (d， J = 7.5Hz，3H);13C NMR(75MHz， CDC13) S 170. 8， 80. 4， 75. 8， 64. 0， 49. 7， 10. 2 ;IR(neat) v (cm—0 3287， 2985，
2941,2129，1828，1456，1383，1341，1310，1257，1141，1200，1141，1119，1072，1054，1001 ;
MS(70eV，EI)m/z(%) IIO(M"，O. 07) ，66(100) ;Elemental analysis calculated forC6H602 :
C， 65. 45 ;H， 5. 49 ;Found :C， 65. 57 ;H， 5. 38. 實(shí)施例3(Ra,S)-(-)_2-甲基-3，4-庚二烯酸的制備
(1) EtMgBr, CuBr.SMe2 (10 Et,' mol%), Me2S, THF, -78 0C,
O
(3S,4S)-(-)-3
55min 廠COOH
Me
(2) HCl (aq., 5 %),
(Ra,S)-(-)-4 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溴化亞銅二甲硫醚的配合物(22. 8mg，0. llmmol)和二甲硫醚 (0.5mL)中加入(3S，4S)-(-)-3(120. 5mg，ll. 3,1)和無(wú)水四氫呋喃(10mL)。在-78。C溫 度下往混合溶液中滴加格氏試劑(3. 3mL，lM in THF， 3. 3mmo1) ， 10分鐘滴完。在該溫度下 繼續(xù)攪拌25分鐘后，加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，用5 %的鹽酸酸化至ffl = 1。 所得混合物用乙醚(30mLX3)萃取，有機(jī)相合并后用水和飽和食鹽水洗滌，加無(wú)水硫酸鈉 干燥，過(guò)濾，濃縮。殘留物通過(guò)快速硅膠柱層析(淋洗劑/石油醚(30-60°C )/乙酸乙酯= 3/1)得到產(chǎn)物(Ra， S)-(-)-4(113. 5mg，74% )的無(wú)色液體。 [a]20D = -135. 7 (c = 0.86， CHCl3) H NMR(300MHz， CDC13) S 11. 6 (bs， 1H)， 5. 39-5. 24 (m， 2H) ， 3. 21-3. 04 (m， 1H) ， 2. 09-1. 94 (m， 2H) ， 1. 27 (d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 0. 99 (t， J = 7. 2Hz，3H) ;13C NMR (75MHz, CDC13) S 203. 4， 181. 4， 95. 6， 91. 4， 39. 2， 21. 7， 16. 1， 13. 2 ; IR(固t)v(cm—1) 2967,2933， 1965， 1711， 1459， 1412， 1378， 1281， 1224 ;MS(70eV， El)m/ z(% ) 140 (M+， 7. 77) ， 125(100) ;HRMS Calcd for C8H1202 (M+) :140.0837 ;Found : 140. 0843.
實(shí)施例4(1^,5)-(-)-2-甲基-3，4-庚二烯醇的制備
—COOH LiAnH ether, 0 - 4 0C, 50 min Me -^-^ Me OH
(尺a,S)-(-)-4 (Ra,S)-(-)-5
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向冰水浴冷卻的氫化鋰鋁(0. 2478g，6. 5mmo1)和無(wú)水乙醚(30mL) 的混合液中滴加加入(Ra, S)-(-)-4(0. 7273g，5. 2mmo1)的無(wú)水乙醚溶液10mL，2. 3小時(shí)后 用60mL乙醚稀釋，緩慢加入氫氧化鈉溶液(aq. ， 5M， 6mL， 0. 030mol)淬滅反應(yīng)，過(guò)濾除去 固體后旋干，快速硅膠柱層析(淋洗劑/石油醚/乙酸乙酯=10/1)提純，得到產(chǎn)物(Ra， S)-(-)-2-甲基-3，4-二烯庚醇5(0.5024g，77X )的無(wú)色溶液。 [a]20D = -108.4(c = 1. 37， CHC13) 丄H NMR (300MHz ， CDC13) S 5. 28—5. 16 (m， 1H) ， 5. 12-5. 02 (m， 1H) ， 3. 45 (d， J = 6. 3Hz， 2H) ， 2. 40—2. 20 (m， 2H) ， 2. 05—1. 90 (m， 2H)， 1. 05-0. 90(m，6H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 202. 9，94. 1，94. 0，67. 4，36. 1，21. 8， 16. 5， 13. 2 ; IR (neat)v(cm—0 3356，2964，2930，2872，1959，1459，1377，1325，1263，1034 ; MS(70eV， EI)m/z( % ) 126 (M+， 4. 80) ， 67 (100);匪S Calcd for C8H140(M+) :126.1045; Found :126.1043.
