專利名稱：一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備N-亞胺甲基硫霉素(亞胺培南)的關(guān)鍵中間體(結(jié)構(gòu)
如式I所示)及亞胺培南的新制備方法。
(I)
'COOR 其中，R為C廠Ce的烯烷基c
背景技術(shù)：
亞胺培南(Imipenem)是天然抗生素硫霉素的N_亞胺甲基衍生物。它既保持了硫 霉素優(yōu)越的藥理效果，又具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性，因而成為世界上第一個(gè)可用于臨床的碳 青霉烯類抗生素(結(jié)構(gòu)式II)。亞胺培南通過與多種青霉素結(jié)合蛋白的特異性結(jié)合，從而抑 制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡，具有高效、超廣譜和不與其它內(nèi)酰胺抗生 素交叉耐藥的特性。由于亞胺培南易被人體腎臟上皮細(xì)胞的腎脫氫肽酶-I代謝失活，它常 以l : l的比例與西司他丁鈉配合使用，以阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，減輕藥物的腎毒 性，增強(qiáng)療效。亞胺培南/西司他丁鈉已成為目前治療多重耐藥及重癥感染的首選藥物之
COOH
TO 目前，已有許多文獻(xiàn)報(bào)道了亞胺培南的合成工藝，如W02005/056553、W002/36594、 US473908、US4894450、US4292436、US4374772、US4845261和CN2006101831. 1等。歸納起來 主要有如下的三條合成工藝 (l)W02005/056553路線該方法包括活化碳青霉烯雙環(huán)母核，活化的母核與半胱 胺對(duì)接后，與酮反應(yīng)生成胺基受保護(hù)的硫霉素衍生物。該衍生物經(jīng)亞胺化、脫保護(hù)后，得到 亞胺培南。
5
其中，&為對(duì)硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基。 (2)W002/36594路線該方法包括連續(xù)原位進(jìn)行活化碳青霉烯雙環(huán)母核、半胱胺
對(duì)接、亞胺化和脫保護(hù)等反應(yīng)，得到亞胺培南。
COOH 其中，R2為苯基、對(duì)硝基節(jié)基或?qū)籽趸?jié)基。 (3)US4292436路線該方法包括連續(xù)原位進(jìn)行活化碳青霉烯雙環(huán)母核，使活化的
母核與胺基被保護(hù)的N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇化合物反應(yīng)，再經(jīng)催化氫化脫除2-羧基
和胺基的保護(hù)基團(tuán)等反應(yīng)，得到終產(chǎn)物亞胺培南。
其中，1 3為苯基或?qū)ο趸?jié)基。 從以上幾種亞胺培南的典型工藝可見，其合成一般從碳青霉烯雙環(huán)母核出發(fā)，經(jīng) 磷酸酯活化接上側(cè)鏈，生成硫霉素酯或其衍生物，再經(jīng)脫保護(hù)最后得到亞胺培南。由于反應(yīng) 過程多個(gè)中間體不穩(wěn)定，以上反應(yīng)多為原位連續(xù)進(jìn)行，造成最后一步氫化脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)各 種原料和副產(chǎn)物的大量積累，以致氫化反應(yīng)不進(jìn)行或進(jìn)行不徹底。同時(shí)，在目前所見的文獻(xiàn) 中，該碳青霉烯雙環(huán)母核的羧基均由苯基、對(duì)硝基芐基或?qū)籽趸S基等芳香基團(tuán)保護(hù)。但 是，以上保護(hù)基團(tuán)需在高壓氫化條件下才能脫除，操作危險(xiǎn)。且去保護(hù)副產(chǎn)物如對(duì)硝基芐醇 等與產(chǎn)物較難分離，需通過有機(jī)溶劑多次萃取去除，影響亞胺培南的收率和質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要將解決的第一個(gè)技術(shù)問題是提供一種新的亞胺培南中間體——2-羧酸 烯烷基保護(hù)的碳青霉烯母核，以克服現(xiàn)有亞胺培南制備過程中因碳青霉烯母核保護(hù)基而引 起的最終中間體亞胺培南酯2-羧基脫保護(hù)需要高壓氫化和脫保護(hù)副產(chǎn)物難以分離等難 題，從而提高亞胺培南的收率和質(zhì)量。 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
—種亞胺培南中間體，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
式(I)中，R為C2 C6的烯烷基，優(yōu)選為乙烯基、烯丙基或烯丁基，更優(yōu)選烯丙基。
本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種上述亞胺培南中間體的制備方法，所 采用的技術(shù)方案如下 —種所述的亞胺培南中間體的制備方法，所述制備方法為在有機(jī)溶劑中，結(jié)構(gòu)如 式(III)所示的(3S，4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙
