專利名稱：一種桂哌齊特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備，特別涉及1-[(l-吡咯垸羰基)甲 基]-4-(3，4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪(桂哌齊特)的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
桂哌齊特是一種末梢血管擴(kuò)張劑化學(xué)名稱為1-[(l-吡咯垸羰基)甲 基]_4-(3,4,5-三甲氧基肉桂?；?哌嗪，其藥用鹽為順丁烯二酸鹽，通用名為 馬來酸桂哌齊特，臨床應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。桂哌齊特是它的游離堿。 桂哌齊特的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I )如下
O
在US 3634411、中國新藥雜志(2003， 12(8): 625-626)、CN 1246310C、CN 1631877A、 CN 1876646A、 CN 101260092A公開的桂哌齊特制備方法，均采用線路-1所示的 合成線路。 線路-l如下
0
NH
,CI
HN NH
—CI \_/
0
N NH
0一
0一
先用吡咯烷和氯乙酰氯反應(yīng)制備氯乙?；量┩椋?jīng)分離純化后，氯乙?；量?br> 5烷與無水哌嗪反應(yīng)制備l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪，再經(jīng)分離純化后與 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)，生成桂哌齊特。
在CN 101362738A中公開的桂哌齊特制備方法，則采用了路線-2所示的合成線 路。
路線-2如下
先用哌嗪單無機(jī)酸鹽與3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制備1-(3，4，5-三甲氧基 肉桂酰氯基)哌嗪，經(jīng)分離純化后再與氯乙?；量┷磻?yīng)制備桂哌齊特。 上述各種方法均存在反應(yīng)歩驟較多、操作過程繁瑣、設(shè)備多、耗時長、收率低等 缺點，限制了上述方法的應(yīng)用。本發(fā)明對桂哌齊特的制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，克服 了上述缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明采用連續(xù)投料的方式，在一個反應(yīng)器中完成三步化學(xué)反應(yīng)， 一步法直接制 備桂哌齊特。與已報道的各種方法相比，本發(fā)明提供的方法減少了生產(chǎn)設(shè)備，簡 化了操作過程，節(jié)約了反應(yīng)時間，收率有所提高。 本發(fā)明的桂哌齊特的制備方法，其步驟為
步驟l、將氯乙酰氯溶于溶劑中，加入吡咯烷以及相應(yīng)的堿在低溫下反應(yīng)，得到 氯乙?；量┩槿芤海?br> 步驟2、上述溶液不經(jīng)分離，加入哌嗪及相應(yīng)的堿，加熱條件下反應(yīng)， 得到l-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；
步驟3、該溶液不經(jīng)分離，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制得桂 哌齊特。
本發(fā)明的制備方法，其特征在于，三步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行，直接制備桂哌齊特。
本發(fā)明步驟l中所述的溶劑選自醚類、酯類、鹵代烴類以及DMF、 DMS0等，或者
為它們的任意溶劑的任意組合。優(yōu)選的溶劑為1，4-二氧六環(huán)或四氫呋喃。
本發(fā)明步驟1和2中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N,N-二異丙基乙胺、DBU以及為它們的組合使用。優(yōu)選的堿為N，N-二異丙基乙胺， 碳酸鉀。
本發(fā)明的制備方法，其中步驟1氯乙酰氯與吡咯垸的反應(yīng)溫度在-25。C到25。C之 間；步驟2加入哌嗪后的反應(yīng)溫度為25。C一150。C;步驟3加入3，4，5-三甲氧基 肉桂酰氯后的反應(yīng)溫度為-25'C到50'C之間。 本發(fā)明的制備方法，其中堿的用量為0.5-5倍量(摩爾比)。 本發(fā)明的制備方法，其中制得桂哌齊特后，進(jìn)一步減壓蒸出溶劑，經(jīng)萃取、重結(jié) 晶等后處理過程，制得純的桂哌齊特。 本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)式如下
具體步驟如下
在反應(yīng)器中將原料氯乙酰氯溶于溶劑中，加入吡咯垸以及相應(yīng)的堿，在較低溫下
反應(yīng)，得到中間體氯乙?；量┷?1)的溶液；在同一反應(yīng)器中，上述溶液不 經(jīng)分離純化過程，直接加入哌嗪及相應(yīng)的堿，回流或攪拌加熱條件下反應(yīng)，得到 中間體l-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪(2)的溶液；仍在同一反應(yīng)器中，上述 溶液不經(jīng)分離純化過程，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，控制適當(dāng)溫度攪拌反 應(yīng)制得桂哌齊特粗品的溶液；減壓蒸出溶劑后，經(jīng)萃取、重結(jié)晶等后處理過程，
制得桂哌齊特。本發(fā)明優(yōu)選的制備方法為