8

實(shí)施例5 (Ra, R) - (-) -3-甲基-4， 5-辛二烯腈的制備
Et 曰，
匚l- ("TsCI, pyridine, 0-5 0C,2h 、
, 、 (2) NaCN, DMSO, 30 °C, 20.5 h ， Me OH Me CN
(Ra,S)-(-)-5 (Ra,RH-)-6在0-4。C的溫度下，向(Ra,S)-(-)-5(0. 4209g，3. 3mmo1)的無(wú)水吡啶溶液10mL中加
入對(duì)甲基苯磺酰氯(1. 9081g， 10. Ommol)，攪拌6小時(shí)后，薄板跟蹤反應(yīng)完畢。將反應(yīng)物倒入
冰水，所得混合物用乙醚(30mLX3)萃取，合并有機(jī)相后用水和飽和食鹽水洗滌，加無(wú)水硫
酸鈉干燥，過(guò)濾后旋干濃縮，得到的產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步提純直接在室溫下和氰化鈉(0. 1747g，
3. 6mmo1)在二甲亞砜溶液(5mL)反應(yīng)， 一天半后加入30mL水淬滅反應(yīng)，用乙醚(30mLX3)
萃取，合并有機(jī)相后用水和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，快速硅膠柱層析
(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=50/1)提純，得到(Ra,R)-(-)-6(0. 3470g，從(Ra,S)-(-)_5
到(Ra,R)-(-)-6兩步收率為77% )。 [a]20D = _50.9(c = 1. 08， CHC13) 丄H NMR(300MHz， CDC13) S 5. 39—5. 29 (m， 1H) ， 5. 20-5. 12 (m， 1H) ， 2. 60—2. 44 (m， 1H) ， 2. 44—2. 23 (m， 2H) ， 2. 09—1. 92 (m， 2H) ， 1. 13 (d， J = 6. 6Hz，3H) ，0. 97(t， J = 7.2Hz，3H) ;13CNMR(75MHz， CDC13) S 202. 1， 118. 4， 95. 7， 94. 6，30. 0，24. 0，21. 6，19. 6，13. 0 ; IR(neat)v(cm—0 2967，2933，2874，2247，1963，1459， 1420， 1379， 1322， 1072 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 135 (M+， 6. 97) ， 120 (100) ;HRMSCalcd for C9H13N(M+) :135. 1048 ;Found :135. 1046. 實(shí)施例6 (Ra, R) - (_) -3-甲基_4， 5_辛二烯酸的制備
Et' (1) NaOH/H20/C2H5OH, E、<__
80 QC, 13 h
Me CN (2)H+ Me COOH
(尺a,R)-卜)-6 (Ra,RH-)-7
向圓底燒瓶中依次加入(Ra,R)-(-)_6(0. 2883g，2. lmmol)和氫氧化鈉水溶液 (1. 4630g，溶于1. 8mL水，36,1)和乙醇5mL在8(TC下攪拌10. 5小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮產(chǎn)物， 加入lOmL水，水溶液用乙醚萃取出去中性雜質(zhì)。水相用5%的鹽酸溶液酸化到ra = 1，乙 醚(30mLX3)萃取，合并有機(jī)相后用水和飽和食鹽水洗滌，加無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干。 用柱層析(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)提純粗產(chǎn)物，得到(Ra,R)-(-)-7(0.3182g， 97%， (Ra, R)-7/(Sa, R)-7 = 14/1)。 [a]20D = -67. 3 (c = 1. 98， CHC13) 丄H NMR(300MHz， CDC13) S 11. 45 (bs， C00H， 1H)， 5. 30-5. 08 (m， 2H) ， 2. 72—2. 58 (m， 1H) ， 2. 50—2. 39 (m， 1H) ， 2. 35—2. 23 (m， 1H) ， 2. 05—1. 92 (m， 2H)，1.08(d， J = 6. 9Hz，3H) ，0. 99(t， J = 7.4Hz，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) 5 202.1， 179. 3，96. 2，95. 0，41. 1，29. 8，21. 9，20. 3， 13. 2 ;IR(neat) v (cm—0 2967， 2932， 1962， 1709， 1457，1411，1377，1294，1231，1199，1070,938,876 ;MS(70eV， EI)m/z( % )154(M+， 18. 41)， 97(100) ;HRMS Calcd for C9H1402 (M+) :154.0994 ;Found : 154. 0993. 實(shí)施例7 (4R， 5R) -(-) _5_(l'-碘-l' (Z) - 丁烯基)_4_甲基_4， 5_ 二氫_2 (3H)-呋
