專利名稱：在合成嗎啡喃中制備3,4-二氫異喹啉的改進(jìn)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于制備嗎啡喃(morphinans)的中間體的合成方法。更 具體地，本發(fā)明涉及二氬異壹啉和它們的類似物的合成。
背景技術(shù)：
二氫異喹啉是許多嗎啡喃化合物的重要合成中間體，所述嗎啡喃化合物 包括丁丙諾啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氫可酮、氫嗎啡酮、嗎啡、 納布啡、納美芬、納洛酮、納曲酮、羥考酮和羥嗎啡酮。通常，這些化合物 是鎮(zhèn)痛藥，由于它們作為阿片受體激動(dòng)劑而在醫(yī)藥領(lǐng)域中廣泛地用于疼痛緩 解。然而，納美芬、納洛酮和納曲酮為阿片受體拮抗劑；且用于逆轉(zhuǎn)由于阿 片受體激動(dòng)劑的麻醉/呼吸抑制作用。
Rice (美國(guó)專 利號(hào)4，521,601)公開了 3-曱氧基苯乙基胺與2-羥基-3-甲氧 基苯基乙酸在200。C氬氣氛下的反應(yīng)。通常，對(duì)于所得酰胺化合物的可實(shí)行 的大規(guī)模生產(chǎn)，200°C太高。例如，大多數(shù)大規(guī)模反應(yīng)容器通常不能達(dá)到或 保持高于140°C的溫度；因此，為了嗎啡喃的大規(guī)模生產(chǎn)，需要特殊反應(yīng)器 或反應(yīng)器加熱裝置。
該Bischler-Napieralski環(huán)化通常將適當(dāng)取^的酰胺轉(zhuǎn)化為3,4-二氫異會(huì) 啉。通常，當(dāng)在酸中存在游離酚基時(shí)(從而在酰胺中也存在游離酚基)，環(huán)化
需要更多的P0Cl3、更長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和更高反應(yīng)溫度，因?yàn)橐阎狿OCl3能與酚
羥基直接反應(yīng)以產(chǎn)生磷酰鹵。多磷酸(poly-phosphates)的反應(yīng)副產(chǎn)物和磷酸基 的不完全水解通常導(dǎo)致所需3，4-二氫異喹啉產(chǎn)物產(chǎn)率降低和難以純化。已經(jīng) 使用多種保護(hù)基，特別是醚保護(hù)基以減少在該環(huán)化步驟中的上述問題。然而， 使用這些衍生物需要另外的合成步驟，其使用苛刻的反應(yīng)試劑和條件以產(chǎn)生 游離酚。因此，仍然需要一種合成方法，其需要減少量的三氯氧化磷、減少 的反應(yīng)時(shí)間、降低的溫度、簡(jiǎn)化的后處理(work-up)和分離，且不需要其它苛 刻的合成步驟以去除酚保護(hù)基。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明多個(gè)方面之一為制備相應(yīng)于式600的3,4-二氫異喹啉的方法，包 括用相應(yīng)于式400的胺處理相應(yīng)于式300的酸。該制備的3，4-二氫異喹啉不 用分離或純化反應(yīng)中間體。式300、 400和600的化學(xué)結(jié)構(gòu)為
400
其中R,和R 獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR川；112為氫、烴基、 取代的烴基、卣素或-OR川；R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR川；R4為氫、 烴基、取代的烴基、鹵素或-0R411; Rs和R^獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴 基或-0R511; Rn為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR,2r, Ru為氫、烴基、 取代的烴基、鹵素或-OR川；R川為氫、烴基或取代的烴基；R川為氫、烴基、 -C(0)R212、 -C(0)NHR21ptS02R214; R212、 R213和11214獨(dú)立地為烴基或取代 的烴基；R川為氫、烴基、-C(0)R312、 -C(0)NHR313或-S02R3M; R312、 R313 和11314獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R4H為氫、烴基、-C(0)R412、 -C(0)NHR4I3
或-S()2R4w; R412、 11413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；Rsii為氫、烴基 或取代的烴基；和&21為氫、烴基或取代的烴基。
本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式501的酰胺的方法，包括用相應(yīng)于式 400的胺處理相應(yīng)于式301的酸。式301、 400和501的化學(xué)結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Rl、 R"2、 R"3、 R4、 R"5、 ^6、 R7、 R)2、 Rl3、 Rlll、 R2i" R212、 R"213、
R214、 R川、R313、 Ru,、 R413、 R4i4、 Rsii和Rm如以上對(duì)式300、 400和600 一樣進(jìn)行定義；Rm為烷基或芳基，條件是R4u不是曱基或苯基；Rw為烷 基或芳基，條件是R^不是曱基或苯基；11314為烷基或芳基，條件是Rw不 是曱基；且其中R2、 113或&中至少一個(gè)為-OC(0)R2,2、 -OC(0)NHR213、 -OS〇2R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R314 、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR4l3或-OS02R414。
本發(fā)明另一方面為制備相應(yīng)于式601的3,4-二氫異喹啉的方法，包括用 高達(dá)約1當(dāng)量的P0Cl3處理相應(yīng)于式501的酰胺.。相應(yīng)于式501和601的化 學(xué)結(jié)構(gòu)為
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R)、 R2、 R3、 R4、 Rs、 尺6、 R 、 R！2、 Rl3、 RlU、 R2I1、 Rzi2、 R213、
R214、 R川、R312、 R3n、 R4"、 R^、 R"3、 R4"、 R511和R121如以上對(duì)式300、400和600 —樣進(jìn)行定義；且其中R2、 113或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R: -OC(0)NHR213 、 -OS02R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R3 -OC(0)R412、 -0(:(0)^^413或-030211414。
本發(fā)明另一方面為相應(yīng)于式502的化合物
其中R、、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R12、 Rl3、 R川、R2I1、 R212、 R213、 R2I4、 R川、R3I3、 R411、 R4i3、 R"4、 R511和Rm如以上對(duì)式300、 400和600 一樣進(jìn)行定義；R4,2為烷基或芳基，條件是R4,2不是曱基或苯基；11312為烷 基或芳基，條件是11312不是曱基或苯基；Rw為烷基或芳基，條件是11314不 是曱基；且其中R2、 R3或R4中至少一個(gè)為-OC(0)R2u、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R314 、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHFLu3或-OS02R化。
本發(fā)明另一方面為相應(yīng)于式602的化合物
其中Ri、 R_2、 R3、 R4、 Rs、 R^、 R7、 R，2、 Rm、 R211、 R212、 R213、 尺214、 R川、R313、 R4"、 R4i3、 R化、R川和Rm如以上對(duì)式300、 400和600 —樣 進(jìn)行定義；R,3為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-011131; R^為烷基或芳基， 條件是Rw不是甲基或苯基；Rm為烷基或芳基，條件是Rm不是曱基或苯 基；R^為烷基或芳基，條件是113,4不是曱基；Rm為氫、烴基或取代的烴 基；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(0)R犯、-OC(0)麗R2n、-OS02R2M、-OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(O)Rm 、 -OC(0)NHR4n或 -OS02R4i4。
其它目的和特征部分是明顯的，且部分在下文指出。 發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及從苯基乙酸衍生物和胺取代的苯衍生物制備3,4-二氫異喹 啉的改善的合成方法。本發(fā)明的多個(gè)方面之一為由具體苯基乙酸衍生物(式 300和301)與苯乙基胺衍生物(式400)的反應(yīng)制備多種3,4-二氫異喹啉(式 600、 601和602)。笨基乙酸衍生物和苯乙基胺衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物為酰胺化 合物(式500、 501和502)。在本發(fā)明的.合成方法中，形成的酰胺可被分離或 該粗產(chǎn)物可進(jìn)一步反應(yīng)以形成3,4-二氫異喹啉。本發(fā)明的多種苯基乙酸衍生 物(式301)、酰胺(式501和502)和3,4-二氫異喹啉(式601和602)被保護(hù)基取 代以形成酯、酰胺或磺酸酯部分以促進(jìn)合成反應(yīng)和中間體的分離。
通常，上述本發(fā)明方法的合成流程描述于以下反應(yīng)流程1。
600 —.