7基]氮雜環(huán)丁基-2-酮在銠催化劑的催化下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)；所得反應(yīng)液過濾、濃縮至一定體
積后，加入弱極性至中等極性溶劑，析出固體，即得結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體；
式(III)中，R為C2 C6的烯烷基，優(yōu)選為乙烯基、烯丙基或烯丁基，更優(yōu)選烯丙基。 上述制備方案中，環(huán)合反應(yīng)中所用的有機(jī)溶劑可選自下列之一 氯仿、二氯甲烷、 苯、甲苯、甲基叔丁基醚，較優(yōu)選的為甲苯。 本發(fā)明中所述銠催化劑優(yōu)選醋酸銠或辛酸銠。所述銠催化劑與原料(3S， 4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁 基-2-酮的投料摩爾比為0. 1 2 : 100，較優(yōu)選的為2 : 100。有機(jī)溶劑的用量以(3S， 4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基-2-酮 的質(zhì)量計(jì)推薦為8 15ml/g。 所述環(huán)合反應(yīng)溫度優(yōu)選為50 80°C。進(jìn)一步，優(yōu)選在有機(jī)溶劑、(3S， 4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基-2-酮 和銠催化劑投料完畢后，先用超聲波處理O. 5 2. 0小時(shí)，使銠催化劑均勻分散于整個(gè)反應(yīng) 體系中，再升溫至50 8(TC進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。 用于析出產(chǎn)物所加的弱極性至中等極性溶劑可選自下列之一 環(huán)己烷、正己烷、乙 醚、石油醚、異丙醚，較優(yōu)選的為環(huán)己烷。 本發(fā)明要解決的第三個(gè)技術(shù)問題是提供一種新的亞胺培南的制備方法，以克服現(xiàn)
有亞胺培南制備過程中亞胺培南酯2-羧基脫保護(hù)需要高壓氫化、氫化反應(yīng)不進(jìn)行或進(jìn)行
不徹底以及脫保護(hù)副產(chǎn)物難以分離等難題，從而降低氫化脫保護(hù)的操作壓力，提高亞胺培
南的收率和質(zhì)量。為解決該技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 —種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的亞胺培南的制備方法，包括下列步驟 A.在有機(jī)堿A的存在下，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯進(jìn)
行縮合，生成結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的化合物； B.式(IV)所示的化合物在有機(jī)堿B作用下與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式 (V)所示的硫霉素酯； C.在有機(jī)堿C的存在下，式(V)所示的硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽反應(yīng)得到 結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的亞胺培南酯； D.式(VI)所示的亞胺培南酯在1 3kg/cm2的氫氣壓力條件下經(jīng)氫化脫保護(hù)生 成亞胺培南，分離純化得到亞胺培南晶體；
反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 9</formula>
下面對(duì)上述各步驟進(jìn)行具體說明。 本發(fā)明A步驟所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行，所述的有機(jī)溶劑A可選自下列一種 或任意幾種的混合乙腈、四氫呋喃、N， N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選乙腈。所述的有機(jī)堿A選自 下列之一 三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉，優(yōu)選的為二異丙基乙胺。本發(fā)明所述亞胺 培南中間體與氯磷酸二苯酯的投料摩爾比優(yōu)選為l : 1.0 1.2，所述有機(jī)堿A與亞胺培南 中間體的投料摩爾比優(yōu)選為1. 5 1. 2 : 1。縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選-20 -l(TC，反應(yīng) 時(shí)間優(yōu)選1. 5 3. 0小時(shí)。反應(yīng)完畢后所得反應(yīng)液A不經(jīng)分離可直接用于下一步反應(yīng)。
