專利名稱：一種新的依潘立酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗精神分裂癥藥物伊潘立酮即l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)_3-甲氧苯基)乙基酮的一種制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
伊潘立酮，結(jié)構(gòu)式如式(I)，化學(xué)名稱為l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁
唑-3-基)哌啶基)丙氧基)_3-甲氧苯基)乙基酮。
<formula>formula see original document page 4</formula> 伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羥色胺5HT2A受體阻斷劑，對(duì)5_羥色胺5HT2A和多巴胺D2、 D3受體高親和性，對(duì)多巴胺D4和5-羥色胺5HT6、5HT7和去甲腎上腺素NE a 1受體中度親和性，對(duì)5HT1A、多巴胺Dl和組胺Hl受體低親和性，對(duì)膽堿能蕈毒堿受體無(wú)可檢測(cè)的親和性。伊潘立酮通過(guò)對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT1A和去甲腎上腺素NE a 1/ a 2c受體阻斷發(fā)揮作用，屬非典型精神抑制藥。 制備伊潘立酮的化學(xué)方法有多種，其中優(yōu)選使用通式(11)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮與通式(ni)6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑進(jìn)行合成，<formula>formula see original document page 4</formula> 其中X為鹵素原子 美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)US5776963中已經(jīng)描述了 一種合成伊潘立酮的方法，依照US5776963說(shuō)明書(shū)，伊潘立酮由6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并異噁唑鹽酸鹽與l-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在碳酸鉀存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中加熱到9(TC反應(yīng)16小時(shí)合成得到。該方法使用致癌的二甲基甲酰胺(DMF)作為溶劑，二甲基甲 酰胺(DMF)對(duì)碳酸鉀基本不溶，不利于6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽快速 游離參與反應(yīng)，并且反應(yīng)完畢產(chǎn)生的廢液會(huì)造成環(huán)境問(wèn)題，需要進(jìn)行特別的處理；反應(yīng)后處 理需要乙酸乙酯萃取，然后水洗，后處理工藝繁瑣；反應(yīng)時(shí)間需要16小時(shí)，周期長(zhǎng)，且收率 低(只有58% )，會(huì)造成生產(chǎn)成本大大增加。因此美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)US5776963中描述的伊 潘立酮制備方法不經(jīng)濟(jì)，也不環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種更為簡(jiǎn)便和環(huán)境友好的伊潘立酮的制備方 法，使反應(yīng)在成本和環(huán)境方面適合于工業(yè)化生產(chǎn)要求。 本發(fā)明的制備方法直接使用市售原料式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并異噁 唑鹽酸鹽與市售原料式(^)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在無(wú)機(jī)堿的水溶液 條件下快速高效制備伊潘立酮粗品，然后精制得到純度高于99. 0%的伊潘立酮。
本發(fā)明提供制備式(I)伊潘立酮的方法，該方法包括使用式(V)6-氟-3-(4-哌啶 基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽和式(1^1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在無(wú)機(jī)
堿的水溶液中反應(yīng)得到伊潘立酮粗品。
(VI) (V) (|) 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，以式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2-苯并異噁 唑鹽酸鹽的量計(jì)，與式(IV)l-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩爾數(shù)比為
i : 1.0 2.0，優(yōu)選為i : i.i i.3。 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，所述無(wú)機(jī)堿的水溶液為堿金屬碳酸鹽的水溶液。 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，所述無(wú)機(jī)堿的水溶液中堿金屬碳酸鹽的質(zhì)量百 分含量為10 30%，優(yōu)選為13%。 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，所述無(wú)機(jī)堿的水溶液中堿金屬碳酸鹽為碳酸 鈉、碳酸鉀或者它們的混合物，其中優(yōu)選為碳酸鉀。 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，相對(duì)于lg式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯 并異噁唑鹽酸鹽，堿性水液的使用量在5 20ml，優(yōu)選為12 15ml。 本發(fā)明所述伊潘立酮的制備方法，所述反應(yīng)溫度范圍為60 IO(TC，優(yōu)選在80 9(TC，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 3小時(shí)，優(yōu)選1. 5 2小時(shí)。 本發(fā)明制備伊潘立酮的方法在無(wú)機(jī)堿的水溶液的條件下反應(yīng)，避免了有機(jī)溶劑的 使用，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，反應(yīng)收率可達(dá)到90%或以上，使用本發(fā)明方法得到的伊潘立酮粗
5品可通過(guò)簡(jiǎn)單的重結(jié)晶步驟精制得到99.0%以上純度的伊潘立酮，而且該方法收率高、成本低，對(duì)操作人員和環(huán)境沒(méi)有不利影響，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此 實(shí)施例1 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入17.9g碳酸鉀與120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至80 9(TC攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得15. lg伊潘立酮粗品，產(chǎn)率91.0%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)，熔點(diǎn)118 120°C
實(shí)施列2 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入17.9g碳酸鈉與120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至80 9(TC攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 7g伊潘立酮粗品，產(chǎn)率88.5%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
