專利名稱：一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法。

背景技術(shù)：
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，CAS號為[138113-08-3]，分子式如下所示。

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體。阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是一種褪黑激素激動劑，兼有拮抗5HT2C，它是第一個褪黑激素類抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和保持性功能。
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分為以下幾類 1.EP0447285報道了將7-甲氧基四氫萘-1-酮與溴乙酸乙酯發(fā)生Reformatsky反應(yīng)，進(jìn)而通過硫脫氫芳構(gòu)化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酰氯化、氨化、脫水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)路線長達(dá)6步，總收率較低，只有30％。
2.WO2009053545報道了以7-甲氧基萘-1-甲酸為原料，首先經(jīng)BH3還原成7-甲氧基萘-1-甲醇，進(jìn)一步與氯化亞砜發(fā)生氯代反應(yīng)，最后與KCN發(fā)生取代反應(yīng)生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)原料較為活潑、危險，不利于工業(yè)化。反應(yīng)總收率為76％。
3.Synthetic Communications(31(4)，621-629；2001)報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先在丁基鋰作用下與乙腈發(fā)生取代發(fā)生，進(jìn)一步通過2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌(DDQ)脫氫反應(yīng)以及酸催化下脫水反應(yīng)制備得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為76％。但所用反應(yīng)原料如丁基鋰較為危險，不利于工業(yè)化。
4.Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(326(2)，119-20；1993)報道了以7-甲氧基萘-1-乙酸為原料，經(jīng)過酰氯化、氨化、脫水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。總收率為79％。但本路線中原料較難獲得。
5.EP 1564202報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸反應(yīng)制得(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈，繼而以甲基丙烯酸烯丙酯為氫接受體，以Pd/C為催化劑，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為82％。該路線中甲基丙烯酸烯丙酯和Pd/C成本昂貴，收率中等，不利于工業(yè)化。
6.唐家鄧等人(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(3)161-162)報道了以7-甲氧基四氫萘-1-酮為原料，首先與氰乙酸在甲苯中回流脫水反應(yīng)制得(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈，回流分水24h，冷卻至室溫，反應(yīng)液依次用2mol/L氫氧化鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液然后蒸除甲苯后得油狀中間產(chǎn)物。再將2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌(DDQ)溶于二氯甲烷中，20℃下滴加上述油狀中間產(chǎn)物的二氯甲烷溶液，滴畢保溫攪拌1h，反應(yīng)液過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑二氯甲烷，剩余物用乙醇∶水(5∶3)重結(jié)晶，烘干，得灰白色粉末(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反應(yīng)總收率為91％。該路線中操作較為繁瑣，且兩步反應(yīng)中采用了不同的反應(yīng)溶劑，中間產(chǎn)物需要分離、脫溶，所得油狀中間產(chǎn)物雜質(zhì)多，顏色深，使得最終產(chǎn)物顏色和質(zhì)量偏差。所用溶劑二氯甲烷毒性大、沸點(diǎn)低，環(huán)境友好性差并難于回收。
綜上，現(xiàn)有的各種合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是原料不易獲取，或者是所用原料過于危險不利于工業(yè)生產(chǎn)，或者是原料成本較為昂貴，或者是操作工藝繁瑣，所用溶劑毒性大、沸點(diǎn)低，產(chǎn)品質(zhì)量較差等缺陷。現(xiàn)有的技術(shù)路線在在環(huán)境友好性和成本方面都需要改進(jìn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種操作簡單、成本低的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到上述目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，所述脫水乙腈化和脫氫芳構(gòu)化的反應(yīng)中采用同一種反應(yīng)溶劑，采用一鍋法反應(yīng)工藝直接制備，無需對脫水乙腈化反應(yīng)的中間產(chǎn)物進(jìn)行分離純化處理，直接將脫水乙腈化反應(yīng)產(chǎn)物溶液用于脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下
