專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢呋辛鈉合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成方法，特別涉及抗生物藥物頭孢呋辛鈉的一種新的化學(xué) 合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢菌素類(lèi)抗生素上市品種從第一代到第四代已有50多種，頭孢呋辛系列屬 第二代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，對(duì)細(xì)菌所產(chǎn)生破壞藥物作用的水解酶具有 高度穩(wěn)定性，從而保障了優(yōu)良的抗菌活性，在臨床應(yīng)用中極少發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì) 大多數(shù)產(chǎn)生B-內(nèi)酰胺酶致病菌引起的感染有卓越療效。頭孢呋辛鈉系英國(guó)葛蘭 素(Glaxo)公司1975年率先開(kāi)發(fā)上市，1988年在美國(guó)上市，1996年專(zhuān)利保護(hù) 期滿后，仍是B-內(nèi)酰胺類(lèi)抗感染藥物中的姣姣者，其劑型有干混懸劑、片劑、 膠囊、分散片及注射劑，本發(fā)明就是提供注射劑原料的一種生產(chǎn)方法。 頭孢呋辛鈉分子結(jié)構(gòu)式如下
目前常用頭孢呋辛鈉合成方法為
首先以7-氨基頭孢烷酸(7—ACA)和甲氧氨基呋喃乙酸銨(SMIA)為原料， 先在二氯甲垸相將SMIA制成酰氯，而后和7—ACA進(jìn)行N-?；磻?yīng)，并在強(qiáng)堿 性環(huán)境下將3-位的乙?；獾?，最后在水相中用鹽酸析出MDCC結(jié)晶。繼而將 MDCC和強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨?CSI)，在四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸 二甲酯等溶劑中進(jìn)行親核加成得到氯磺?；^孢呋辛酸，再行水解后得到頭孢呋
辛酸，最后直接用異辛酸鈉成鹽結(jié)晶得到頭孢呋辛鈉粗品，再將粗品精制而得到 頭孢呋辛鈉成品。
上述工藝方法一直為國(guó)內(nèi)外大多數(shù)廠家所應(yīng)用，已達(dá)到較穩(wěn)定的生產(chǎn)水平，
C00Na但是第一步中在強(qiáng)堿條件下水解會(huì)對(duì)13—內(nèi)酰胺環(huán)產(chǎn)生很大破壞作用，不僅會(huì)降
低收率，還對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性影響很大，造成色級(jí)不穩(wěn)定，含量降低，生產(chǎn)成本
高等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種不同的頭孢呋辛鈉制備方法，以7 一DACD為原料，最終鈉鹽用混合溶媒結(jié)晶的路線，得以提高收率，降低生產(chǎn)成 本，提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。 本發(fā)明通過(guò)以下三步驟完成頭孢呋辛鈉的制備
步驟l、以3—脫乙?；?氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進(jìn) 行N—酰化反應(yīng)，再在混合溶媒相中用鹽酸調(diào)PH值到酸性，析出結(jié)晶，得到3
一去氧甲酰頭孢呋辛酸；
步驟2、以3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加 成反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在 溶媒相結(jié)晶，得頭孢呋辛酸。
步驟3、將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結(jié)晶，過(guò)濾，得 到頭孢呋辛鈉。
優(yōu)選的方法，步驟如下
步驟l、以3—脫乙?；?氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進(jìn) 行N—?；磻?yīng)，再在水和二氯甲烷混合溶媒相中用鹽酸調(diào)PH值到1-7，析出結(jié) 晶，得到3—去氧甲酰頭孢呋辛酸；
步驟2、 3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在四氫呋喃中進(jìn)行加成 反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在二 氯甲垸溶媒相結(jié)晶，得頭孢呋辛酸。
步驟3、將頭孢呋辛酸用碳酸氫鈉堿液溶解，脫炭，采用無(wú)水乙醇和丙酮混 合溶媒結(jié)晶，過(guò)濾，得到頭孢呋辛鈉。 其中，
步驟l中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比10: 1-1: 10，用鹽酸調(diào)PH值到 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-50%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比10: 1-1: 10。 優(yōu)選的，其中
步驟1中的水和二氯甲烷混合溶媒為體積比5: 1-l:5,用鹽酸調(diào)PH值到l-3;
步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-30%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比5:卜l: 5。 特別優(yōu)選的，其中
步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比2: 1-l:2，用鹽酸調(diào)PH值到1-2;
步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-10%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比2: 1-1: 2。