步驟1、將氯乙酰氯溶于1,4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中，加入吡咯烷以及N，N-二 異丙基乙胺或碳酸鉀在零度左右反應(yīng)，得到氯乙酰基吡咯垸溶液； 步驟2、上述溶液不經(jīng)分離，加入哌嗪及N,N-二異丙基乙胺或碳酸鉀，加熱回流 條件下反應(yīng)，得到1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；
步驟3、該溶液不經(jīng)分離，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，室溫下反應(yīng)制得桂哌 齊特。
步驟4、制得的桂哌齊特經(jīng)過用酸調(diào)pH值，萃取用堿調(diào)pH值萃取回收溶劑得桂
哌齊特粗品，再重結(jié)晶，得桂哌齊特。
本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法見實施例。
用本發(fā)明實施例的技術(shù)和現(xiàn)有技術(shù)比較，發(fā)現(xiàn)的本發(fā)明的方法減少了生產(chǎn)設(shè)備， 簡化了操作過程，節(jié)約了反應(yīng)時間，收率有所提高。
具體實施例方式
實施例1
將吡咯烷(4.1 mL)、 N，N-二異丙基乙胺(9.6 raL)溶于1, 4-二氧六環(huán)(15 mL) 中；在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.0 mL)的1,4-二氧六 環(huán)(25 mL )溶液中，控制反應(yīng)液溫度為0'C;滴加完畢后，在Ot下攪拌反應(yīng) 2小時。攪拌下將無水哌嗪(4.3 g)加入上述反應(yīng)液中，并加入N，N-二異丙基 乙胺(19. 2 mL)，攪拌下加熱回流反應(yīng)4小時?？刂品磻?yīng)液溫度為25°C，將3， 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯(12.8g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時。減壓回收溶 劑，殘渣用水(300 mL)溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至1-2,用二氯甲烷萃 取兩次(150 mL/次)；分出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14， 用二氯甲烷萃取兩次(150mL/次)；分出二氯甲垸層，使用無水Na2S04干燥；加 壓蒸餾回收溶劑，得殘余物為桂哌齊特粗品(10.8g)。桂哌齊特粗品用乙酸乙酯 重結(jié)晶，得桂哌齊特(9.6g)，熔點為135-138°C。上述反應(yīng)過程的總收率為 46. 0%。 實施例2
將吡咯烷(4.9 mL)、 N,N-二異丙基乙胺(11.5 mL)溶于四氫呋喃(16 mL)中； 在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.8mL)的四氫呋喃(27 mL )
8溶液中，控制反應(yīng)液溫度為O'C;滴加完畢后，在0'C下攪拌反應(yīng)2小時。攪拌 下將無水哌嗪(5.2g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(16.6g)，攪拌下加 熱回流反應(yīng)4小時?？刂品磻?yīng)液溫度為25°C，將3, 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯(15. 4 g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時。減壓回收溶劑，殘渣用水(300 mL) 溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液PH值至卜2，用二氯甲烷萃取兩次(150 mL/次)；分 出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14,用二氯甲垸萃取兩次(150 mL/次)；分出二氯甲烷層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑，得殘余物 為桂哌齊特粗品(11.52 g)。桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊特
(10.2g)，熔點為135-138°C。上述反應(yīng)過程的總收率為40. 7%。 實施例3
將吡咯垸(4. 7mL)、 N，N-二異丙基乙胺(ll.OmL)溶于1, 4-二氧六環(huán)(17mL) 中；在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.6 mL)的1, 4-二氧六 環(huán)(30 mL )溶液中，控制反應(yīng)液溫度為O'C;滴加完畢后，在O'C下攪拌反應(yīng) 2小時。攪拌下將無水哌嗪(4. 9 g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(15. 9g)， 攪拌下加熱回流反應(yīng)6小時?？刂品磻?yīng)液溫度為25°C，將3， 4， 5-三甲氧基肉桂 酰氯(14.7g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時。減壓回收溶劑，殘渣用水 (300 mL)溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至1-2，用二氯甲垸萃取兩次(150 mL/ 次)；分出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14，用二氯甲垸萃取 兩次(150mL/次)；分出二氯甲垸層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑， 得殘余物為桂哌齊特粗品(13.3g)。桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊 特(11.8g)，熔點為135-138。C。上述反應(yīng)過程的總收率為49. 2%。 實施例4