反應(yīng)流程1
這些化合物和合成步驟的每一個(gè)在以下更詳細(xì)描述。如上對(duì)反應(yīng)流程1所述，本發(fā)明一方面為制備相應(yīng)于式600的3,4-二氫 異喹p林的方法
R
600
其中
R,和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR2ll; R;為氫、烴基、取代的烴基或-011311; R4為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-0R411; Rs和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R,2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-ORm; R,3為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR川； Rm為氫、烴基或取代的烴基；
R川為氫、烴基、-C(0)R212、 -C(0)NHR^3或-S〇2R214; R212、 R，—n和11214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R川為氫、烴基、-C(0)R312、 -C(O)NHR川或-S02R314; R312、 R313和R314獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； Flm為氫、烴基、-C(0)R412、 -C(0)NHR4,3或-S02R4I4; R412、 Rm和R4i4獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R川為氬、烴基或取代的烴基；和
R,2,為氫、烴基或取代的烴基。
在多個(gè)實(shí)施方案中，該3,4-二氫異喹啉結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式601,其中R,、 R2、
R3、 R4、 R"5、 R^、 R"7、 尺12、 尺13、 Rlll、 R211、 R"212、 &213、 K>214、 R3U、 &312、
R313、 R314、 R4u、 R4i2、 R413、 R414、 R川和R^如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義；且其中R2、R3或R4中至少一個(gè)為-OC(0)R2u、-OC(0)NHR2,3、-OS02R2,4、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR4'3或 -OS02R414。
在多種實(shí)施方案的一些中，該3,4-二氬異喹啉結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式602,其中 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R^、 R7、 R12、 R，3、 Rm、 R211、 R212、 R213、 R214、 R311、 R313、 R4n、 R413、 R4"、 R川和Rm如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義；R^為烷
基或芳基，條件是R^2不是甲基或苯基；R3,2為烷基或芳基，條件是R3,2不
是曱基或苯基；R3,4為烷基或芳基，條件是R3,4不是曱基；且其中Rf、 R3 或R4中至少一個(gè)為-OC(O)R犯、-OC(0)NHR213、 -OS02R2l4、 -OC(0)R312、 -OC(O)NHR川、-OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR4i3或-030211414。
盡管R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR川，在多種實(shí)施方案的一 些中，R2為氫或-OR川。在這些實(shí)施方案的一些中，R川為氫、烷基、芳基、 -C(0)R212、 -C(0)NHR2,3或-S02R214。優(yōu)選地，R川為氫、烷基或-(:(0)11212, 其中11212為烷基或芳基。更優(yōu)選地，R川為-C(0)R2,2,其中R^2為曱基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。在不同實(shí)施方案的一些中，R21l為 -C(〇)R212,其中尺2|2為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
類似的，盡管R,為氫、烴基、取代的烴基或-OR川，在一些實(shí)施方案中， R3為氫或-OR川。在這些實(shí)施方案的一些中，R川為氫、烷基、芳基、-C(0)R3l2、 -C(0)NHR川或-S02R3,4。優(yōu)選地，R川為氫、烷基或-C(0)R3l2，其中113|2為 烷基或芳基。更優(yōu)選地，R川為-C(0)R3,2,其中Rm為曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基或笨基。在不同實(shí)施方案的一些中，R3 為-C(0)R312,其
中Rm為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
如上所述，F(xiàn)U為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR4il。在一些實(shí)施方 案中，R4為氫或-OR4u。在這些實(shí)施方案的一些中，R4U為氫、烷基、芳基、 -C(0)R412、 -C(0)NHR4n或-S02R4,4。優(yōu)選地，R4n為氫、烷基或-C(O)R4。，
其中R4P—為烷基或芳基。在多種實(shí)施方案的一些中，R4U為-C(0)R4！2,其中
R412為曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基。更優(yōu)選地，為-C(0)R4,2,
其中FUp—為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
而且，R^為氬、烴基、取代的烴基或-OR511。在一些實(shí)施方案中，R6 為氫或-OR川。在這些實(shí)施方案的一些中，R川為氫、烷基或芳基。優(yōu)選地， R川為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；更優(yōu)選曱基。如上所述，R,2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR,2,。在一些實(shí)施方 案中，R,2為氳、烷基、烯基、芳基、芳烷基或卣素。優(yōu)選地，R，2為氫、烷 基、烯丙基、芐基或鹵素。
在許多多種實(shí)施方案中，R,、 R5、 R7和R,3為氬。
總之，優(yōu)選的實(shí)施方案為相應(yīng)于式600、 601和602的3,4-二氫異會(huì)啉， 其中R2為氫或-OR川，其中R川為氫、烷基或-C(0)R"2，其中R犯為烷基或 芳基。在一些實(shí)施方案中，112,2為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在這些 實(shí)施方案中，113為氫或-OR3ll。在多種優(yōu)選實(shí)施方案中，R川為氬、烷基、 芳基或-C(0)R3,2,優(yōu)選地，R川為氫、烷基或-C(0)R312,其中R^為烷基或 芳基。在這些實(shí)施方案的一些沖，Rm為乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 而且，為氬或-OR4u。在多種實(shí)施方案中，rtm為氫、烷基、芳基或-C(0)Rw2, 優(yōu)選地，R4n為氫、烷基或-C(0)R4,2,其中R4,2為烷基或芳基。在一些實(shí)施
方案中，&|2為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或笨基?；蛘逺4,2為