本發(fā)明最優(yōu)選的為實(shí)施例1。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于
簡(jiǎn)化生產(chǎn)步驟，提高產(chǎn)品收率(總收率143%以上)，穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量，降低生
產(chǎn)成本，如
步驟1以7—DACA和SMIA為原料，先行7_位N—酰化反應(yīng)，在混合相(水 二氯甲烷)中用鹽酸析出結(jié)晶MDCC，避免了以7-ACA為起始原料的強(qiáng)堿水解步 驟，并采用混合相(水二氯甲垸)鹽酸結(jié)晶法，收率顯著提高，收率可達(dá)150%。 步驟2頭孢呋辛酸結(jié)晶時(shí)是在溶媒相(二氯甲烷)中進(jìn)行，收率可達(dá)105%。 步驟3頭孢呋辛鈉的結(jié)晶方法是將該酸在碳酸氫鈉液溶解后，滴加混合溶媒 (無(wú)水乙醇丙酮)結(jié)晶，收率可達(dá)91%。
具體實(shí)施例方式
以下以實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。 實(shí)施例l:
MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛酸)的制備
在1000毫升干燥四頸瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快攪1小時(shí)，降 溫-30。C,加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反應(yīng)80 分鐘，用3X110 mil純化水洗滌，分出二氯甲烷相待用。
在另一 250 ml四頸瓶中加入132 ml純化水，加入7-DACA 25. 4g， 0 2°C， 用15%的氫氧化鈉溶解至澄清，將上面的二氯甲烷相分兩次加入(前次倒入，后 次滴入)溶解后的溶液中，保持P服.5-7. 0，反應(yīng)2小時(shí)，分出水相，再加36 ml純化水萃取一次，合并水相，升溫達(dá)5-l(TC時(shí)，加入EDTA 二鈉0.16 g，焦亞硫 酸鈉0. 3 g和150ml 二氯甲烷，再用16%鹽酸52ml調(diào)節(jié)料液PH在2. 0，攪拌30 分后過(guò)濾，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，40'C真空干燥18小時(shí)至水 分蕓1.8%，得干品38. lg，純度97%，收率150%。 頭孢呋辛酸的制備-
在500 ml四頸瓶中加入108 ml四氫呋喃，MDCC36 g， 20°C，攪10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控溫-40°C，反應(yīng)40分，加純化水36 ml，快攪40分，水解 后，加入60ml溶媒(四氫呋喃乙酸乙酯，1: 1)，滴加18%碳酸氫鈉190ml使 成PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快攪10分，滴30%鹽酸14ml使成PH2. 0，攪10， 分得酯相，加2.0g炭，攪15分，濾得脫炭液后，進(jìn)行3(TC減壓濃縮至一半體 積時(shí)，慢慢滴加二氯甲烷280 ml， 90分內(nèi)完成，5'C攪拌析晶60分鐘后，過(guò)濾， 50。C干燥9小時(shí)，至水分蕓1%，含量98%，收率105%。 頭孢呋辛鈉的制備
1000 ml四頸瓶中加入75 ml注射用水，攪拌下，加入27. 5 g頭孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氫鈉液25ml至全溶，加0. 5 g活性炭，攪拌30分，過(guò)濾除炭，攪 拌下向脫炭液中滴加混合溶媒500ml (無(wú)水乙醇丙酮，1: 1)，析晶后，8—10 °C，攪拌2小時(shí)，濾晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45'C真空干燥5小時(shí)，得產(chǎn)品 25.02 g，水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。 實(shí)施例2:
方法同實(shí)施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒為體積比100ml:200ml，用鹽酸調(diào)PH值到1;碳 酸氫鈉堿液為1%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比2: 1。 實(shí)施例3:
方法同實(shí)施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒為體積比500ml:100ml，用鹽酸調(diào)ffl值到2;碳 酸氫鈉堿液為10%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比l: 2。 實(shí)施例4:
方法同實(shí)施例1，
其中水和二氯甲垸混合溶媒為體積比100ml:500ml，用鹽酸調(diào)PH值到2;碳
7酸氫鈉堿液為5%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比5: 1。 實(shí)施例5:
方法同實(shí)施例1，
其中水和二氯甲烷混合溶媒為體積比500ml:100ml，用鹽酸調(diào)PH值到1;碳 酸氫鈉堿液為8%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比l: 5。
權(quán)利要求
1、一種頭孢呋辛鈉的合成方法，其特征在于，包括如下步驟步驟1、以3-脫乙?；?7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進(jìn)行N-?；磻?yīng)，再在混合溶媒相中用鹽酸調(diào)PH值到酸性，析出結(jié)晶，得到3-去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2、以3-去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在溶媒相結(jié)晶，得頭孢呋辛酸；步驟3、將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結(jié)晶，過(guò)濾，得到頭孢呋辛鈉。