本發(fā)明B步驟中，所述的有機(jī)堿B可選自下列之一 三乙胺、二異丙基乙胺、4-二 甲氨基吡啶、三乙醇胺，優(yōu)選的為二異丙基乙胺。所述式(IV)所示的化合物與半胱胺鹽 酸鹽的投料摩爾比優(yōu)選為l : 1.0 1.25，所述有機(jī)堿B與式(IV)所示的化合物的投料 摩爾比優(yōu)選為l. 1 1.4 : 1。 B步驟中半胱胺鹽酸鹽與有機(jī)堿B的投料溫度優(yōu)選控制 在-70 -50°C ，投料完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1. 0 2. 5小時(shí)，充分反應(yīng)后得到 的反應(yīng)液B不經(jīng)分離可直接用于下一步反應(yīng)。 本發(fā)明C步驟中，所述的有機(jī)堿C選自下列一種或任意幾種的混合N-甲基嗎啉、 二異丙基乙胺、乙二胺、三乙醇胺，優(yōu)選的是二異丙基乙胺。所述硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯 鹽酸鹽的投料摩爾比優(yōu)選為1 : 1. 5 2. 0 ;所述有機(jī)堿C與式(V)所示的硫霉素酯的投 料摩爾比為優(yōu)選為2.5 1.5 : 1。 C步驟中投料溫度優(yōu)選控制在-60 -5(TC，投料完畢 后優(yōu)選升溫至-30 -15t:攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0. 5 2. 0小時(shí)。 進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選在C步驟反應(yīng)完畢后加入萃取劑萃取產(chǎn)物，以純化反應(yīng)，避免 以上各步反應(yīng)中累積的原料和副產(chǎn)物對(duì)后續(xù)反應(yīng)的影響。所述萃取劑可選自下列一種或任 意幾種的混合四氫呋喃、異丙醇、異丁醇，優(yōu)選的為異丙醇。萃取所得的萃取液不經(jīng)分離可 直接用于下一步反應(yīng)。 本發(fā)明D步驟中，所述的氫化脫保護(hù)反應(yīng)在水_異丙醇混合體系中進(jìn)行，異丙醇和 水的體積比例優(yōu)選為l : 2 5，反應(yīng)優(yōu)選以醋酸鈀為催化劑，所述醋酸鈀催化劑的用量推薦為亞胺培南酯質(zhì)量的1-5%。氫化脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選5 15t:，氫氣壓力優(yōu)選1 3kg/cm2，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選2. 0 4. 0小時(shí)。反應(yīng)完畢后可采用如下方法進(jìn)行分離純化過濾所得反應(yīng)混合物先除去殘余的有機(jī)溶劑，然后向所得的水溶液中加入丙酮進(jìn)行低溫結(jié)晶，得到亞胺培南粗品，所得亞胺培南粗品經(jīng)活性炭脫色、過濾除菌、水中重結(jié)晶得到亞胺培南晶體。 本發(fā)明具體推薦所述制備方法包括下列步驟 A.在有機(jī)溶劑A中，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯在有機(jī)堿A的存在下于-20 -l(TC進(jìn)行縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)后得到反應(yīng)液A ;所述的有機(jī)溶劑A選自下列一種或任意幾種的混合乙腈、四氫呋喃、N， N- 二甲基甲酰胺；所述的有機(jī)堿A選自下列之一 三乙胺、二異丙基乙胺』-甲基嗎啉； B.控制溫度在-70 _50°C ，在反應(yīng)液A中加入有機(jī)堿B和半胱胺鹽酸鹽，繼續(xù)攪拌1. 0 2. 5小時(shí)，得到反應(yīng)液B ;所述的有機(jī)堿B選自下列之一 三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺； C.控制溫度在-60 -5(TC，在反應(yīng)液B中加入有機(jī)堿C和亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽，升溫至-30 _151:攪拌反應(yīng)，充分反應(yīng)后過濾，所得濾液加入萃取劑進(jìn)行萃取，所述萃取劑選自下列一種或任意幾種的混合四氫呋喃、異丙醇、異丁醇；所述的有機(jī)堿C選自下列一種或任意幾種的混合N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、乙二胺、三乙醇胺，優(yōu)選的是二異丙基乙胺；所述反應(yīng)液B中含有的硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽的投料摩爾比為1 : 1. 5 2. 0 ; D.步驟C得到的萃取液倒入水和異丙醇的混合溶液中，異丙醇和水的體積比例為1 : 2 5，在醋酸鈀催化劑的作用下，于5 15°C 、氫氣壓力1 3kg/cm2的條件下進(jìn)行氫化脫保護(hù)反應(yīng)，充分反應(yīng)后所得反應(yīng)液經(jīng)分離純化得到亞胺培南晶體。