乙基、丙基、丁基、戊基或己基。而且，R6為氫或-OR川。在這些實(shí)施方案 的一些中，11511為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；優(yōu)選 曱基。此外，R。為氫、烷基、烯丙基、芐基或鹵素。在許多這些實(shí)施方案 中，R" R5、 R 和R，3為氫。
酰胺
如在反應(yīng)流程1中所述，相應(yīng)于式500的酰胺具有以下結(jié)構(gòu)
其中R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 &、 R7、 R，2和R3如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)
在本發(fā)明多種實(shí)施方案的一些中，所述酰胺相應(yīng)于式501的結(jié)構(gòu)，其中 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R^、 R7、 1112和R13如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義；且
行定義。其中R2、 113或R4中至少一個(gè)為-OC(0)R2,2、 -OC(0)NHR213、 -OS02R214、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R3M、 -OC(0)R412 、 -OC(0)NHR413或 -OS02R4l4。
在多種實(shí)施方案的一些中，所述酰胺結(jié)構(gòu)相應(yīng)于式502,其中R,、 R2、
R3、 R4、 R5、 R^、 R7、 Ri2、. Rl3、 R川、R211、 R"212、 R"23、 R2'4、 R311、 R313、
R411、 R413、 R414、 Rsu和Rm如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義；1^12為烷基或 芳基，條件是R4i2不是曱基或苯基；Rm為烷基或芳基，條件是R3,2不是曱 基或苯基；11314為烷基或芳基，條件是R3，4不是曱基；且其中R2、尺3或R4 中至少 一 個(gè)為-OC(0)R212 、 -OC(0)NHR213 、 -OS02R214 、 -OC(0)R312 、 -OC(O)NHR川、-OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR4i3或-030211414。
對(duì)于R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 &、 R7、 1112和R，3的優(yōu)選的取代基和優(yōu)選 ^:又代基的組合如以上對(duì)式600、 601和602的詳述。
在許多實(shí)施方案中，具有游離酚基的式500的化合物可被?；蚧腔?形成具有保護(hù)的酚基的化合物。例如，考慮下述式510至512的化合物，化 合物510可被酰化或磺化以形成化合物511和512。化合物510的?；稍?胺堿的存在下使用多種?；瘎┻M(jìn)行。例如，可使用酰氯、酸酐、新戊酰氯或 新戊酸酐?；衔?10以形成化合物511。對(duì)于化合物511, 1123為烷基或 芳基。在化合物511的多種優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rh為烷基或芳基，條件是其 不是甲基和苯基。而且，為磺化式510的化合物，可使用多種磺化劑。例如， 可在胺堿的存在下使用曱磺酰氯制備化合物512。用于?；蚧酋；磻?yīng)的 溶劑可選自四氬呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、二曱苯、乙腈和其組合。
化合物510 化合物511 化合物512
羧酸
如上在反應(yīng)流程l中所述，相應(yīng)于式300的羧酸具有以下結(jié)構(gòu)O
300
其中R,、 R2、 R3、 R4和Ru如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義。
在本發(fā)明多種實(shí)施方案的一些中，所述羧酸相應(yīng)于式301的結(jié)構(gòu)，其中 R" R2、 R3、 R4和R卩—如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義；且其中R2、尺3或1^ 中至少 一 個(gè)為-OC(0)R212 、 -OC(0)NHR213 、 -OS02R2l4 、 -OC(〇)R3l2 、 -OC(0)NHR313、 -OS02R314、 -OC(0)R412、 -OC(0)NHR413或-OS02R414。
對(duì)于R卜R2、 R3、 R4和R,2的優(yōu)選的取代基和優(yōu)選取代基的組合如以上 對(duì)式600、 601和602的詳述。
式300和301的化合物是可商購(gòu)的，且式301的多種酯、氨基曱酸酯和 磺酸酯可通過將游離酚化合物與合適酯化劑或酰胺化劑反應(yīng)而制備。例如, 以下酚(式310、 311、 312和313的化合物)相應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)，其中R。為烷 基、烯丙基或千基，且R。。為卣素。這些酚可通過在添加或不添加》威的情況 下與乙酰氯或乙酸肝反應(yīng)轉(zhuǎn)化為乙酸酯形式。如果使用堿，通常的堿選自乙 酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氳鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、 二曱基苯胺.、N-曱基嗎啉、吡啶、取代的吡啶(例如，4-二曱基氨基吡啶) 和其組合。胺
關(guān)于反應(yīng)流程1,相應(yīng)于式400的胺用于本發(fā)明多個(gè)方法中<formula>formula see original document page 16</formula>其中R5、 Rs、 R7和R,3如以上對(duì)式600 —樣進(jìn)行定義。
對(duì)于R5、 R6、 117和R13的優(yōu)選取代基和優(yōu)選取代基的組合如以上對(duì)式 600、 601和602的詳述。
式400的化合物可商購(gòu)。例如，多種曱氧基苯乙基胺和二曱氧基苯乙基 胺購(gòu)自Aldrich。
羧酸和胺反應(yīng)制備3,4-二氫異會(huì)啉
對(duì)于本發(fā)明方法，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)(例如，3,4-二氫異喹啉)和反應(yīng)試劑(例如， 羧酸和胺)如上所述。該用羧酸處理胺的方法可在一個(gè)容器中進(jìn)行而不用分 離中間體。在某些實(shí)施方案中，羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)在無(wú)水條件下進(jìn)行。這 些無(wú)水條件可通過，例如，蒸餾去除水或加入除水劑而獲^f尋。蒸餾除水可在 反應(yīng)過程中不連續(xù)進(jìn)行或其可連續(xù)進(jìn)行。.例如，使用Dean-Stark分水器可連 續(xù)去除水。同樣，可通過與除水劑接觸將水從反應(yīng)混合物去除。該除水劑可 與反應(yīng)混合物的其它成分分開添加，或者其可與一種成分預(yù)混合，然后該混 合物與剩余成分合并。通常，該除水劑優(yōu)選為吸收水的成分。吸收水的示例 性物質(zhì)包括形成水合物的無(wú)水無(wú)機(jī)鹽(例如，硫酸鎂)、分子篩等。