9喃酮的制備
(Ra, W)-卜)-7
(4f , 5f )-(-)-Z-8 在室溫下邊攪拌邊向(Ra， R)-(-)-3-甲基_4， 5_ 二烯辛酸7 (77. 3mg， 0. 5mmo1) 的環(huán)己烷溶液(7.5mL)中加入碘(191.6mg，0.75mmo1)，1.5小時(shí)后薄板(淋洗劑石油 醚/乙酸乙酯=5/1)跟蹤反應(yīng)完畢，依次加入6mL水和飽和硫代硫酸鈉溶液4mL淬滅反 應(yīng)?；旌衔镉靡颐?30mLX3)萃取，飽和食鹽水洗滌，加無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，旋干溶 劑后用快速柱層析(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=5/1)提純，得到(4R，5R)-(-)-4-甲 基-5-trans-(Z)-8(0. 1179g，84%， Z/E = 97/3,98.6% ee， HPLC conditions :Chiralcel 0J-H column ;rate，0. 8mL/min ;eluent， hexane/i-PrOH = 90/10 ;入 =254nm ;tK 14. 0min(major)， 20. 7min(minor))。 力NMR(300MHz， CDC13) S6.02(t， J = 6. 8Hz， 1H) ， 4. 09 (d， J = 6.6Hz，lH)， 2. 81-2. 70 (m， 1H) ， 2. 62-2. 43 (m， 1H) ， 2. 27-2. 12 (m， 3H) ， 1. 12 (d， J = 6. 9Hz， 3H) ， 1. 00 (t， J =7. 7Hz，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 175. 4， 141. 7， 105. 5， 90. 8， 36. 2， 35. 9， 29. 1， 16. 9， 12. 3 ;IR(neat)v (cm—1) 2963， 2929， 2874， 1785， 1638， 1459， 1420， 1380， 1311， 1284， 1265， 1207，1168，1131，1105，1070，1002 ;MS(70eV， El)m/z( % )280(M+， 100) ;HRMS Calcd for C9H13I02(M+) :279. 9960 ;Found :279. 9969. 實(shí)施例8 (4R， 5R) - (-) _5_ ( 丁 _1_炔基)_4_甲基_4， 5_ 二氫_2 (3H)-呋喃酮的制 備 向(4R，5R)-(-)-Z-8(0. 1018g，0. 36mmo1)的二甲基甲酰胺溶液(4mL)中加入四 丁基氟化銨(1. lmL，lM，l. lmmol)，混合物在25。C下攪拌5小時(shí)后用水淬滅反應(yīng)，并用5% 的鹽酸酸化至^= l，然后用乙醚(30mLX3)萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾后旋干。用快速硅膠柱層析(淋洗劑石油醚(30-60°C )/乙酸乙酯= 5/1)提純粗產(chǎn)物，得到(4R，5R)-(-)-9(0. 0509g，92%，98. 8% ee，GC conditions :col醫(yī) CP_Chirasil_DEX CB (25m， 0. 25mm ID，0.25iim DF) ;carrier :N2， 10. 8psi ; in jector : 250 °C ;detector(FID， H2，0. llMPa) :250 °C ;ovent卿erature :130 °C (60min) ;tK = 12. 7min(minor)，13. 8min(major))。 [a ]20D = -50. 8 (c = 1. 68，CHC13).丄H NMR(300MHz， CDC13) S 4. 59(dt，J丄=6. 9Hz， J2 = 2. lHz， 1H) ， 2. 80-2. 68 (m， 1H) ， 2. 62—2. 44 (m， 1H) ， 2. 30—2. 09 (m， 3H) ， 1. 22—1. 04 (m，
O
(4R, 5R)-(-)-Z-8
O
(4R, 5f )-(-)-96H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 175. 5，90. 2，75. 9，74. 8，38. 5，36. 1， 17. 0， 13. 4， 12. 3 ;
IR(neat)v(cm—1)2973，2916，2244，1783，1460，1421，1365，1318，1280，1211，1148，1095， 993 ;MS (70eV， EI)m/z(%) 152 (M"，O. 39) ，83(100) ;HRMS Calcd for C9H1202 (M+) :152.0837; Found :152.0836. 實(shí)施例9 (_) _反式_威士忌內(nèi)酯的制備
n-Bu.