本發(fā)明提供了一種新型的亞胺培南中間體及其制備方法，以烯丙基等烯烷烴基團(tuán)替代了現(xiàn)有技術(shù)中亞胺培南酯2-羧酸上的芳香族基團(tuán)保護(hù)基，變高壓氫化為常壓氫化，提高了操作安全性，簡(jiǎn)化了脫保護(hù)副產(chǎn)物的分離步驟。同時(shí)提供了一種亞胺培南酯中間體的萃取分離技術(shù)，解決了現(xiàn)有技術(shù)中由原料和副產(chǎn)物積累造成的氫化脫保護(hù)反應(yīng)不進(jìn)行或進(jìn)行不徹底難題，大幅提高了亞胺培南的收率和純度。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明更清晰和更容易理解，下列實(shí)施例闡述了更特定的細(xì)節(jié)，但不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。 實(shí)施例l :(5R，6S)-6-[(lR)-羥乙基]-l-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚_3， 7_ 二酮_2_羧
酸烯丙基酯的制備 將70. 3g(3S，4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯丙基)羰基_2_氧代_3_重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基_2-酮和0. 4g醋酸銠加入600mL甲苯中。反應(yīng)開始前，使用超聲技術(shù)處理反應(yīng)液1. Oh，隨后于6(TC下回流反應(yīng)6 8h，待HPLC檢測(cè)氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)完全后，減壓濃縮甲苯反應(yīng)液至約200mL，冷卻至室溫，不斷攪拌下加入環(huán)己烷溶液350mL，過濾收集溶液中析出的大量白色固體，真空干燥得2-羧酸烯丙基保護(hù)的碳青霉烯母核固體59. 2g。
實(shí)施例2 :(5R，6S)-6-[(lR)-羥乙基]-l-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚_3， 7_ 二酮_2_羧
10酸烯丙基酯的制備 成環(huán)反應(yīng)條件如實(shí)施例l。反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、冷卻至室溫后，于不斷攪拌下加入石油醚280mL，過濾收集溶液中析出的大量白色固體，真空干燥得2-羧酸烯丙基保護(hù)的碳青霉烯母核固體56. 6g。 實(shí)施例3 :(5R，6S)-3-(二苯基膦?；?-6-[(lR)-羥乙基]-l-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制備 將結(jié)構(gòu)式(I)所示的2-羧酸烯丙基保護(hù)的碳青霉烯母核50g溶解于350mL乙腈溶液中。所述溶液冷卻至-5(TC，并加入二異丙基乙胺23.5g和二苯基氧膦酰氯59.3g。將反應(yīng)混合物于-20 -l(TC攪拌1. 0 2. Oh，得到如結(jié)構(gòu)式IV所示的磷酸烯醇酯。該化合
物不經(jīng)分離而直接用于下一步反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)式IV 實(shí)施例4 : (5R， 6S) -3- [ (2-氨基乙基)硫代]-6- [ (1R)-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制備 將實(shí)施例3的反應(yīng)液進(jìn)一步冷卻至-70至-5(TC，加入半胱胺鹽酸鹽22. 5g和二異丙基乙胺23. 8g，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1. 0 2. Oh，制得硫霉素的烯丙基酯。所得反應(yīng)液不經(jīng)分離，用于下一步反應(yīng)。 實(shí)施例5 :(5R，6S)-3-{[2-(亞胺甲基氨基)乙基]硫代} _6_[ (1R)-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制備 將實(shí)施例4的反應(yīng)液進(jìn)一步控溫于-50至-55t:，加入二異丙基乙胺30. 4g和亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽51. 5g。將生成的混合物升溫至-20至-30°C ，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 5 1. Oh，過濾除去以上各步反應(yīng)生成的二異丙基乙胺鹽。加入異丙醇溶液380mL，萃取得亞胺培南烯丙基酯，用于下一步反應(yīng)。 