在不同實(shí)施方案的一些中，所述溶劑包括非質(zhì)子溶劑。例如，特別優(yōu)選 的溶劑為二甲笨、曱笨、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、四氫呋喃和其組合。 取決于原料和溶劑，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度和時(shí)間可改變。例如，當(dāng)含未保護(hù)的酚 部分的羧酸在回流二曱苯(135°C至145。C)中與胺偶聯(lián)并連續(xù)通過 Dean-Stark分水器去除水時(shí)，該偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行約14小時(shí)。相反，當(dāng)含保護(hù)的 酚部分的羧酸與胺在乙腈中偶合時(shí)，該反應(yīng)通過在50。C反應(yīng)1小時(shí)和再回流(約78。C)反應(yīng)1小時(shí)而完成。在多種實(shí)施方案的一些中，反應(yīng)溫度為約25。C 至約100°C;優(yōu)選地，約40。C至約9(TC;更優(yōu)選地，約50°C至約80°C。
一旦羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)完成后，生成的酰胺可被分離(以下將更詳細(xì) 描述)或該粗產(chǎn)物可通過用POCl3處理經(jīng)歷Bischler-Napieralski環(huán)化以產(chǎn)生所 需的3,4-二氫異會(huì)啉。優(yōu)選地，在用POCl3處理過程中，使用無(wú)水條件。在 本發(fā)明某些實(shí)施方案中，使用高達(dá)約1當(dāng)量的POCl3以環(huán)化酰胺而形成所需 的3,4-二氫異喹啉。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)使用約0.5當(dāng)量的POCl3以在回 流曱笨中環(huán)化酰胺時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為約48小時(shí)。在不同實(shí)施方案中，含保護(hù)的 酚部分的羧酸與POCl3混合并加熱，然后與含胺和胺石成的混合物接觸。然后 該反應(yīng)混合物加熱至50。C保持1小時(shí)，然后在乙腈(約78。C)中再回流1小 時(shí)。
在許多多種實(shí)施方案沖，具有保護(hù)的酚部分的羧酸在偶合反應(yīng)中使用。 該酚部分可用多種不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)以形成基團(tuán)如酯、氨基曱酸酯和磺酸 酯。例如，這些實(shí)施方案中使用的羧酸反應(yīng)試劑相應(yīng)于如上所述的式301。 使用這些具有保護(hù)的酚部分的羧酸與不被這種不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)的相應(yīng) 羧酸相比具有優(yōu)點(diǎn)。例如，羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)在4交〗氐溫度進(jìn)行且反應(yīng)時(shí)間 較短。具體地，2-乙酰氧基-3-曱氧基苯基乙酸與2-曱氧基苯乙基胺和POCl3 的反應(yīng)形成相應(yīng)的3,4-二氫異喹啉需要在50-78°C進(jìn)行2小時(shí)，而同樣反應(yīng) 試劑且用2-羥基-3-曱氧基苯基乙酸替代2-乙酰氧基-3-曱氧基苯基乙酸的反 應(yīng)需要在140。C進(jìn)行14小時(shí)。
同樣，當(dāng)這些酚保護(hù)的羧酸用作原料時(shí)產(chǎn)物的反應(yīng)后處理和分離得到改 善。從使用保護(hù)的酚基的方法得到的3，4-二氫異喹啉以更高產(chǎn)率獲得。在反 應(yīng)后處理時(shí)，添加^5咸的水溶液去除酚保護(hù)基并形成鹽。該鹽在室溫沉淀(或 結(jié)晶)，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的結(jié)晶。將pH調(diào)節(jié)為約pH5或6將鹽轉(zhuǎn)化為酚。
羧酸和胺的偶聯(lián)反應(yīng)以形成酰胺
在多種實(shí)施方案中，在與POCl3反應(yīng)前分離酰胺中間體(式500、 501 和502)以形成所需的3,4-二氫異喹啉。優(yōu)選地，分離的酰胺中間體相應(yīng)于式 501或502。相應(yīng)于式501和502的酰胺如上所述具有被不穩(wěn)定的保護(hù)基保 護(hù)的酚部分。用于偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)條件和溶劑如上所述。通常，該酰胺可通 過用酸的水溶液除反應(yīng)溶劑。
酰胺的Bischler-Napieralski環(huán)化以生成3，4-二氬異會(huì)啉
當(dāng)相應(yīng)于式500、 501或502的酰胺4皮分離時(shí)，該分離的酰胺可通過用 P0C13處理酰胺經(jīng)歷BiscWer-Napieralski環(huán)化，以形成3,4-二氪異p奎啉。
通常，該3，4-二氫異喹啉產(chǎn)物的環(huán)化和分離和純化步驟的反應(yīng)條件包括 共沸蒸餾酰胺、添加POCl3并反應(yīng)、蒸餾以去除甲笨和過量P0C13、和反應(yīng) 后處理。在多種實(shí)施方案中，優(yōu)選地，使用約1.10至約5.0當(dāng)量的P0C13。 當(dāng)使用較少當(dāng)量的POCl3時(shí)，需要更高的溫度(例如，約90。C)。當(dāng)使用較多 當(dāng)量的POCb時(shí)，需要較低溫度(例如，約6CTC)。優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為約2 至約9小時(shí)。該反應(yīng)進(jìn)程通過工藝液相色譜法監(jiān)測(cè)。該反應(yīng)在實(shí)施例3和4 中更詳細(xì)描述。
中間體的應(yīng)用
上述合成步驟在制備嗎啡喃和其類似物中是重要的。 一般的制備嗎啡喃 的反應(yīng)流程公開于Rice的美國(guó)專利4,368,326中，其公開的整個(gè)內(nèi)容在此引 入作為參考。.在本發(fā)明實(shí)踐中感興趣的嗎啡喃和其類似物(即，該嗎啡喃包 含N-(Rn)或N^(RnaRnb)的X基團(tuán))為阿片受體激動(dòng)劑或拮抗劑，且通常為 相應(yīng)于式(24)的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中-As-A7-A8-A14-相應(yīng)于式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)或(Z):(Y) (Z)
R,,和1122獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧 基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷 氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基醚、卣素、卣代烷氧基、卣代烷基、雜芳基、 雜環(huán)、羥基烷基、雍基、保護(hù)的羥基或硝基；
R,4為氫、?；趸⒘u基或^f呆護(hù)的羥基；
Rn為氫、烷基、烷氧基、亞烷基環(huán)烷基、烯丙基、烯基、?；?、曱酰 基、曱?；ァ貂０坊蚱S基；
Rl7a和Rl7b獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芐基； R,8和R,9獨(dú)立地為氫、取代的和未取代的?；⑾┗?、烷氧基、烷氧<formula>formula see original document page 19</formula>基芳基、烷基、烷基氨基、芳基硫基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基 烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、卣素、囟代烷氧基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)、羥基烷基、羥
基或硝基或1118和R19 —起形成酮；
R33為烷氧基、?；趸⒘u基或保護(hù)的羥基； R6，為烷氧基、?；趸⒘u基或保護(hù)的羥基；
R62和Rfi3獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、炔基、烯丙基、烷氧基、烷基硫