Me
Pd/C (10mol0/cO
H2 (25 atm) ethyl acetate, rt, 1 d
(4/ 5R)-(-)-9 (-)々ans-whisky lactone 10 向高壓釜中依次加入(4R， 5R) - (-) -9 (46. lmg， 0. 30,1)，乙酸乙酯6mL，鈀/ 碳(干燥，10%，33. lmg，0.03mmo1)?；旌衔镌?5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的氫氣氛圍中室溫?cái)?拌l天，所得混合物用硅膠柱過(guò)濾，乙醚沖洗。濾出液旋干，用快速硅膠柱層析(淋洗 劑石油醚(30-60°0/乙酸乙酯=3/1)提純粗產(chǎn)物，得到光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯 (4R，5R)-(-)-10(0. 0405g，86 %，98.5 % ee， GC conditions :column :CP-Chirasil-DEX CB(25m，0. 25mm ID，0.25iim DF) ;carrier :N2， 10. 8psi ;injector :250。C ;detector(FID， H2，0. llMPa) :250 °C ;oven temperature : 130 °C (60min) ;tK = 12. 3min (minor)，
12. 6min(major))。 [a]20D = -82. 5 (c = 1.02， MeOH) 丄H NMR(300MHz, CDC13) S 4. 04—3. 92 (m， 1H)， 2. 72-2. 54 (m， 1H) ， 2. 28-2. 08 (m， 2H) ， 1. 73-1. 28 (m， 6H) ， 1. 10 (d， J = 6. 3Hz， 3H) ， 0. 88 (t， J = 7.1Hz，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 176. 6，87. 3，37. 0，36. 0，33. 6，27. 7，22. 4， 17. 3，
13. 8 ;IR(neat)v (cm—1) 2960， 2933， 2874， 1782， 1460， 1423， 1383， 1331， 1282， 1255， 1211， 1172， 1124， 1078， 986 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 156 (M+， 1. 17) ， 99 (100) ;HRMS Calcd for C9H1602 (M+) :156. 1150 ;Found :156. 1148. 實(shí)施例10(3R，4R)-(-)_3-甲基_4_((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酉旨
TMS一
j、
TMS-Qn, MgCI2, G ,'-Pr2NEt, EtCOCI
TMS
H -80oC, CH2Cl2/Et20 20.5 h
TMSO,
H2C,\,H
H3CO、
'H
N
TMS-Qn
11
按實(shí)施例l所述的方法，氯化鎂(1.9010g，20mmol)，無(wú)水乙醚(30mL)，二異丙 基乙胺(6. 4613g，50mmol)，三甲基硅基奎寧(0. 8006g， 2. Ommol)，無(wú)水二氯甲烷(60mL)， 3-(三甲基硅基)-丙炔醛1(2. 5013g，20mmol)/無(wú)水二氯甲烷(10mL)，丙酰氯(3. 7112g， 40mmol)/無(wú)水二氯甲烷(10mL)，得到產(chǎn)物(3R，4R)-(-)-3-甲基_4_((三甲基硅基)乙炔 基)丙內(nèi)酉旨(3R，4R)-(-)-2(3.2181g，88% )的無(wú)色液體。 [a ]20D = -13. 3(c = 1. 45， CHC13).工H NMR(300MHz， CDC13) S 5. ll(d， J = 6. 6Hz， 1H)，3.92-3.81(m，lH)，1.41(d， J = 7. 8Hz， 3H) ， 0. 20 (s， 9H) ;13C NMR (75MHz ， CDC13) S 171. 1，98.5，96.8，64.6，49.6，10.3， -0. 5 ;IR(neat)v(cm—0 2963，2902，2180，1841， 1455，1412，1382，1338，1308，1252，1198，1138，1083，1053，1018,844,762 ;MS(70eV， El)m/ z(%) 183 (M"+1，0. 36) ， 182 (M+，0. 24) ， 123(100);匪S Calcd for C9H1402Si (M+) :182.0763; Found :182.0766. 實(shí)施例ll(Sa,R)-(+)_2-甲基-3，4-庚二烯酸的制備
Me
TBAF/THF 一 __
TMS .- 一 \產(chǎn)O-> ~ V產(chǎn)。
-15 QC, 35 min 0
(3R,4R)-(+)-3
(1) EtMgBr, CuBrSMe2, / ■ SMe2,THF,-780C,2.2 h Et 、- COOH
-^ M疽
(2) HCI (aq., 5%)