將吡咯烷(4.5 mL)溶于四氫呋喃(15 mL)中；在攪拌條件下，將上述溶液滴 加至含有氯乙酰氯(4.4 niL)、碳酸鉀(7.6g)的四氫呋喃(25 mL )溶液中， 控制反應(yīng)液溫度為O'C;滴加完畢后，在0。C下攪拌反應(yīng)2小時。攪拌下將無水 哌嗪(4.7 g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(15.2g)，攪拌下加熱回流反 應(yīng)4小時。控制反應(yīng)液溫度為25°C，將3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(14.0 g)分 批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時。減壓回收溶劑，殘渣用水(300 mL)溶解， 使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至卜2，用二氯甲烷萃取兩次(150roL/次)；分出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14，用二氯甲烷萃取兩次(150mL/次)； 分出二氯甲垸層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑，得殘余物為桂哌齊 特粗品(10.1g)。桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊特(9.0g)，熔點 為135-138°C。上述反應(yīng)過程的總收率為39.2%。
權(quán)利要求
1、一種桂哌齊特的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟1、將氯乙酰氯溶于溶劑中，加入吡咯烷以及相應(yīng)的堿在低溫下反應(yīng)，得到氯乙酰基吡咯烷溶液；步驟2、上述溶液不經(jīng)分離，加入哌嗪及相應(yīng)的堿，加熱條件下反應(yīng)，得到1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步驟3、該溶液不經(jīng)分離，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制得桂哌齊特；其中，步驟1中所述的溶劑選自醚類、酯類、鹵代烴類以及DMF、DMSO等，或者為它們的任意溶劑的任意組合；步驟1和2中所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、N，N-二異丙基乙胺、DBU以及它們的組合；其中步驟1氯乙酰氯與吡咯烷的反應(yīng)溫度在-25℃到25℃之間；步驟2加入哌嗪后的反應(yīng)溫度為25℃-150℃；步驟3加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯后的反應(yīng)溫度為-25℃到50℃之間；其中堿的用量為0.5-5倍量摩爾比。
2、 權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，三步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中連續(xù)進(jìn)行。
3、 權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，步驟l中所述的溶劑為1,4-二氧六 環(huán)或四氫呋喃；步驟1和2中所述的堿選自N，N-二異丙基乙胺或碳酸鉀。
4、 權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中制得桂哌齊特后，進(jìn)一步減壓蒸 出溶劑，經(jīng)萃取、重結(jié)晶制得純的桂哌齊特。
5、 權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下步驟1、將氯乙酰氯溶于1,4-二氧六環(huán)或四氫呋喃中，加入吡咯烷以及N,N-二 異丙基乙胺或碳酸鉀在零度左右反應(yīng)，得到氯乙?；量┷芤海?步驟2、上述溶液不經(jīng)分離，加入哌嗪及N,N-二異丙基乙胺或碳酸鉀，加熱回流 條件下反應(yīng)，得到1-[(l-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步驟3、該溶液不經(jīng)分離，加入3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯，室溫下反應(yīng)制得桂哌 齊特；步驟4、制得的桂哌齊特經(jīng)過用酸調(diào)pH值，萃取用堿調(diào)pH值萃取回收溶劑得桂哌齊特粗品，再重結(jié)晶，得桂哌齊特。
6、 權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下將吡咯垸(4. 1 mL)、 N,N-二異丙基乙胺(9.6 mL)溶于1， 4-二氧六環(huán)(15 mL) 中；在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.0 mL)的1,4-二氧六 環(huán)(25 mL )溶液中，控制反應(yīng)液溫度為0'C;滴加完畢后，在O'C下攪拌反應(yīng) 2小時，攪拌下將無水哌嗪(4.3 g)加入上述反應(yīng)液中，并加入N,N-二異丙基 乙胺(19. 2 mL)，攪拌下加熱回流反應(yīng)4小時，控制反應(yīng)液溫度為25°C，將3， 4, 5_ 三甲氧基肉桂酰氯(12.8g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時，減壓回收溶 劑，殘渣用水(300 mL)溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至1-2，用二氯甲垸萃 取兩次(150 mL/次)；分出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14， 用二氯甲垸萃取兩次(150mL/次)；分出二氯甲烷層，使用無水Na2S04干燥；加 壓蒸餾回收溶劑，得殘余物為桂哌齊特粗品(10.8g)，桂哌齊特粗品用乙酸乙酯 重結(jié)晶，得桂哌齊特(9.6g)。
