專利名稱：一種舒巴坦匹酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種舒巴坦匹酯的制備方法，特別是使用相轉(zhuǎn)移催化劑制備舒巴坦匹
酯的方法。
(二)
背景技術(shù)：
舒巴坦匹酯是由Wayne E. Barth首次研究成功，并在1981年申請了美國專利(W. E. Barth. Penicillanic acid oxides. GB 2000138A. 1978-06-02)，其合成方法為取二氧青霉烷酸溶于N， N-二甲基甲酰胺中，加二異丙基乙胺，加氯甲基新戊酸酯，混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，用乙酸乙酯和水稀釋，乙酸乙酯層用水洗三次，用飽和氯化鈉溶液洗一次，乙酸乙酯層再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，得舒巴坦匹酯，收率為65%。
目前為止文獻(xiàn)上可見的最新的合成路線是由Blagina K. Vassileva等人在2000年報(bào)道的，2004國內(nèi)羅湘冀在《廣東藥學(xué)》中也作了報(bào)道，其合成方法均為將舒巴坦鈉鹽懸浮在二甲基亞砜(DMSO)中，加入特戊酸氯甲酯，反應(yīng)混合物在20 25t:下攪拌反應(yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5°C ，滴加水結(jié)晶，過濾，得舒巴坦匹酯，收率85% 。用95%乙醇精制，收率80%，總收率為68%。 以上方法合成過程為固液相分離，反應(yīng)溶劑與催化劑無法回收，反應(yīng)終點(diǎn)無法控制，三廢的處理復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，無法工業(yè)化生產(chǎn)。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上問題，本發(fā)明提供一種新的舒巴坦匹酯制備方法，提供一種收率高，反
應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，能進(jìn)行反應(yīng)終點(diǎn)控制，產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高、成本低，適宜于大
規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是 —種舒巴坦匹酯的制備方法，所述的方法是以將式(I)所示的舒巴坦鈉為原料與
式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機(jī)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，于25t: 3(rc下反應(yīng)，
得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為1 : 1 1.5，所述的有機(jī)溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，
4<formula>formula see original document page 5</formula>(III) 較為具體的，本發(fā)明所述的舒巴坦匹酯的制備方法包括如下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酉旨，滴加完畢，于25 3(TC下反應(yīng)18 24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基鹵化銨。 優(yōu)選的，本發(fā)明所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨。 進(jìn)一步，本發(fā)明所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為1 : 0. 05 0. 10。
進(jìn)一步，本發(fā)明所述有機(jī)溶劑為下列之一 N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量為舒巴坦鈉質(zhì)量的3 8倍。 更進(jìn)一步，本發(fā)明所述后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯。所述冰水與反應(yīng)液的體積比為3 5 : 1。 所述制備方法包括如下步驟將式(I :C8H1QNNa05S)所示的舒巴坦鈉溶解于質(zhì)量為舒巴坦鈉3 8倍的N， N- 二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，滴加如式(II :C6HUC102)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于26 3(TC下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為l : 1 1.2，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為1 : 0. 05 0. 10 本發(fā)明所述的舒巴坦匹酯所推薦的制備方法包括如下步驟將式(I :C8H1QNNa05S)所示的舒巴坦鈉溶解于質(zhì)量為舒巴坦鈉3 4倍的N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再滴加如式(II :C6HnC102)所示的特戊酸氯甲酯，于28t:下反應(yīng)22小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為l : 1. l，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷
基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為i : 0.07。 本發(fā)明的有益效果是尋找了一種新的生產(chǎn)舒巴坦匹酯的方法，引入相轉(zhuǎn)移催化劑，使得合成收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。 實(shí)施例1 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMF80ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基氯化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml (0. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入300ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. Og，收率92. 6% 。
實(shí)施例2 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMF80ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml(O. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入300ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. Og，收率92. 6% 。
實(shí)施例3 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ， DMF200ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基氯化銨1. 8g，滴液漏斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入，，1000ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95 %乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯31. 8g，收率92. 0%。
實(shí)施例4 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ， DMF200ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨1. 5g，滴液漏斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應(yīng)約22小時(shí)。TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入1000ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯31. 8g，收率92. 0%。
實(shí)施例5 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉25. 5g(0. lmol) ，DMS0100ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基氯化銨2. 5g，滴液漏斗中加入17. Oml(O. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下反應(yīng)約22小時(shí)。TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入300ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. 2g，收率93. 2% 。
實(shí)施例6 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉 25. 5g(0. lmol) ，DMS0120ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨2. 5g，滴液漏 斗中加入17. Oml (0. llmol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在3(TC下 反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入480ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. 2g，收率93. 2% 。