(Sa,R)-(+H 按實(shí)施例2所述的方法，(3R， 4R) - (-) _2 (2. 7344g， 15,1)和四丁基氟化胺 (15mL，lM inTHF， 15mmol)在四氫呋喃(15mL)中反應(yīng)得產(chǎn)物(3R， 4R) -(+)-3，直接用于下 一步反應(yīng)。按實(shí)施例3所述的方法，不同的是所用底物為(3R，4R)-(+)-3，溴化亞銅二甲硫 醚(234. lmg， 1. 13mmol) ，二甲硫醚(7. 5mL)，無(wú)水四氫呋喃(128mL)，乙基溴化鎂(34mL， 1M in THF，34mmol)，在-78。C下反應(yīng)2. 2小時(shí)得到產(chǎn)物(Sa, R) - (+)-2-4 (1. 1887g，兩步收率為 57% )。 [a]20D = +129. 5 (c = 0.91， CHCl^.'H NMR(400MHz， CDC13) S 11. 5 (bs， 1H)， 5. 40-5. 24(m，2H) ，3. 21-3. 04(m， 1H) ，2. 09-1. 94(m，2H) ， 1. 27(d， J = 6. 4Hz， 3H) ， 1. 00 (t， J = 7. 6Hz，3H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 203. 4， 181. 4， 95. 6， 91. 4， 39. 2， 21. 7， 16. 1， 13. 2 ; IR(neat)v(cm—1)2967，2936，1964，1711，1459，1413，1378，1329，1261，1225，1078，1029， 905,876 ;MS(70eV， EI) m/z( % ) 140 (M"， 10. 92) ， 125 (100) ;HRMS Calcdfor C8H1202 (M+): 140. 0837 ;Found :140.0840. 實(shí)施例12(Sa,R)-(+)_2-甲基-3，4-庚二烯醇的制備
12<formula>formula see original document page 13</formula>
(Sa,R)-(+M (Sa,R)-(+)-5
與實(shí)施例4所述的方法相似，氫化鋰鋁(0. 5382g， 14. 2mmo1)的無(wú)水乙醚溶 液(60mL)，和(Sa,R)-(+)-4(1.6390g，11.7mmol)的無(wú)水乙醚溶液(10mL)反應(yīng)得到(Sa, R)-(+)-5(l. 0931g，74%， dr = 93/7)。 [ a ]2。D = +93. 1 (c = 1. 39， CHC13). NMR(300MHz, CDC13) S 5. 28-5. 16 (m， 1H)， 5. 12-5. 02 (m， 1H) ， 3. 46 (t， J = 5. 6Hz， 2H) ， 2. 40-2. 25 (m， 1H) ， 2. 10 (bs， 1H) ， 2. 05-1. 90 (m， 2H) ， 1. 05-0. 90(m，6H) ;13C NMR (75MHz, CDC13) S 202. 8， 94. 0，93. 9， 67. 3， 35. 9， 21. 7， 16. 3， 13. 1;IR(neat)v(cm—0 3331，2965，2932，2872，1960，1457，1376，1325，1035,876 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 126 (M+， 4. 46) ，67(100) ;HRMS Calcd for C8H140(M+) :126. 1045 ;Found : 126. 1047. 實(shí)施例13(Sa,S)-(+)_3-甲基-4，5-辛二烯腈的制備
<formula>formula see original document page 13</formula>
(Sa,職外5 (Sa'S)-(+)"6
與實(shí)施例5所述的方法相似，(Sa,R)-(+)_5(0. 8450g，6. 7mmo1)和對(duì)甲基苯磺酰 氯(3. 9297g，20. 6mmo1)在10mL無(wú)水吡啶中反應(yīng)得到甲苯磺酸酯，無(wú)需進(jìn)一步提純直接與 氰化鈉(0. 3528g，7. 2mmo1)在二甲亞砜(10mL)中反應(yīng)得到產(chǎn)物(Sa,S) -(+)-6 (0. 6637g，從 (Sa, R) - (+) -5到(Sa, S) - (+) -6兩步收率為73 % )。 [a]20D = +43. 6 (c = 0.83， CHCIs).1!! NMR(300MHz, CDC13) S 5. 39—5. 29 (m， 1H) ， 5. 21-5. 12 (m， 1H) ， 2. 62—2. 47 (m， 1H) ， 2. 46—2. 26 (m， 2H) ， 2. 09—1. 95 (m， 2H) ， 1. 18 (d， J = 6. 6Hz，3H) ， 1. 01 (t， J = 7.4Hz，3H) ;13CNMR(75MHz， CDC13) S 202. 2， 118. 6，95. 9， 94.7，30.1，24. 1，21.7，19.8，13.1 ; IR(neat)v(cm—0 2967，2933，2873，2247，1962，1459， 1421， 1379， 1321， 1273 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 135 (M+， 7. 01) ， 120 (100) ;HRMSCalcd for C9H13N(M+) :135. 1048 ;Found :135. 1045. 實(shí)施例14 (Sa, S) - (+) -3-甲基-4， 5_辛二烯酸的制備