實(shí)施例6:(5R，6S)-3-([2-(亞胺甲基氨基)乙基]硫代} _6_[ (1R)-羥乙基]-1-氮雜二環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸烯丙基酯的制備 硫霉素烯丙基酯的亞胺化反應(yīng)條件如實(shí)施例5。將反應(yīng)生成的混合物控溫至-25t:，繼續(xù)攪拌2. Oh，過濾除去以上各步反應(yīng)生成的二異丙基乙胺鹽。加入四氫呋喃溶液300mL，萃取得亞胺培南烯丙基酯用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例7 :亞胺培南的制備 將實(shí)施例5制得的亞胺培南烯丙基酯的萃取液倒入350ml水和異丙醇的混合溶液(水異丙醇=2.5 : 1)中，同時(shí)加入N-甲基嗎啉，使反應(yīng)液的pH維持在7.0 8.0。加入0. 6g醋酸鈀催化劑，在5 l(TC， 1 3kg/cm2壓力下進(jìn)行氫化脫保護(hù)反應(yīng)2. . 5h。過濾所得反應(yīng)混合物，經(jīng)減壓蒸餾除去殘余的有機(jī)溶劑。向水溶液中加入丙酮，攪拌1. 0 2. Oh，并于低溫下5t:結(jié)晶，過濾得亞胺培南粗品，HPLC測(cè)得純度大于95%。該粗品經(jīng)活性炭脫色，O. 45iim微孔濾膜抽濾后，在水中再次結(jié)晶，得亞胺培南晶體14. 2g，HPLC測(cè)得其純
11度大于99%。 實(shí)施例8 :亞胺培南的制備 將實(shí)施例6制得的亞胺培南烯丙基酯的萃取液倒入450ml水和異丙醇的混合溶液(水異丙醇=3 : 1)中，同時(shí)加入N-甲基嗎啉，使反應(yīng)液的pH維持在7.0 8.0。加入0. 4g醋酸鈀催化劑，在5 l(TC， 1 3kg/cm2壓力下進(jìn)行氫化脫保護(hù)反應(yīng)3. Oh。過濾所得反應(yīng)混合物，經(jīng)減壓蒸餾除去殘余的有機(jī)溶劑。向水溶液中加入丙酮，攪拌1. 0 2. Oh，并于低溫下5t:結(jié)晶，過濾得亞胺培南粗品，HPLC測(cè)得純度大于95X。該粗品經(jīng)活性炭脫色，O. 45iim微孔濾膜抽濾后，在水中再次結(jié)晶，得亞胺培南晶體12. 3g，HPLC測(cè)得其純度大于99%。 本發(fā)明的方法與現(xiàn)有的亞胺培南合成工藝(參見US4894450等)進(jìn)行了比較，結(jié)
果如下
比較內(nèi)容氫化壓力亞胺培南粗品純度亞胺培南收率
US4894450方法4-6kg/cm280%16%
本發(fā)明方法1-3kg/cm295%25% 由此可見，本發(fā)明可以有效降低氫化壓力，提高操作安全性、亞胺培南的純度和收率。
權(quán)利要求
一種亞胺培南中間體，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示式(I)中，R為C2～C6的烯烷基。F2009101556606C00011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的亞胺培南中間體，其特征在于所述的烯烷基為乙烯基、烯丙基或烯丁基。
3. —種如權(quán)利要求1所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于所述制備方法為在有機(jī)溶劑中，結(jié)構(gòu)如式(III)所示的(3S，4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基_2-酮在銠催化劑的催化下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)；所得反應(yīng)液過濾、濃縮至一定體積后，加入弱極性至中等極性溶劑，析出固體，即得結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體；式(III)中，R為C2 C6的烯烷基。
4. 如權(quán)利要求3所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于所述的環(huán)合反應(yīng)溫度為50 80°C。
5. 如權(quán)利要求4所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑、(3S，4R) -3- [ (1R)-羥乙基]-4- [3-(烯烷基)羰基-2-氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基-2-酮和銠催化劑投料完畢后，先超聲波處理0. 5 2. 0小時(shí)，再升溫至50 8(TC進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
6. 如權(quán)利要求3 5之一所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚。
7. 如權(quán)利要求3 5之一所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于所述的弱極性至中等極性溶劑選自下列之一 環(huán)己烷、正己烷、乙醚、石油醚、異丙醚。