基、?；趸蚍蓟?一起形成酮，或與其相連的碳原子一起形成縮酮、二
石克代縮酮或單硫代縮酮；
R"和Rs,獨(dú)立地為氫、烴基、耳又^C的烴基或鹵素；和
X為氧、硫、-S(O)-、 -S(02)-、 -C(R18)(R19)-、 -N(R17)4-N+(R17aR17b)-D
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)物和中間體用于制備相應(yīng)
于式(24)的嗎啡喃化合物，其中X為-N(Rn)-且Rn如上定義。'
出于清楚性目的，相應(yīng)于式(24)的A6、 A7、 As和A,4的式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z)的碳原子分別被識(shí)別(通過用箭頭指示每個(gè)對(duì)應(yīng)的 碳原子)。而且，式(S)、 (T)、 (U)、 (V)、 (W)、 (X)、 (Y)和(Z)中包含曲線以指 示式(24)的多環(huán)的連接點(diǎn)。
可根據(jù)多種方法制備的嗎啡喃實(shí)例包括，例如，去曱二氫可待因酮(即， 式(24)，其中Rn 、Rl7和R22為氫，R33為甲氧基，X為-N(R17)-，且-八6-八7-八8-A14-相應(yīng)于式(Y),其中R,4為氫，&2和Rw—起形成酮，且R"和R8,為氫)(其 相應(yīng)于下式(241)); 二氬可待因酮(即，式(24)'其中Rn和R22為氫,Rl7為 曱基、R33為曱氧基，X為-N(Rn)-, JL-A6-A7-A8-A,4-相應(yīng)于式(Y)，其中Rl4 為氫，&2和1^3—起形成酮，且1171和1181為氫)(其相應(yīng)于下式(242));去甲 羥嗎啡酮(noroxymorphone)(即，式(24),其中R"、 Rn和R^為氫，Ry為羥 基，X為-N(Rn)-，且-A6-A7-As-Aw-相應(yīng)于式(Y),其中R,4為羥基，R^和R63 一起形成酮，且R7,和Rs,為氫)(其相應(yīng)于下式(243));和其鹽、中間體、和 類似物。去曱二氫可待因酮(241) 二氫可待因酮(242) 去甲羥嗎啡酮(243)
定義
術(shù)語(yǔ)"?；?在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示從有機(jī)羧酸的基
團(tuán)COOH去除羥基形成的部分，例如，RC(O)-,其中R為R,、 R,O-、 R,R2N-或Il,S-, R,為烴基、雜取代的烴基或雜環(huán)，且112為氫、徑基或取代的烴基。 術(shù)語(yǔ)"酰基氧基"在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示通過氧連 接基(O)連接的上述酰基，例如，RC(O)O-，其中R與術(shù)語(yǔ)"?；?中的定義 相同。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含1至8個(gè)碳原子的 低級(jí)烷基，且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基等。
術(shù)語(yǔ)"烯基"描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含2至8個(gè)碳原子的低級(jí)烯基， 且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的，且包括乙烯基、丙烯 基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"炔基"描述基團(tuán)，其優(yōu)選為在主鏈含2至8個(gè)碳原子的 低級(jí)炔基，且至多含20個(gè)碳原子。其可為直鏈或支鏈的，且包括乙炔基、 丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基等。
術(shù)語(yǔ)"芳香的"，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示任選取代的 同素環(huán)或雜環(huán)芳基。這些芳基優(yōu)選為環(huán)部分含6至14個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán) 或三環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳香的，，包括以下定義的"芳基，，和"雜芳基"。
術(shù)語(yǔ)"芳基"，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，表示任選取代的同 素環(huán)芳香基，優(yōu)選環(huán)部分含6至12個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，如苯基、聯(lián)苯 基、萘基、取代的苯基、取代的聯(lián)苯基或取代的萘基。苯基和取代的笨基是 更優(yōu)選的芳基。
術(shù)語(yǔ)"卣素"或"卣"，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指氯、溴、 氟和碘。術(shù)語(yǔ)"雜原子"是指除碳和氫外的原子。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指在 至少一個(gè)環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的、全飽和的或不飽和的、單 環(huán)或雙環(huán)、芳香的或非-芳香基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中具有5或6個(gè)原子。
所述雜環(huán)基在環(huán)中優(yōu)選具有1或2個(gè)氧原子和/或〗至4個(gè)氮原子，且通過碳 或雜原子連接至分子的其余部分。示例性雜環(huán)基包括以下雜芳香基。示例性 取代基包括一種或多種下述基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥基、 ?；?、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、氨 基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"，在此單獨(dú)使用或作為另一基團(tuán)的部分，是指在至少一個(gè) 環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子的任選取代的芳香基團(tuán)，且優(yōu)選在每個(gè)環(huán)中具有5 或6個(gè)原子。所述雜芳基在環(huán)中優(yōu)選具有l(wèi)或2個(gè)氧原子和/或1至4個(gè)氮原 子，且通過碳連接至分子的其余部分。示例性雜芳基包括呋喃基、苯并呋喃 基、嗜唑基、異嘈、唑基、p惡二唑基、苯并喁唑基、苯并"惡二唑基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咬基、嘧啶基、葉匕。秦基、噠嗪基、。引 哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、 四唑并噠漆基、。f唑基、。票呤基、p奎啉基、異喹啉基、咪唑并吡啶基等。示 例性取代基包括一種或多種下述基團(tuán)烴基、取代的烴基、羥基、保護(hù)的羥 基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卣素、酰氨基、 氨基、氰基、縮酮、縮醛、酯和醚。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"烴"和"烴基"描述僅由元素碳和氫組成的有機(jī)化合物 或基團(tuán)。這些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。這些部分還包括被其 它脂肪族或環(huán)烴基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基 和炔芳基。除非另有說明，這些部分優(yōu)選包含1至20個(gè)碳原子。