制備步驟是 (1)脫水乙腈化7-甲氧基四氫萘-1-酮在芐胺/庚酸催化下與氰乙酸進(jìn)行脫水乙腈化反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為苯或甲苯中的一種，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間10-40h，冷卻后得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液。
(2)脫氫芳構(gòu)化將步驟(1)中所得的產(chǎn)物溶液與2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌(DDQ)進(jìn)行反應(yīng)脫氫，采用和反應(yīng)步驟(1)中的同一反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為0-45℃，反應(yīng)時間為1.0h-5.0h。反應(yīng)液過濾，濾液依次進(jìn)行堿洗、水洗、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑后，剩余物用乙醇∶水體積比為V/V＝8∶2重結(jié)晶，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
本發(fā)明的合成方法中，兩步反應(yīng)步驟采用一鍋法工藝，反應(yīng)步驟(1)和(2)中采用同一反應(yīng)溶劑，反應(yīng)步驟(1)完成后無需對中間產(chǎn)物進(jìn)行分離純化處理，直接將反應(yīng)溶液用于反應(yīng)步驟(2)中的反應(yīng)。
本發(fā)明的合成方法中的脫水乙腈化反應(yīng)中原料，7-甲氧基四氫萘-1-酮∶氰乙酸∶芐胺∶庚酸∶反應(yīng)溶劑的重量比為1∶0.58-1.21∶0.12-0.30∶0.15-0.37∶5.23-10.45。
本發(fā)明的合成方法中的脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)中，初始原料7-甲氧基四氫萘-1-酮∶2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌的重量比為1∶1.29-1.93。2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌∶反應(yīng)溶劑的重量比為1∶1.3-2.0。
本發(fā)明的合成方法中的同一反應(yīng)溶劑為苯或者甲苯，最佳反應(yīng)溶劑為甲苯。
本發(fā)明的合成方法，是以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，采用同一反應(yīng)溶劑，兩步反應(yīng)步驟采用一鍋法工藝直接制備。反應(yīng)步驟(1)中采用苯或者甲苯作為反應(yīng)溶劑，回流分水反應(yīng)完成后，降溫得到(7-甲氧基-3，4二氫-1-萘基)乙腈溶液，直接進(jìn)行第二步反應(yīng)，無需分離純化中間產(chǎn)物。相比方法6減少了操作步驟，提高了生產(chǎn)效率，且由于減少了高溫蒸除溶劑的過程，減少了雜質(zhì)的引入，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。在反應(yīng)步驟(2)中，仍然采用上一步的溶劑作為反應(yīng)溶劑，避免了文獻(xiàn)報道中使用的高毒低沸點(diǎn)的溶劑(如二氯甲烷、氯仿類)的使用。且減壓蒸餾回收得到的反應(yīng)溶劑仍可用于第一步反應(yīng)中。用本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡單，總收率大于94％。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明下面結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實(shí)施例。
實(shí)施例1 (1)脫水乙腈化將7-甲氧基四氫萘-1-酮211.2kg、氰乙酸153.6kg、芐胺32.4kg、庚酸40kg、甲苯1200kg投入到3000L反應(yīng)釜中。升溫到115℃回流，回流反應(yīng)分水24h。冷卻后得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液。
(2)脫氫芳構(gòu)化300kg的DDQ溶于400kg甲苯溶液中，將該溶液滴加到步驟(1)中得到的反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度25℃，攪拌反應(yīng)2.0h。反應(yīng)液過濾，濾液再經(jīng)堿洗、水洗、飽和食鹽水洗。減壓蒸餾蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)乙醇∶水(V/V＝8∶2)重結(jié)晶得到222.5kg白色到淡黃色結(jié)晶固體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率94％。測定熔點(diǎn)83℃。
實(shí)施例2 (1)脫水乙腈化將7-甲氧基四氫萘-1-酮176kg、氰乙酸128kg、芐胺27kg、庚酸33kg、苯1500kg投入到3000L反應(yīng)釜中。升溫到86℃回流，回流反應(yīng)分水40h。冷卻后得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液。
(2)脫氫芳構(gòu)化250kg的DDQ溶于400kg苯溶液中，將該溶液滴加到步驟(1)中得到的反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度45℃，反應(yīng)時間1.0h。反應(yīng)液過濾，濾液再經(jīng)堿洗、水洗、飽和食鹽水洗。減壓蒸餾蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)乙醇∶水(V/V＝8∶2)重結(jié)晶得到177kg白色到淡黃色結(jié)晶固體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率90％。測定熔點(diǎn)83℃。