實(shí)施例7 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉 25. 5g(0. lmol) ，DMS0140ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基氯化銨1. 5g，滴液漏 斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在28。C下 反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入，560ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. lg，收率92. 9% 。
實(shí)施例8 在裝有機(jī)械攪拌，滴液漏斗及溫度計(jì)的500ml三口反應(yīng)瓶中加入舒巴坦鈉
25. 5g(0. lmol) ，DMS0160ml，攪拌下加入相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨1. 8g，滴液漏 斗中加入18. 5ml(0. 12mol)特戊酸氯甲酯，在25。C下滴加特戊酸氯甲酯，加完后在25。C下 反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入300ml冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅用冷水每 次30ml洗滌三次，然后用95%乙醇20ml洗滌二次，最后用無水乙醇每次20ml洗滌兩次，抽 濾，4(TC下真空干燥3小時(shí)，得化合物舒巴坦匹酯32. lg，收率92.9X。 化合物舒巴坦匹酯，熔點(diǎn)102. 0 106. (TC，收率92^，其物化數(shù)據(jù)如下
IR(KBr) (cm—1) :2980. 17， 1805. 17， 1772. 86， 1753. 44， 1324. 57。
ESI-MS(m/z) :346. 20 ([M—H]+)。 元素分析(C14H21N07S)實(shí)測值(理論值，％ ) :C 48. 27(48. 40) ， H6. 12(6. 10)， N4. 01(4. 03)。'匪R(CDCl3) :Sl.22(s，9H， _C (CH3) 3) ， 1. 42 (s， 3H， 2_CH3) ， 1. 59 (s， 3H， 2_CH3)， 3. 46(dd，lH，J= 16. 1，J = 2. 0Hz，6a-H)，3. 49(dd，J= 16. 1，J = 4. 14Hz， 6 P _H) ， 4. 40 (s， 1H，3-H) ，4. 62(dd， 1H， J = 2. 0， J = 4. 1Hz，5—H) ，5. 72 (d， 1H， J = 5. 4Hz， _CH2_) ， 5. 96 (d， 1H， J = 5. 4Hz， -CH)。 13CNMR(-， CDC13) : S 176. 0， 170. 5，65. 8，80. 5，63. 0，62. 6，61. 1，38. 8，38. 4，
26. 8(3C) ，20. 1， 18. 4。 物化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)Blagina K. Vassileva. An efficient method for thesynthesis ofsulbactam pivoxil [J] Farmaco， 2000， 55 (2) ， 134—135.報(bào)道相符。
按舒巴坦匹酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YDH06372005測定，熔點(diǎn)為102. 8 104. 8 °C，比旋度 +165.7° ，含量HPLC(對照法)為以舒巴坦無水物計(jì)66.4%，與對照品一致，所有指標(biāo)符合 YDH06372005要求。
權(quán)利要求
一種舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述的方法是以將式(I)所示的舒巴坦鈉為原料與式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機(jī)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，于25℃～30℃下反應(yīng)，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為1∶1～1.5，所述的有機(jī)溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜F2009101557736C00011.tif
2. 如權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于有機(jī)溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，再滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，于25 3(TC下反應(yīng)18 24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到如式 (III)所示的舒巴坦匹酯；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基鹵化銨。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為 十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述；所述舒巴坦鈉與 相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為1 : 0. 05 0. 10。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑的質(zhì)量為 舒巴坦鈉質(zhì)量的3 8倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述后處理方法為反 應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌，然后再用95%乙醇洗滌，最 后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述冰水與反應(yīng)液的體 積比為3 5 : 1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)以TLC檢測 舒巴坦鈉消失為反應(yīng)終點(diǎn)。
9. 據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步 驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于質(zhì)量為舒巴坦鈉3 8倍的N，N-二甲基甲酰胺或二甲 基亞砜中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于25 3(TC 下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌， 然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦 鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為l : 1 1.2，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨 或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為1 : 0. 05 0. 10。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒巴坦匹酯的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如 下步驟將式(I)所示的舒巴坦鈉溶解于質(zhì)量為舒巴坦鈉3-4倍的N， N-二甲基甲酰胺或 二甲基亞砜中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，滴加如式(II)所示的特戊酸氯甲酯，滴加完畢，于28t: 下反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中結(jié)晶，過濾，濾餅先用冷水洗滌， 然后再用95%乙醇洗滌，最后無水乙醇洗滌，抽濾、干燥得到所述舒巴坦匹酯；所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為i : i. i，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨，所述舒巴坦鈉與相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量比為i : o.07。
全文摘要
一種舒巴坦匹酯的制備方法，所述的方法是以將式(I)示的舒巴坦鈉為原料與式(II)所示特戊酸氯甲酯在有機(jī)溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，于25℃～30℃下反應(yīng)，得到如式(III)所示的舒巴坦匹酯，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類陽離子表面活性劑，所述舒巴坦鈉與特戊酸氯甲酯物質(zhì)的量比為1∶1～1.5，所述的有機(jī)溶劑為下列之一N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。本發(fā)明的有益效果是尋找了一種新的生產(chǎn)舒巴坦匹酯的方法，引入相轉(zhuǎn)移催化劑，使得合成收率高，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D499/86GK101747343SQ20091015577
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者劉振香, 王平, 謝捷, 陳鋆 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)