本文描述的"取代的烴基"部分為被至少一個(gè)非碳原子取代的烴基部分， 包括其中碳鏈原子被雜原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫或鹵素原子取代的部 分。這些取代基包括卣素、雜環(huán)基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羥基、保 護(hù)的羥基、?；Ⅴ；趸?、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、縮酮、縮 搭、酉旨和酸。
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述后，顯然可以進(jìn)行修改和改進(jìn)而不偏離所附權(quán) 利要求中定義的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例
提供以下非限制性實(shí)施例以進(jìn)一步解釋本發(fā)明
實(shí)施例1: 從化合物510制備化合物511
OCH，
化學(xué)式C18H21N04 確切質(zhì)量315.1 分子量315.4
<formula>formula see original document page 23</formula>化學(xué)式C20H23NO5 確切質(zhì)量357.2 分子量357.4
化合物511
向反應(yīng)燒瓶中加入化合物510 (254.6 g, 0.81摩爾，1.0當(dāng)量)和無(wú)水四氪 呋喃(THF，無(wú)抑制劑，1.0L)。將混合物冷卻至0。C后，滴加三乙胺(89.86 g, 0.89摩爾，U0當(dāng)量)。然后，滴加乙酰氯(66.54 g， 0.85摩爾，1.05當(dāng)量)，同 時(shí)保持溫度低于10°C。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢柚钡紿PLC監(jiān)測(cè)顯 示反應(yīng)完全。通常，反應(yīng)時(shí)間從1.0至4.0小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且蒸發(fā)濾 液得到稠油狀的粗乙酸酯。將該稠油狀物溶于乙酸乙酯(500 mL)并用1.0M HCl(3xl00mL)和飽和NaCl(lxl00mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水MgS04干燥后，過 濾，且蒸發(fā)乙酸乙酯，分離粗化合物511為稠油狀物。產(chǎn)率=89°/。。在多個(gè) 實(shí)驗(yàn)中，該反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率為85%至98。/0。
通常，優(yōu)選使用1.1至1.25當(dāng)量的NEt3 (三乙胺)和1.05至1.20當(dāng)量的 乙酰氯。因?yàn)楹?，進(jìn)行后處理并用l.OM HC1洗滌，在后處理過程中去除 過量的乙酰氯和三乙胺。
在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用乙酸酐或新戊酰氯替代乙酰氯。
實(shí)施例2:從化合物510制備化合物512<formula>formula see original document page 24</formula>向反應(yīng)燒瓶中加入化合物510 (40.60 g, 0.13摩爾，1.0當(dāng)量)和無(wú)水四氬 吹喃(THF,無(wú)抑制劑，300mL)。將混合物冷卻至(TC后，滴加三乙胺(16.28 g,0.16摩爾，1.25當(dāng)量)。然后，滴加甲磺酰氯(17.69 g， 0.15摩爾，L15當(dāng)量) 同時(shí)保持溫度低于l(TC。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柚钡紿PLC顯示 反應(yīng)完全；約4小時(shí)，但為方便起見，14小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物且蒸發(fā)濾液 得到稠油狀的粗化合物512。將該稠油狀物溶于乙酸乙酯(100 mL)然后用 l.OM HC1 (3 x 100 mL)和飽和NaCl (1 x 100 mL)洗滌。經(jīng)無(wú)水MgS04干燥 后，過濾，且蒸發(fā)乙酸乙酯，分離稠油狀物的粗化合物512。產(chǎn)率=95%。
通常，優(yōu)選地，使用1.1至1.25當(dāng)量的NEt3 (三乙胺)和1.05至1.20當(dāng) 量的曱磺酰氯。因?yàn)楹?，進(jìn)行后處理并用l.OM HC1洗滌，在后處理過程 中去除過量的曱磺酰氯和三乙胺。
實(shí)施例3:從化合物511制備化合物610化學(xué)式C20H23NO5確切質(zhì)量357.2分子量357.4
化合物511
OCH，
POCI3,曱笨
H3CO
化學(xué)式C20H21NO4確切質(zhì)量339.1分子量339.4
Na〇H, H20
H3CO
H3CO'
化學(xué)式C18H19N〇3確切質(zhì)量297.1分子量297.3
化合物611
H+, H20
H3CO
NaO
H3CO
化學(xué)式C18H18NNa03確切質(zhì)量319.1分子量319.3化合物610
將粗化合物511 (256.0 g, 0.72摩爾，1.0當(dāng)量)溶于曱苯(500 mL)中。將短道(shortpath)蒸餾裝置固定于反應(yīng)燒瓶上。在減壓下，去除約250mL反應(yīng)溶劑。去除真空并在惰性氣氛下將反應(yīng)燒瓶冷卻至室溫后，滴加三氯氧化磷(120.8 g, 0.79摩爾，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)溫?zé)嶂?0°C并攪拌2小時(shí)。HPLC分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)冷卻至室溫，去除加樣漏斗，并固定短道蒸餾裝置。在減壓下，蒸餾反應(yīng)混合物得到稠油狀物。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C。向反應(yīng)燒瓶中，緩慢添加300 mL蒸餾水和300 mL曱醇?？焖贁嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)后，添加50。/。NaOH/H20溶液(約125 mL)直到pH維持在14。在室溫將該混合物攪拌12小時(shí)。形成灰白色沉淀。過濾該固體并用250 mL蒸餾水和250 mL庚烷洗滌。高溫干燥后，得到225.2 g(98。/。產(chǎn)率)化合物610。
在多個(gè)實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)產(chǎn)率為90%至98%。由于反應(yīng)后的蒸餾，通過蒸餾去除過量P0C13 (BP: 106°C)。在后處理過程中，添加NaOH以升高pH至約14，從而生成化合物610。在將pH降至5后形成酚化合物611。
實(shí)施例4:從化合物512制備化合物610OCH，
m , S02CH3OCH3 2 3
化學(xué)式C19H23N06S確切質(zhì)量393.1分子量393.5
化合物512
POCI3,甲苯75C<formula>formula see original document page 26</formula>
H3CO
化學(xué)式C18H18NNa03確切質(zhì)量319.1分子量319.3
化合物610
H3CO
化學(xué)式C，9H21N05S確切質(zhì)量375.1分子量375.4
NaOH, H20