7、 權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，步驟如下將吡咯烷(4.9 mL)、 N，N-二異丙基乙胺(11.5mL)溶于四氫呋喃(16 mL)中； 在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.8mL)的四氫呋喃(27 mL ) 溶液中，控制反應(yīng)液溫度為O'C;滴加完畢后，在0'C下攪拌反應(yīng)2小時，攪拌 下將無水哌嗪(5.2g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(16.6g)，攪拌下加 熱回流反應(yīng)4小時，控制反應(yīng)液溫度為25°C，將3, 4, 5-三甲氧基肉桂酰氯(15. 4 g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時，減壓回收溶劑，殘渣用水(300 mL) 溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至1-2，用二氯甲垸萃取兩次(150 mL/次)；分 出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14，用二氯甲烷萃取兩次(150 mL/次)；分出二氯甲烷層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑，得殘余物 為桂哌齊特粗品(11.52 g)，桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊特。
8、 權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下將吡咯垸(4.7mL)、 N,N-二異丙基乙胺(ll.OmL)溶于1, 4-二氧六環(huán)(17mL) 中；在攪拌條件下，將上述溶液滴加至溶有氯乙酰氯(4.6 mL)的1,4-二氧六 環(huán)(30 mL )溶液中，控制反應(yīng)液溫度為0'C;滴加完畢后，在O'C下攪拌反應(yīng)2小時，攪拌下將無水哌嗪(4.9g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(15.9g)， 攪拌下加熱回流反應(yīng)6小時，控制反應(yīng)液溫度為25°C，將3,4,5-三甲氧基肉桂 酰氯G4.7g)分批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時，減壓回收溶劑，殘渣用水 (300 mL)溶解，使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至1-2，用二氯甲烷萃取兩次(150 mL/ 次)；分出水層，用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14，用二氯甲垸萃取 兩次(150mL/次)；分出二氯甲烷層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑， 得殘余物為桂哌齊特粗品(13.3g)，桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊 特。
9、權(quán)利要求l的制備方法，其特征在于，步驟如下將吡咯垸(4.5 mL)溶于四氫呋喃(15 mL)中；在攪拌條件下，將上述溶液滴 加至含有氯乙酰氯(4.4 mL)、碳酸鉀(7.6g)的四氫呋喃(25 mL )溶液中， 控制反應(yīng)液溫度為O'C;滴加完畢后，在0'C下攪拌反應(yīng)2小時，攪拌下將無水 哌嗪(4.7 g)加入上述反應(yīng)液中，并加入碳酸鉀(15.2g)，攪拌下加熱回流反 應(yīng)4小時，控制反應(yīng)液溫度為25°C，將3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(14.0 g)分 批加入反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)2小時，減壓回收溶劑，殘渣用水(300 mL)溶解， 使用鹽酸調(diào)水溶液pH值至l-2，用二氯甲烷萃取兩次(150mL/次)；分出水層， 用氫氧化鈉水溶液(30%)調(diào)pH值至11-14，用二氯甲烷萃取兩次(150mL/次)； 分出二氯甲烷層，使用無水Na2S04干燥；減壓蒸餾回收溶劑，得殘余物為桂哌齊 特粗品(10. lg)，桂哌齊特粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶，得桂哌齊特。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桂哌齊特的制備方法，其步驟為步驟1.將氯乙酰氯溶于溶劑中，加入吡咯烷以及相應(yīng)的堿在低溫下反應(yīng)，得到氯乙?；量┩槿芤海徊襟E2.上述溶液不經(jīng)分離，加入哌嗪及相應(yīng)的堿，加熱條件下反應(yīng)，得到1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]哌嗪溶液；步驟3.該溶液不經(jīng)分離，加入3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯反應(yīng)制得桂哌齊特。
文檔編號C07D295/185GK101633648SQ20091016300
公開日2010年1月27日 申請日期2009年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者任晚瓊, 劉國良, 劉永杰, 朱天新, 明 楊, 沈杞容, 蔣東方 申請人:河南欣泰藥業(yè)有限公司