2、 權(quán)利要求l的合成方法，其特征在于，包括如下步驟步驟l、以3—脫乙?；?氨基頭孢垸酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進(jìn) 行N—?；磻?yīng)，再在水和二氯甲垸混合溶媒相中用鹽酸調(diào)PH值到1-7，析出結(jié) 晶，得到3—去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2、 3—去氧甲酰頭孢呋辛酸和氯磺酰異腈酸酯在四氫呋喃中進(jìn)行加成 反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在二 氯甲烷溶媒相結(jié)晶，得頭孢呋辛酸；步驟3、將頭孢呋辛酸用碳酸氫鈉堿液溶解，脫炭，采用無(wú)水乙醇和丙酮混 合溶媒結(jié)晶，過(guò)濾，得到頭孢呋辛鈉。
3、 權(quán)利要求2的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲烷混合溶媒為體積比10: 1-1: 10，用鹽酸調(diào)ra值到1-4; 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-50%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為 體積比10: 1-1: 10。
4、 權(quán)利要求3的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比5: 1-l:5，用鹽酸調(diào)PH值到l-3;步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-30%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶 媒為體積比5: 1-1: 5。
5、 權(quán)利要求4的合成方法，其特征在于，其中步驟1中的水和二氯甲垸混合溶媒為體積比2: 1-l:2，用鹽酸調(diào)PH值到l-2; 步驟3中的碳酸氫鈉堿液為1-10%的碳酸氫鈉堿液，無(wú)水乙醇和丙酮混合溶媒為體積比2: 1-1: 2。
6、權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟如下 去氨甲酰頭孢呋辛酸的制備在1000毫升干燥四頸瓶中，加入二氯甲烷220ml， PCI5 35g，快攪1小時(shí)，降 溫-30°C，加入DMA(N.N-二甲基乙酰胺)48 ml, SMIA 26g， -10 -12°C，反應(yīng)80 分鐘，用3X110 mil純化水洗滌，分出二氯甲烷相待用；在另一 250 ml四頸瓶中加入132 ml純化水，加入7-DACA 25. 4g, 0 2°C， 用15%的氫氧化鈉溶解至澄清，將上面的二氯甲垸相分兩次加入溶解后的溶液中， 保持PH6.5-7.0，反應(yīng)2小時(shí)，分出水相，再加36ml純化水萃取一次，合并水相， 升溫達(dá)5-l(TC時(shí)，加入EDTA 二鈉0. 16 g，焦亞硫酸鈉0. 3 g和,150ml 二氯甲垸， 再用16%鹽酸52ml調(diào)節(jié)料液ra在2. 0，攪拌30分后過(guò)濾，120ml水洗2次，80ml 二氯甲烷抽洗2次，4(TC真空干燥18小時(shí)至水分^ 1. 8%，得干品38. lg,純度97%， 收率150%; 頭孢呋辛酸的制備在500 ml四頸瓶中加入108 ml四氫呋喃，MDCC36 g， 20°C，攪10分，迅速 加入CSI 10.4 ml，控溫-40°C，反應(yīng)40分，加純化水36 ml，快攪40分，水解 后，加入60ml四氫呋喃乙酸乙酯，1: 1溶媒，滴加18%碳酸氫鈉190ml使成 PH6. 5，再加180ml乙酸乙酯快攪10分，滴30%鹽酸14ml使成PH2. 0，攪,10，分 得酯相，加2.0 g炭，攪15分，濾得脫炭液后，進(jìn)行3(TC減壓濃縮至一半體積 時(shí)，慢慢滴加二氯甲烷280ml， 90分內(nèi)完成，5'C攪拌析晶60分鐘后，過(guò)濾，50 。C干燥9小時(shí)，至水分^1%，含量98%，收率105%; 頭孢呋辛鈉的制備,1000 ml四頸瓶中加入75 ml注射用水，攪拌下，加入27.5 g頭孢呋辛酸， 滴加10%碳酸氫鈉液25ml至全溶，加0.5 g活性炭，攪拌30分，過(guò)濾除炭，攪 拌下向脫炭液中滴加無(wú)水乙醇丙酮，1: l混合溶媒500ml，析晶后，8—1(TC， 攪拌2小時(shí)，濾晶，500ml丙酮洗晶，抽干，45t:真空干燥5小時(shí)，得產(chǎn)品,25.02 g,水分3.0%、含量89.5%，收率91.0%。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢呋辛鈉合成方法，步驟如下步驟1.以3-脫乙?；?7氨基頭孢烷酸和甲氧氨基呋喃銨鹽為原料，先進(jìn)行N-?；磻?yīng)，再在混合溶媒相中用鹽酸調(diào)PH值到酸性，析出結(jié)晶，得到3-去氧甲酰頭孢呋辛酸；步驟2.以3-去氧甲酰頭孢呋辛酸和強(qiáng)氨甲酰化試劑氯磺酰異腈酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)得到氯磺?；^孢呋辛酸，隨即水解后得到頭孢呋辛酸，脫炭，濃縮后在溶媒相結(jié)晶，真空干燥得頭孢呋辛酸固體產(chǎn)品；步驟3.將頭孢呋辛酸用弱堿液溶解，脫炭，采用混合溶媒結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥得到頭孢呋辛鈉。
文檔編號(hào)C07D501/34GK101613359SQ20091016286
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者丁志玉, 戴春艷, 戶巧芬, 景士云, 楊佳寧, 趙玉新, 鄒國(guó)利, 杰 馬, 黃宇鴻 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)制藥總廠