實(shí)施列3 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入8. 9g碳酸鈉、9g碳酸鉀與120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至80 9(TC攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 9g伊潘立酮粗品，產(chǎn)率89.7%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。 實(shí)施列4 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入30g碳酸鉀與120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至60 7(TC攪拌反應(yīng)2. 5小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 3g伊潘立酮粗品，產(chǎn)率86.1%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
實(shí)施列5 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入30g碳酸鉀與120ml 水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至90 IO(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室溫， 過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得15. 3g伊潘立酮粗品，產(chǎn)率 92.2%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
實(shí)施列6 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物 1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入17.9g碳酸鉀與 120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至70 8(TC攪拌反應(yīng)2小時(shí)，攪拌下自然冷卻至 室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 9g伊潘立酮粗品，產(chǎn) 率89.8%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
實(shí)施列7 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10.4g反應(yīng)物 1_[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入17.9g碳酸鈉與 120ml水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至80 9(TC攪拌反應(yīng)3小時(shí)，攪拌下自然冷卻至 室溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 5g伊潘立酮粗品，產(chǎn) 率87.3%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
實(shí)施列8 l-(4-(3-(4-(6-氟-l，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基) 乙基酮(伊潘立酮)的制備 將10g反應(yīng)物6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與10. 4g反應(yīng)物 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮置入250ml反應(yīng)瓶中，加入30g碳酸鉀與120ml 水配置的溶液，把反應(yīng)混合物加熱至90 IO(TC攪拌反應(yīng)0. 5小時(shí)，攪拌下自然冷卻至室 溫，過(guò)濾，濾餅水洗滌2次，再用甲醇洗滌2次，5(TC真空干燥，得14. 8g伊潘立酮粗品，產(chǎn)率 89.1%。粗品經(jīng)活性炭脫色、甲苯重結(jié)晶得伊潘立酮，純度99.5% (HPLC測(cè)定)。
權(quán)利要求
一種如式(I)伊潘立酮——化學(xué)名稱為1-(4-(3-(4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮的制備方法，其特征在于使用如式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽，與如式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮為原料，在無(wú)機(jī)堿性水溶液條件下反應(yīng)制備如式(I)的伊潘立酮。F2009101786913C0000011.tif,F2009101786913C0000012.tif,F2009101786913C0000013.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的伊潘立酮的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)原料式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并異噁唑鹽酸鹽與式(IV) 1- [4- (3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮的用量摩爾數(shù)比為1 : 1.0 2.0;優(yōu)選為1 : 1. 1 1.3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊潘立酮的制備方法，所述無(wú)機(jī)堿性水溶液的用量為相對(duì)于lg式(V) 6-氟-3- (4-哌啶基)-1 ， 2-苯并異噁唑鹽酸鹽，堿性水液的使用量在5 20ml ;優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿性水溶液的使用量為相對(duì)于lg式(V)堿性水液的使用量在12 15ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的伊潘立酮的制備方法，所述無(wú)機(jī)堿性水溶液為堿金屬碳酸鹽的水液，其中堿金屬碳酸鹽的百分含量為10 30% ;其中堿金屬碳酸鹽百分含量?jī)?yōu)選為13%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述伊潘立酮的制備方法，其特征在于所述堿金屬碳酸鹽的水液中 堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀或它們的混合物；優(yōu)選的堿金屬碳酸鹽的水液中堿金屬碳 酸鹽為碳酸鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊潘立酮的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度范圍為60 10(TC; 優(yōu)選反應(yīng)溫度范圍為80 90°C .
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述伊潘立酮的制備方法，其特征在于所述所述反應(yīng)時(shí)間為0. 5 3小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1. 5 2小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的伊潘立酮制備方法，該發(fā)明包括使6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽與1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在無(wú)機(jī)堿性水液中反應(yīng)得到伊潘立酮。該方法收率高、成本低，對(duì)操作人員和環(huán)境沒(méi)有不利影響，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/04GK101768154SQ20091017869
公開(kāi)日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2009年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月19日
發(fā)明者周世偉, 蹇鋒 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司