將粗化合物512 (48,3 g, 0.12摩爾，1.0當(dāng)量)溶于曱苯(400 mL)中。將短道蒸餾裝置固定于反應(yīng)燒瓶上。在減壓下，去除約150 mL反應(yīng)溶劑。去除真空并在惰性氣氛下將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，滴加三氯氧化磷(28.23 g,0.18摩爾，1.5當(dāng)量)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0。C并攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂?5。C并攪拌4小時(shí)。HPLC分析顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至50°C,去除加樣漏斗，并固定短道蒸餾裝置。在減壓下，蒸餾反應(yīng)混合物得到稠油狀物并冷卻至0。C。向反應(yīng)燒瓶中緩慢添加100mL蒸餾水和100mL曱醇?？焖贁嚢璺磻?yīng)l小時(shí)后，添加50。/。NaOH/H2O溶液(約25 mL)直到pH維持在14。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。形成灰白色沉淀。過濾該固體并用50 mL蒸餾水和50mL庚烷洗滌。高溫干燥后，得到32.2 g(82。/。產(chǎn)率)化合物610。
實(shí)施例5:從化合物315和化合物410的反應(yīng)制備化合物510C02H
OCH3 化合物315
OCH，
將化合物315和二甲苯(3.5 mL/g化合物315)添加至裝配有機(jī)械攪拌器 和Dean-Stark裝置的反應(yīng)器中。然后，添加化合物410 (0.85 g/g的化合物315) 在二曱苯(1.5 mL/g化合物315)中的溶液。將反應(yīng)混懸液回流加熱14小時(shí) 并收集水卜O.l mL/g的化合物315)。進(jìn)一步蒸餾去除80%的二曱苯(4.0 mL/g 的化合物315)。將剩余稠液體冷卻至70°C,且在良好攪拌下在70°C添加乙 酸乙酯(4.0 mL/g化合物315)，然后添加庚烷(2,0 mL/g化合物315)。將所 得溶液攪拌下冷卻至15。C保持2.5小時(shí)以得到結(jié)晶。過濾分離固體，用乙酸 乙酯/庚烷(1:1, 0.75 mL/g化合物315)洗滌，用己烷(l.O mL/g化合物315)洗 滌并在流動(dòng)空氣下干燥l小時(shí)。進(jìn)一步在真空(20英寸)45。C干燥20小時(shí)， 得到灰白色結(jié)晶的產(chǎn)物(化合物510)。產(chǎn)率為90%至95%。
實(shí)施例6:從化合物510制備化合物611和612 o
H3C。/^/"\ H3CO
OCH
OCH3 化合物510
化合物612
將化合物510, P0C13 (0.89 mL/g化合物510)和乙腈(4.0 mL/g化合物 5 IO)添加至裝配有機(jī)械攪拌器和冷凝器的反應(yīng)器中。攪拌反應(yīng)混懸液并加熱 至50。C保持2小時(shí)，然后再加熱至回流l小時(shí)，然后冷卻至25。C。攪拌下 將所得溶液緩慢添加至水(4.0 mL/g化合物510)中。在添加過程中該放熱混 合物的溫度保持低于70°C,然后在添加完成后將混合物加熱至70°C保持60 分鐘。該溶液用氫氧化鈉(50%，約1.50至2.5 g /g化合物510)處理直到pH 介于4.2和4.8之間。通過蒸餾去除溶劑(4.2 mL/g化合物510)并添加水(3.2mL/g化合物510)。將反應(yīng)混合物加熱至回流6小時(shí)并在良好攪拌下冷卻至 75°C。添加乙腈(1.0mL/g化合物510)且將pH調(diào)節(jié)至約4.4至4.6。反應(yīng)混合 物加熱至回流30分鐘并在良好攪拌下冷卻至10。C以形成結(jié)晶。過濾分離固 體，用水(3x0.5mL/g化合物510)洗滌，并真空(20英寸)60。C干燥20小時(shí)， 得到黃色結(jié)晶的產(chǎn)物(611和612的混合物)。
實(shí)施例7: 從化合物612制備化合物611
將水(2.33 mL/g化合物612)、曱醇(1.33 mL/g化合物612)和濃鹽酸 (37%, 0.33 mL/g化合物612)添加至裝配有機(jī)械攪拌器的燒瓶中。攪拌下添加 化合物612以形成溶液。溶液的pH用濃鹽酸或濃氫氧化銨調(diào)節(jié)至0.0至0.8。 添加活性炭(O.IO g/g化合物612)并將混合物在45°C加熱30分鐘并通過一層 硅藻土 (0.10 g/g化合物613)過濾。固體殘余物用0.5N鹽酸在水/曱醇中的 熱溶液(通過將IN HC1/H20與曱醇以體積比1:1混合而制備，pH = 0.00至 0.80)洗滌三次(3x0.60mL/g化合物612)。在10°C將合并的濾液和洗滌物 滴加至良好攪拌的28%氬氧化銨(2.00mL/g化合物613)在水(2.00mL/g化 合物613)中的溶液以形成混懸液(pH約10)。用濃鹽酸或濃氫氧化銨將pH 調(diào)節(jié)至約9.0至10.0。在10。C將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)并過濾。固體用水 (3x0.67mL/g化合物613)洗滌，真空(20英寸)下在60°C干燥20小時(shí)以得到 灰白色固體產(chǎn)物?；诨衔?10，產(chǎn)率為85%至90%。
實(shí)施例8: 從化合物315和化合物410制備化合物611 在165°C油浴中將化合物315 (24.4 g)和化合物410 (20.2 g)的混合物在 對(duì)二甲笨(75 mL)中回流16小時(shí)，并使用Dean-Stark裝置連續(xù)去除水。大 部分溶劑通過蒸餾被去除。在油浴中保持165。C將剩余痕量的溶劑在減壓下 (約40至80mmHg)蒸餾。然后將混合物快速冷卻至75°C得到稠液體。在該 溫度添加乙腈(200 mL)以形成褐色的溶液，然后冷卻至小于50°C。滴加三 氯氧化磷(40mL)?；旌衔镌谛∮?0。C攪拌2小時(shí)，然后加熱至回流1小時(shí)。 將混合物冷卻至小于50°C并添加至水(200 mL)中。該溶液用氫氣化鈉(50%) 處理直到pH為4.5，然后加熱至回流8小時(shí)直到水解。溶劑通過蒸餾被去除， 直到蒸汽溫度達(dá)到95°C。添加乙腈(20 mL)并在強(qiáng)烈攪拌下將溶液冷卻至5 至10。C以形成固體。過濾后得到灰白色結(jié)晶的粗產(chǎn)物，產(chǎn)率50-75%。當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選的實(shí)施方案的元素時(shí)，冠詞"一個(gè)(a)"、"一個(gè)(an)", "該(the)"和"所述"意指有一個(gè)或多個(gè)元素。術(shù)語(yǔ)"包括"、"包含"和"具有"意指 包括在內(nèi)的，可以存在非所列舉的其它元素。
由上所述，可見獲得了本發(fā)明的多個(gè)目的，且得到了其它有利結(jié)果。 因?yàn)樵谏鲜龇椒ê徒M合物中可進(jìn)行多種改變而不偏離本發(fā)明的范圍，可
權(quán)利要求
1.制備相應(yīng)于式601的3，4-二氫異喹啉的方法，該方法包括在無(wú)水條件下用至多約1當(dāng)量的POCl3處理相應(yīng)于式501的酰胺，形成相應(yīng)于式601的3，4-二氫異喹啉其中R1和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR111；R2為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR211；R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR311；R4為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR411；R5和R6獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-OR511；R12為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR121；R13為氫、烴基、取代的烴基、鹵素或-OR511；R111為氫、烴基或取代的烴基；R211為氫、烴基、-C(O)R212、-C(O)NHR213或-SO2R214；R212、R213和R214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R311為氫、烴基、-C(O)R312、-C(O)NHR313或-SO2R314；R312、R313和R314獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R411為氫、烴基、-C(O)R412、-C(O)NHR413或-SO2R414；R412、R413和R414獨(dú)立地為烴基或取代的烴基；R511為氫、烴基或取代的烴基；且R121為氫、烴基或取代的烴基；其中R2、R3或R4中的至少一個(gè)為-OC(O)R212、-OC(O)NHR213、-OSO2R214、-OC(O)R312、-OC(O)NHR313、-OSO2R314、-OC(O)R412、-OC(O)NHR413或-OSO2R414。