<formula>formula see original document page 13</formula> 與實(shí)施例6所述的方法相似，(Sa,S)-(+)_6(0. 6011g，4. 5mmo1)和氫氧化鈉的水溶 液(3.0831g in 4mL of H20，77mmol)在乙醇(llmL)中反應(yīng)得到(Sa, S) -(+)-7 (0. 6282g， 92%， (Sa, S)-7/(Ra, S)-7 = 13/1)。 [a]20D = +69. l(c = 1. 71 ， CHC13) 丄H NMR(300MHz， CDC13) S 12. 00 (bs， C00H， 1H)，5. 30-5. 08 (m， 2H) ， 2. 74-2. 57 (m， 1H) ， 2. 50-2. 38 (m， 1H) ， 2. 35-2. 23 (m， 1H) ， 2. 05-1. 92 (m， 2H)，1.08(d， J = 6. 6Hz，3H) ，0. 98(t， J = 7.4Hz，3H) ;13C NMR (75MHz， CDC13) 5 202.1， 179. 6，96. 2，95. 0，41. 2，29. 8，21. 9，20. 3， 13. 2 ;IR(neat) v (cm—0 2966， 2932， 1962， 1710， 1457，1411，1376，1294，1230，1199，1070 ;MS(70eV， El)m/z( % ) 154(M+，22. 55)，97(100); HRMS Calcd for C9H1402 (M+) :154.0994 ;Found : 154. 0993. 實(shí)施例15(4S，5S)-(+)-5-(l'-碘_1' (Z)- 丁烯基)_4_甲基_4，5_ 二
氫-2(3H)-呋喃酮的制備<formula>formula see original document page 14</formula> 與實(shí)施例7所述的方法相似，(Sa,S)-(+)-7(243. 4mg，1.6mmo1)和碘(0. 6061g， 2. 4,1)在24mL環(huán)己烷中反應(yīng)得到(4S， 5S) -(+)-Z-8 (0. 3810g， 86% ， Z/E = 98/2,99. 3% ee， HPLCconditions :Chiralcel 0J-H column ;rate，0. 8mL/min ;eluent， hexane/i-Pr0H =90/10 ;入=254nm ;tK 14. 2min(minor) ， 19. 8min(major))的無(wú)色液體。
[a]20D = +37.2(c = 2.45， CHCl3) H NMR(300MHz， CDC13) S6.03(td，丄= 6.8Hz，J2 = 0. 6Hz， 1H) ，4. 10(d， J = 6. 9Hz， 1H) ， 2. 82-2. 70 (m， 1H) ， 2. 61-2. 43 (m， 1H)， 2. 27-2. 14(m，3H) ， 1. 13 (d， J = 6. 6Hz，3H) ， 1. 01 (t， J = 7. 5Hz，3H) ;13C NMR (75MHz, CDC13) S 175. 4， 141. 7， 105. 5，90. 9，36. 3，35. 9，29. 1， 17. 0， 12. 4 ; IR (neat) v (cm—0 2967， 2932， 2875，1785，1637，1458，1419，1381，1284，1265，1209，1169，1132，1002,940,914 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 280 (M+， 56. 05) ，83(100);匪S Calcd for C9H13I02(M+) :279. 9960 ;Found : 279. 9957. 實(shí)施例16(4S，5S)-(+)-5-(丁-l-炔基)-4-甲基_4， 5_ 二氫_2 (3H)-呋喃酮的
制備
<formula>formula see original document page 14</formula>
(4S,5S)-(+)-Z-8 (4S,5S)-(+)-9
與實(shí)施例8所述的方法相似，(4S，5S)-(+)-Z-8(0. 2768g，0. 99mmol)和四丁基氟 化胺(3mL，lM in THF，3翻1)在DMF(llmL)中反應(yīng)得到(4S， 5S) - (+)-9 (0. 1361g， 89 % ， 98. 9% ee， GCconditions :CP-Chirasil-DEX CB(25m，0. 25mm ID，0.25iim DF) ;carrier : N2，10.8psi ;injector :250 °C ;detector (FID， H2，0. llMPa) :250 °C ;oven temperature : 130°C (60min) ;tK = 12. 7min (major) ， 13. 9min (minor))的無(wú)色液體。
[a ]20D = +51. 0(c = 0. 86，CHC13).丄H NMR(300MHz，CDC13) S 4. 59(dt，J丄=6. 6Hz， J2 = 1. 8Hz， 1H) ， 2. 80-2. 68 (m， 1H) ， 2. 62—2. 44 (m， 1H) ， 2. 30—2. 09 (m， 3H) ， 1. 22—1. 04 (m，6H) ;13C NMR(75MHz， CDC13) S 175. 5，90. 3，75. 9，74. 9，38. 6，36. 1， 17. 0， 13. 4， 12. 3 ;
IR(neat)v(cm—0 2977，2939，2880，2244，1785，1458，1420，1365，1319，1280，1211，1148， 1095 ;MS(70eV， EI)m/z( % ) 153 (M"+l， 26. 26) ， 152 (M+， 3. 75) ， 83 (100) ;HRMS Calcdfor C9H1202 (M+) :152. 0837 ;Found :152. 0832. 實(shí)施例17(+)_反式-威士忌內(nèi)酯的制備((+)-trans-21)