8. 如權(quán)利要求3 5之一所述的亞胺培南中間體的制備方法，其特征在于所述的銠催化劑與(3S，4R)-3-[(lR)-羥乙基]-4-[3-(烯烷基)羰基_2_氧代-3-重氮基丙基]氮雜環(huán)丁基-2-酮的投料摩爾比為0. 1 2 : 100。
9. 一種結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的亞胺培南的制備方法，其特征在于所述制備方法包括下列步驟A. 在有機(jī)堿A的存在下，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯進(jìn)行縮合，生成結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的化合物；B. 式(IV)所示的化合物在有機(jī)堿B作用下與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式(V)所示的硫霉素酯；C. 在有機(jī)堿C的存在下，如式(V)所示的硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的亞胺培南酯；<formula>formula see original document page 3</formula>
10.如權(quán)利要求9所述的亞胺培南的制備方法，其特征在于所述制備方法包括下列步驟A. 在有機(jī)溶劑A中，結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯在有機(jī)堿A 的存在下于-20 -l(TC進(jìn)行縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)后得到反應(yīng)液A ;所述的有機(jī)溶劑A選自下列一種或任意幾種的混合乙腈、四氫呋喃、N， N-二甲基甲酰胺；所述的有機(jī)堿A選自下 列之一 三乙胺、二異丙基乙胺』-甲基嗎啉；B. 控制溫度在-70 -50°C ，在反應(yīng)液A中加入有機(jī)堿B和半胱胺鹽酸鹽，繼續(xù)攪拌 1.0 2.5小時(shí)，得到反應(yīng)液B ;所述的有機(jī)堿B選自下列之一 三乙胺、二異丙基乙胺、4-二 甲氨基吡啶、三乙醇胺；C. 控制溫度在-60 -50°C ，在反應(yīng)液B中加入有機(jī)堿C和亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽，升溫 至-30 _151:攪拌反應(yīng)，充分反應(yīng)后過濾，所得濾液加入萃取劑進(jìn)行萃取，所述萃取劑選 自下列一種或任意幾種的混合四氫呋喃、異丙醇、異丁醇；所述反應(yīng)液B中含有的硫霉素 酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽的投料摩爾比為1 : 1. 5 2. 0 ; D.式(VI)所示的亞胺培南酯在1 3kg/cm2的氫氣壓力條件下經(jīng)氫化脫保護(hù)生成亞胺培南，分離純化得到亞胺培南晶體；D.步驟C得到的萃取液倒入水和異丙醇的混合溶液中，在醋酸鈀催化劑的作用下，于 5 15t:、氫氣壓力1 3kg/cm2的條件下進(jìn)行氫化脫保護(hù)反應(yīng)，充分反應(yīng)后所得反應(yīng)液D 經(jīng)分離純化得到亞胺培南晶體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種亞胺培南中間體及亞胺培南的制備方法，所述亞胺培南中間體的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，式(I)中，R為C2～C6的烯烷基。所述亞胺培南的制備方法，包括下列步驟A.結(jié)構(gòu)如式(I)所示的亞胺培南中間體與氯磷酸二苯酯進(jìn)行縮合，生成結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的化合物；B.式(IV)所示的化合物與半胱胺鹽酸鹽反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)如式(V)所示的硫霉素酯；C.如式(V)所示的硫霉素酯與亞胺甲酸芐酯鹽酸鹽反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的亞胺培南酯；D.式(VI)所示的亞胺培南酯在1～3kg/cm2的氫氣壓力條件下經(jīng)氫化脫保護(hù)生成亞胺培南，分離純化得到式(II)所示的亞胺培南晶體。本發(fā)明能有效降低氫化脫保護(hù)反應(yīng)的壓力，提高亞胺培南的收率和質(zhì)量。
文檔編號(hào)C07D477/00GK101735219SQ200910155660
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者孟強(qiáng), 楊志清, 沈寅初, 白驊, 鄭仁朝, 鄭裕國 申請(qǐng)人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司;浙江工業(yè)大學(xué)