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中<formula>formula see original document page 3</formula>R川為氫、烷基、-C(0)R212、《(0)1^1111213或-80211214;且R212、 11213和11214獨(dú)立地為烷基或芳基。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中 R3為畫OR川；R川為氫、烷基、-C(0)R312、 -(3(0)]^111313或-80211314;且R3I2、 R川和11314獨(dú)立地為烷基或芳基。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中R4為-OR4 11 iR4n為氫、烷基、-C(0)R412、 -(:(0)>>^11413或-80211414;且 R412、 R413和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
5. 權(quán)利要求l的方法，其中R,2為烷基、烯丙基、千基或鹵素。
6. 權(quán)利要求l的方法，其中R"2、 R213、 R214、 R312、 R313、 R314、 Rm、R4,3和R4,4為甲基。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中R3為曱氧基，R4為羥基、-OC(0)CH3、 -OC(0)Ph或-OS02CH3， R6為甲氧基，且R。 R2、 R5、 R7、 Ri2和R,3為氫。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中 112為-011211;R川為氫、烷基、-C(0)R212、 -<:(0)>^213或-80211214; R212、 Rw和11214獨(dú)立地為烷基或芳基； R3為-OR川；R川為氫、烷基、-C(0)R312、 -C(0)NHR川或-S02R3,4;R312、 R313和R3I4獨(dú)立地為烷基或芳基； R4為-OR411;R川為氬、烷基、-C(0)R412、 -。(0)>^11413或-80211414;且R412、 Rm和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中R2為烷基、烯丙基、芐基或鹵素。
10.權(quán)利要求8的方法，其中Ru為烷基、烯丙基、千基或卣素；且R犯、R213、 R214、 R312、 R313、 R314、 R412、 R413和R 4為fill. 權(quán)利要求1的方法，其中無(wú)水條件通過蒸餾從反應(yīng)混合物中移除水而得到。
11.
12. 權(quán)利要求1的方法，其中無(wú)水條件通過向反應(yīng)混合物中加入除水劑 而得到。
13. 權(quán)利要求l的方法，其中反應(yīng)混合物的溫度為約40。C至約卯。C。
14. 相應(yīng)于式602的化合物其中R,和R7獨(dú)立地為氫、烴基、取代的烴基或-ORm; R2為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR川； R3為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R4為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-OR4u; Rs為氫、烴基、取代的烴基或-OR川； R6為氫、烴基、取代的烴基或-011611; Ru為氫、烴基、取代的烴基、囟素或-OR^; R,3為氫、烴基、取代的烴基、卣素或-ORm; Rm為氫、烴基或取代的烴基； R211為氫、烴基、-C(0)R212、《(0^ 01213或-80211: R212、 11213和11214獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R川為氫、經(jīng)基、-(:(0)11312，-0:0)^111313或-8021131 Rm為烷基或芳基，條件是Rm不是曱基或苯基； Rw為烴基或取代的烴基；11314為烷基或芳基，條件是R3"不是曱基;R4u為氫、烴基、-C(O)Rm、《(0)>^11413或-80211414;R化為烷基或芳基，條件是&12不是曱基或苯基； 11413和R4M獨(dú)立地為烴基或取代的烴基； R川為氫、烴基或取代的烴基； R6H為氫、烴基或取代的烴基； 11121為氫、烴基或取代的烴基；且 Rm為氫、烴基或取代的烴基；其中R2、R3或R4中的至少一個(gè)為-OC(0)R2,2、-OC(0)NHR2,3、-OS02R2,4、 -OC(0)R312、 -OC(0)NHR313 、 -OS02R314、 -OC(0)R4l2 、 -OC(0)NHR413或
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中 112為畫011211;R川為氫、烷基、-C(0)R212、《(0)>^11213或-80211214;且R212、 R213和R214獨(dú)立地為烷基或芳基。
16. 權(quán)利要求14的化合物，其中 R3為-OR川；R川為氫、烷基、-C(0)R312、 -<:(0)]^肌313或-80211314; Rm為烷基或芳基，條件是Rm不是曱基或苯基； Rw為烷基或芳基；且 Rw為烷基或芳基，條件是11314不是曱基。
17. 權(quán)利要求14的化合物，其中 R4為-OR4u;R411為氫、烷基、-C(O)Rm、 -C(O)NHRm或-S02R^4;R化為烷基或芳基，條件是R^2不是曱基或苯基；且R413和R414獨(dú)立地為烷基或芳基。
18. 權(quán)利要求14的化合物，其中Ru為烷基、烯丙基、千基或卣素。
19. 權(quán)利要求14的化合物，其中11213、 R214、 R313、 R412、 R413和R414獨(dú) 立地為曱基或苯基。
20. 權(quán)利要求14的化合物，其中R3為曱氧基，R4為羥基、-OC(0)CH2CH3 或-OS02CH3， Re為曱氧基，且R" R2、 R5、 R7、 R!2和R!3為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成嗎啡喃的方法。具體地，涉及將羧酸化合物與胺化合物偶聯(lián)以形成酰胺產(chǎn)物的方法，然后該產(chǎn)物可被分離或該粗酰胺產(chǎn)物可被環(huán)化以形成3，4-二氫異喹啉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述羧酸包含被不穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)的酚部分。該保護(hù)的酚減少反應(yīng)時(shí)間、簡(jiǎn)化產(chǎn)物的后處理、和減少形成3，4-二氫異喹啉所需的環(huán)化劑POCl₃的量。
文檔編號(hào)C07D217/20GK101638386SQ20091016028
公開日2010年2月3日 申請(qǐng)日期2007年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日
發(fā)明者克里斯托弗·W·格羅特, 加里·L·坎特雷爾, 弗蘭克·W·莫澤, 彼得·X·王 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司