與實(shí)施例9所述的方法相似，(4S，5S)-(+)-9(117.9mg，0.78,1)，乙酸乙酯 (16mL)和鈀/碳(dry，10%，84. lmg，O. 078,1)的混合物氫氣(25atm)中室溫下攪拌 一天，得到光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯(4S，5S)-(+)-10(0. 1090g，90%，98. 5% ee， GC conditions :CP_Chirasil_DEX CB (25m， 0. 25mm ID，0.25踐DF) ;carrier :N2， 10. 8psi ; injector :250。C ;detector (FID， H2，0. llMPa) :250。C ;oven temperature :120。C (60min); tK = 18. 3min(major)， 20. 5min(minor))。 [ a ]20D = +81. 2 (c = 1. 24， MeOH) ， the natural product : [ a ]15D = +79 (c = 1.04， Me0H)丄H NMR(300MHz， CDC13) S 4. 02—3. 92 (m， 1H) ， 2. 73—2. 54 (m， 1H) ， 2. 28—2. 08 (m， 2H) ， 1. 73-1. 25(m，6H) ， 1. 11 (d， J = 6. 6Hz， 3H) ， 0. 89 (t， J = 7.2Hz，3H) ;13C NMR (75MHz, CDC13) S 176. 6，87. 4，37. 0，36. 0，33. 6，27. 8，22. 4， 17. 4， 13. 8 ; IR (固t) v (cm—0 2960， 2934,2874，1782，1461，1424，1382，1331，1283，1255，1212，1172，1125，1078 ;MS(70eV， EI) m/z( % ) 157(M"+l， 100) ， 156(M+，6. 15) ;HRMS Calcd for C9H1602 (M+) :156. 1150 ;Found : 156.1148。
H2 (25 atm) ethyl acetate, rt, 1 d
(4S,5S)-(+)-9
(+)-frans-whisky lactone 10
1權(quán)利要求
一種光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯制備方法，其特征在于以3-(三甲基硅基)-丙炔醛為原料，先利用不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)合成手性的炔基取代順式四元環(huán)內(nèi)酯，然后利用格式試劑開環(huán)反應(yīng)合成光學(xué)活性的β-聯(lián)烯酸，再經(jīng)過(guò)還原、氰化和水解反應(yīng)合成光學(xué)活性的γ-聯(lián)烯酸，其環(huán)化反應(yīng)由加碘完成，生成的五元環(huán)碘代內(nèi)酯產(chǎn)物經(jīng)過(guò)四丁基氟化銨的脫碘化氫反應(yīng)，生成炔基取代的反式五元環(huán)內(nèi)酯，利用鈀碳催化的加壓氫化反應(yīng)，生成光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯；合成反應(yīng)式如下
2.按權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟(1) 、以3-(三甲基硅基)-丙炔醛和酰氯為原料，在氯化鎂，二異丙基乙基胺和催化 劑三甲基硅基奎尼定存在下，以二氯甲烷和乙醚為溶劑發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，于-8(TC下反應(yīng) 10 24小時(shí)，生成(3S， 4S) - (+) -3-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酯；所述氯化鎂 與3-(三甲基硅基)-丙炔醛的摩爾比為l : 1，二異丙基乙基胺與3-(三甲基硅基)-丙炔 醛的摩爾比為2.5 : 1，三甲基硅基奎寧與3-(三甲基硅基)-丙炔醛的摩爾比為0. 1 : 1，二氯甲烷與乙醚的體積比為2 4:1;(2) 、向制得的(3S，4S)-(+)-3-甲基-4-((三甲基硅基)乙炔基)丙內(nèi)酯的無(wú)水四氫 呋喃溶液中滴加四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液，于-15t:下反應(yīng)0.2 1小時(shí)，生成(3S， 4S) -(+) -3-甲基-4-乙炔基丙內(nèi)酯；所述四丁基氟化胺與(3S， 4S) -(+) -3-甲基_4_((三 甲基硅基)乙炔基丙內(nèi)酯的摩爾比為1 2:1;(3) 、在溴化亞酮二甲硫醚的配合物和二甲硫醚的催化下，(3S，4S)-(+)-3-甲基-4-乙 炔基丙內(nèi)酯和格氏試劑開環(huán)反應(yīng)，于_781:下反應(yīng)0. 2 1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用5%鹽酸 調(diào)ra值到酸性，生成相應(yīng)光學(xué)活性e-聯(lián)烯酸；所述溴化亞酮二甲硫醚的配合物與(3S， 4S)-(+)-3-甲基-4-乙炔基丁內(nèi)酯的摩爾比為1 : IOO，二甲硫醚與溴化亞酮二甲硫醚的 配合物的體積摩爾數(shù)比為1 : 22 ;(4) 、以反應(yīng)得到的光學(xué)活性13 -聯(lián)烯酸為原料，以乙醚為溶劑，用氫化鋰鋁還原，O 4t:下反應(yīng)0.5 2小時(shí)生成光學(xué)活性的e-聯(lián)烯醇；所述P-聯(lián)烯酸與氫化鋰鋁的摩爾比為1 1. 