專利名稱：一種2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗精神病藥阿米舒必利的重要中間體2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的 合成方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸是合成抗精神病藥阿米舒必利的重要中間體。隨合成 所選用的初始原料不同或反應(yīng)路徑不同，目前已報(bào)道的合成方法有
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線路1
<formula>formula see original document page 4</formula>
線路2上述方法中各有優(yōu)缺點(diǎn)。線路1中，此方法操作簡單，兩歩即可得到產(chǎn)品，反應(yīng)周期短， 條件溫和，操作簡單。其缺點(diǎn)是反應(yīng)原料太貴，第二步收率低。線路2中所涉及到的溶劑氯 磺酸和硫酸二乙酯揮發(fā)性強(qiáng)，對人體的危害性很大。線路3雖只需三步即可得到所需中間體， 但其第一步的收率很低，而且每步都涉及到純化問題，操作起來比較繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明提供一種能適合工業(yè)化生產(chǎn)和更具商業(yè)化價(jià)值的制備上述2-甲氧 基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成新方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為原料與醋酐氨基保護(hù)、濃硫酸磺化、 五氯化磷氯化、亞硫酸鈉還原、溴乙烷乙基化、甲酯水解，重結(jié)晶得到產(chǎn)物。如線路4:<formula>formula see original document page 6</formula>
濃H2S04
(CH3CO)2Q,HAc
MeOH
AcHN'
SQ3H
OCH3
OCH3
.COOCH3
CH3CN,PC15 AcOEt
,COOCH3
Na2S03，H20 NaHC03
H2N'
S03H
S02CI
II
m
OCH3
OCH，
COOCH3
CH3COCH3,AcOEt -;-)
EtBr,Na2S203
,COOCH3
NaOH,H20 ->
HC1
H2N'
S02H
S02Et
IV
V
S02Et
VI
線路4具體實(shí)施方案
實(shí)施例1: 2-甲氧基-4-乙酰胺基-5-磺?；郊姿峒柞サ暮铣?br> 在250ml的三口瓶中加入2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯50g，醋酐72.5g,醋酸105g，控制 溫度20-30度，快速滴加濃硫酸24.5g，滴加完后升溫反應(yīng)lh，降溫過濾得到白色產(chǎn)物60g。
實(shí)施例2: 2-甲氧基-4-胺基-5-磺?；郊姿峒柞サ暮铣?br> 在500的三口瓶中加實(shí)施例1中所得產(chǎn)物60g，甲醇600g于20-25度反應(yīng)12h，抽濾干燥 的產(chǎn)物47g。
實(shí)施例3: 2-甲氧基-4-胺基-5-氯磺酰基苯甲酸甲酯的合成
在500ml的三口瓶中加入實(shí)施例2中所得產(chǎn)物47g，五氯化磷50g，乙腈78g，升溫至84 度，回流1小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，靜止分層，得到目 標(biāo)產(chǎn)物的乙酸乙酯溶液，無水硫酸鎂干燥過濾。
實(shí)施例4: 2-甲氧基-4-胺基-5-亞磺?；郊姿峒柞サ暮铣?br> 在500ml的三口瓶中加亞硫酸鈉45g，碳酸氫鈉94g，水188g,攪拌，滴加實(shí)施例3的乙 酸乙酯溶液，有大量氣泡冒出。加完后，升溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，靜止降溫分層，得到目標(biāo) 產(chǎn)物的水溶液。
實(shí)施例5: 2-甲氧基-4-胺基-5-乙砜基苯甲酸甲酯的合成
在500ml的三n瓶中加入實(shí)施例4的水溶液，乙酸乙酯150g，丙酮100g，四丁基溴化銨 lg，攪拌下加入硫代硫酸鈉15g，溴乙烷50g， 50度反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢降溫分層，水層用乙 酸乙酯提取3次，每次50ml，合并乙酯層，水洗三次，飽和食鹽水洗一次。于70度減壓蒸 干乙酸乙酯得到固體，固體加入到50ml無水乙醇回流0.5h,冷卻結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物21g。
實(shí)施例6: 2-甲氧基-4-胺基-5-乙砜基苯甲酸的合成
在250ml的三口瓶中加實(shí)施例5產(chǎn)物21g，水105g，氫氧化鈉12.6g。加熱回流2h。冷卻 至室溫，用濃鹽酸調(diào)PH值至2-3，攪拌析出白色固體，過濾水洗至中性，得到目標(biāo)產(chǎn)物14g。
實(shí)施例7:實(shí)施例6目標(biāo)產(chǎn)物重結(jié)品
將實(shí)施例6的目標(biāo)產(chǎn)物14加熱溶于52ml的甲醇中，攪拌加水52ml，緩慢析出白色固體，過濾干燥得目標(biāo)產(chǎn)物10g。
權(quán)利要求
1一種2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于通過如下合成路線及中間體以達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物的合成
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(I)的合成是以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為原料，在醋酸中加入醋酐，快速滴加濃 硫酸，控制溫度在20 30度之間，反應(yīng)1.5h得到。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(II)的合成是以甲醇水解中間體(I )脫去氨基保護(hù)得到。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(III)的合成是中間體(II)在乙腈中以五氯化磷為氯化劑回流lh，反應(yīng)結(jié)束降溫至O 度在冰水中分解處理用乙酸乙酯提取得到。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(IV)的合成是以碳酸氫鈉為吸酸劑，以亞硫酸鈉為還原劑在水中滴加中間體(III)的 乙酸乙酯溶液還原得到。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(V)的合成是中間體(IV)在水、丙酮、乙酸乙酯的混合溶劑中，以硫代硫酸鈉為還 原劑，四丁基溴化鈸為轉(zhuǎn)移向催化劑反應(yīng)得到。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于中 間體(VI)的合成是中間體(V)在12%的氫氧化鈉中回流水解，濃鹽酸調(diào)PH值至2 3析出 固體得到。
8、根據(jù)權(quán)利要求1或7述的2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，其特征在于 中間體(VI)的結(jié)晶所選用溶劑為50%甲醇/水精制結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗精神病藥阿米舒必利的重要中間體2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法，本方法以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)氨基保護(hù)、磺化、脫氨基保護(hù)、氯化、還原、乙基化，酯水解、結(jié)晶得到。該方法采用了簡單易得的普通試劑作為反應(yīng)介質(zhì)，反應(yīng)條件也簡單，所得產(chǎn)品純度高，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C317/48GK101628886SQ200910169328
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月25日
發(fā)明者張偉平 申請人:北京紫萌同達(dá)科技有限公司