實(shí)施例3 (1)脫水乙腈化將7-甲氧基四氫萘-1-酮176kg、氰乙酸102kg、芐胺21.1kg、庚酸26.4kg、甲苯920kg投入到2000L反應(yīng)釜中。升溫到116℃回流，回流反應(yīng)分水30h。冷卻后得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液。
(2)脫氫芳構(gòu)化227kg的DDQ溶于230kg甲苯溶液中，將該溶液滴加到步驟(1)中得到的反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度0℃，反應(yīng)時間5h。反應(yīng)液過濾，濾液再經(jīng)堿洗、水洗、飽和食鹽水洗。減壓蒸餾蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)乙醇∶水(V/V＝8∶2)重結(jié)晶得到167kg白色到淡黃色結(jié)晶固體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率85％。測定熔點(diǎn)82-83℃。
實(shí)施例4 (1)脫水乙腈化將7-甲氧基四氫萘-1-酮200kg、氰乙酸242kg、芐胺60kg、庚酸74kg、甲苯2100kg投入到3000L反應(yīng)釜中。升溫到114℃回流，回流反應(yīng)分水10h。冷卻后得到(7甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液。
(2)脫氫芳構(gòu)化386kg的DDQ溶于400kg甲苯溶液中，將該溶液滴加到步驟(1)中得到的反應(yīng)液中，反應(yīng)溫度15℃，反應(yīng)時間3.0h。反應(yīng)液過濾，濾液再經(jīng)堿洗、水洗、飽和食鹽水洗。減壓蒸餾蒸除溶劑后，剩余物經(jīng)乙醇∶水(V/V＝8∶2)重結(jié)晶得到205.9kg白色到淡黃色結(jié)晶固體(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率92％。測定熔點(diǎn)83℃。
權(quán)利要求
1.一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，化學(xué)反應(yīng)式如下
其特征在于，所述脫水乙腈化和脫氫芳構(gòu)化的反應(yīng)中采用同一種反應(yīng)溶劑，采用一鍋法反應(yīng)工藝直接制備，無需對脫水乙腈化反應(yīng)的中間產(chǎn)物進(jìn)行分離純化處理，直接將脫水乙腈化反應(yīng)產(chǎn)物溶液用于脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)，制備步驟如下
(1)脫水乙腈化7-甲氧基四氫萘-1-酮在芐胺/庚酸催化下與氰乙酸進(jìn)行脫水乙腈化反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為苯或甲苯中的一種，反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間10～40h，冷卻后得到(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液；
(2)脫氫芳構(gòu)化將步驟(1)中所得的產(chǎn)物(7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基)乙腈溶液與2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌進(jìn)行反應(yīng)脫氫，采用和反應(yīng)步驟(1)中同一種反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為0-45℃，反應(yīng)時間為1.0h～5.0h；反應(yīng)液過濾，濾液依次進(jìn)行堿洗、水洗、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸除溶劑后，剩余物用乙醇∶水體積比為V/V＝8∶2重結(jié)晶，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于所述同一種反應(yīng)溶劑為甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于所述脫水乙腈化反應(yīng)中，7-甲氧基四氫萘-1-酮∶氰乙酸∶芐胺∶庚酸∶反應(yīng)溶劑的重量比為1∶0.58～1.21∶0.12～0.30∶0.15～0.37∶5.23～10.45。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法，其特征在于脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)中，7-甲氧基四氫萘-1-酮∶2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌的重量比為1∶1.29～1.93；2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌∶反應(yīng)溶劑的重量比為1∶1.3～2.0。
全文摘要
一種(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，是以7-甲氧基四氫萘-1-酮為主要起始原料，依次經(jīng)過脫水乙腈化、脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)制成，兩步反應(yīng)步驟中采用單一反應(yīng)溶劑，兩步反應(yīng)采用一鍋法工藝。用本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡單，總收率大于94％。
文檔編號C07C253/30GK101723855SQ20091015473
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者張治國, 肖楊柏 申請人:浙江科技學(xué)院, 臺州明翔化工有限公司