5 : 1 ;(5) 、以反應(yīng)得到的光學(xué)活性的13 -聯(lián)烯醇為原料，以吡啶為溶劑，用磺酰氯于_25°CT 反應(yīng)1 5小時(shí)，先用冰水淬滅反應(yīng)，再用乙醚萃取，水洗干燥，過(guò)濾，旋干，濃縮，所得產(chǎn)物 直接和氰化物于室溫下攪拌反應(yīng)，制得光學(xué)活性Y-聯(lián)烯腈；所述P-聯(lián)烯醇在吡啶中的反 應(yīng)濃度為1 5mmol/mL，磺酰氯與P -聯(lián)烯醇的摩爾比為1 5 : 1，氰化物與P -聯(lián)烯醇的摩爾比為i : i. 5 : i;(6) 、以反應(yīng)得到的光學(xué)活性Y _聯(lián)烯腈為原料和氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)，以乙醇為溶 劑，于-8(TC堿性條件下的水解反應(yīng)5 20小時(shí)，得到Y(jié)-聯(lián)烯酸；所述氫氧化鈉與Y-聯(lián) 烯腈的摩爾比為10 100 : l，氫氧化鈉水溶液的濃度為20M， Y-聯(lián)烯腈在乙醇中的反應(yīng) 濃度為0. 2 1M ;(7) 、以反應(yīng)得到的Y _聯(lián)烯酸為原料和碘發(fā)生內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)，以環(huán)己烷為溶劑，于室 溫下反應(yīng)0.5 3小時(shí)，得到光學(xué)活性碘代內(nèi)酯環(huán)化產(chǎn)物；所述Y-聯(lián)烯酸與碘的摩爾比為 1 : 1 2， Y-聯(lián)烯酸在環(huán)己烷中的反應(yīng)濃度為O. 05 0. 5M;(8) 、向制得的光學(xué)活性碘代內(nèi)酯環(huán)化產(chǎn)物的二甲基甲酰胺溶液中加入濃度為1M的四 丁基氟化銨四氫呋喃溶液，在10 4(TC下反應(yīng)3 6小時(shí)，制得光學(xué)活性4-甲基-5-炔基 丁內(nèi)酯；所述碘代內(nèi)酯環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物與四丁基氟化胺的摩爾數(shù)比為l : 3 5，碘代內(nèi)酯環(huán) 化反應(yīng)產(chǎn)物在N， N- 二甲基甲酰胺中的反應(yīng)濃度為0. 05 0. 1 ;(9) 、以光學(xué)活性5-炔基丁內(nèi)酯為原料，乙酸乙酯為溶劑，10 %的鈀碳為催化劑，在 25個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下加氫反應(yīng)，所得混合物用硅膠柱過(guò)濾，乙醚沖洗，濾出液旋干，用快速硅 膠柱層析提純，得到光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯；所述5_炔基丁內(nèi)酯與鈀碳的摩爾比為 1 : 0. 1，5-炔基丁內(nèi)酯在乙酸乙酯中的反應(yīng)濃度為0.05 0. 1M。
3. 按權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第1步所 用的酰氯是大于等于三個(gè)碳的長(zhǎng)鏈烷基酰氯。
4. 按權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第3步所 用的格氏試劑是烷基格氏試劑。
5. 按權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第5步所 用的磺酰氯是甲基磺酰氯和對(duì)甲苯磺酰氯。
6. 按權(quán)利要求2所述為光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第5步所 用的氰化物是氰化鈉，氰化鉀。
7. 按權(quán)利要求2所述為光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第8步所 用的溶劑為N， N- 二甲基甲酰胺，二甲基亞砜
8. 按權(quán)利要求2所述為光學(xué)活性的反式威士忌內(nèi)酯的制備方法，其特征在于第9步所 用的溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酉旨，以乙酸乙酯為優(yōu)，反應(yīng)溫度為0 50°C。
全文摘要
一種高效不對(duì)稱合成光學(xué)活性的威士忌內(nèi)酯的方法，以3-(三甲基硅基)-丙炔醛為原料，先利用不對(duì)稱環(huán)加成反應(yīng)合成手性的炔基取代順式四元環(huán)內(nèi)酯，然后利用格式試劑開環(huán)反應(yīng)合成光學(xué)活性的β-聯(lián)烯酸，再經(jīng)過(guò)還原氰化和水解反應(yīng)合成γ-聯(lián)烯酸，其環(huán)化反應(yīng)由碘內(nèi)酯環(huán)化完成，生成的五元環(huán)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)四丁基氟化銨的脫碘反應(yīng)，生成炔基取代的反式五元環(huán)內(nèi)酯，最后利用鈀碳催化的加壓氫化反應(yīng)，獲得光學(xué)活性威士忌內(nèi)酯，本發(fā)明反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，操作簡(jiǎn)便試劑價(jià)格低。
文檔編號(hào)C07D307/00GK101693704SQ200910154030
公開日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日
發(fā)明者傅春玲, 姜昕鵬, 麻生明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué);