專利名稱：一種合成17s-泮庫溴銨的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種合成17S-泮庫溴銨的方法，從16及-溴代孕甾-3& 20S-二醇出 發(fā)，利用的它在堿的作用下發(fā)生碎裂反應，經過7步反應完成了 17S-潘庫溴胺的 合成。相比于之前的合成方法，本發(fā)明的合成路線更為簡便，操作更方便。
背景技術：
肌肉松弛劑即神經肌肉阻制劑，被廣泛用作手術麻醉輔助用藥，阻礙神經肌 肉接頭處神經沖動的正常傳遞，抑制神經傳遞質乙酰膽堿對受體的作用。同時還 可以制止破傷風等驚厥性疾病引起的肌肉痙攣，防止在電抽搐治療中肌肉受損。
泮庫溴銨、哌庫溴銨、維庫溴銨等傳統(tǒng)甾體肌肉松弛劑雖已在臨床上應用多 年，但是在起效時間，作用時間，選擇性等方面仍然不能完全滿足臨床要求，因 此需要開發(fā)起效更快，選擇性更高，更安全的新型甾體肌肉松弛劑。
1973年，Buckett等人發(fā)表了一篇關于A、 D環(huán)具有類似乙酰膽堿結構片段 的甾體肌松劑及其構效關系的文獻"MedO^/w.,1973， 16， 1116)，文獻中首次 提到2yff， 16y3-二胺基-17a-氧-甾烷衍生物，其中有些和相應的17"構型化合物 相比肌肉松弛活性更高；并且指出，17S-泮庫溴銨很可能也有很強的肌松活性， 而目前關于17S-泮庫溴銨的合成報道幾乎沒有。
田偉生等人近年來通過對劍麻皂甙元的降解產物——孕甾三醇反應性能的 探討，發(fā)現(xiàn)了其區(qū)域選擇性乙?；宕磻?CN200610024097.5)。將孕甾三醇 轉化為16及-溴代孕甾-3S,20S-二醇二乙酸酯(2)后，經水解進一步轉化成16及-溴代孕留-3&20S-二醇(3)。以此為原料，本發(fā)明人完成了 17S-泮庫溴銨的合成， 同時實現(xiàn)了劍麻皂甙元資源的合理利用。
孕甾三醉 2
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種合成17S-泮庫溴銨的方法。 本發(fā)明所述的17S-泮庫溴銨通過步驟lh7)合成，路線如下:
1
其中，Ri為甲磺酰氯(Ms)或者對甲苯磺酰氯(Ts)。
5具體操作步驟如下
1) 在非質子性溶劑中，化合物3與堿在壓力0.3~0.5MPa，溫度在17(M卯'C，反應進行1 3小時，得到化合物4，化合物3與堿的摩爾比為1:4~6;所述堿為NaH或金屬Na;
2) 在非質子性溶劑中有機堿催化下，化合物4與磺酰氯在-l(TC 室溫下反應10~24小時，得到化合物5;化合物4、磺酰氯和有機堿的摩爾比是l: 1 5:0.5 2;所述的磺酰氯是甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；所述有機堿為4-二甲氨基吡啶、二甲基吡徒或三甲基吡啶；
3) 在非質子性溶劑中，化合物5在120 150'C反應1 2小時，得到化合物6;
4) 在非質子性溶劑中，化合物6與還氧化試劑在-10'C 室溫下反應l(K24小時，得到化合物7，化合物6與還氧化試劑的摩爾比為1:2一；所述還氧化試劑為間氯過氧苯甲酸；
5) 在哌啶的水溶液中，化合物7在壓力0.3 0.5MPa，溫度在170 19(TC反應10 20小時，得到化合物8;
6) 在非質子性溶劑中，化合物8與乙酰氯在0'C 室溫下反應15 24小時，得到化合物9，化合物8與乙酰氯的摩爾比為1:8 12;
7) 在非質子性溶劑中，化合物9與甲基鹵化試劑在10—0'C反應5 10天，得到17S-泮庫溴銨，化合物9與甲基鹵化試劑的摩爾比為l:50 70;所述甲基鹵化試劑為溴甲垸或碘甲烷。
其中，步驟l)還有另外一種合成方法
在叔丁醇中，化合物2與堿在壓力0.1 0.3MPa，溫度在90~110°C，反應進行3~4小時，得到化合物4，化合物2與堿的摩爾比為1:5 10;所述堿為NaH或叔丁醇鉀。
上述反應的非質子性溶劑為CH2Cb、 CHC13、 N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲苯或者它們的混合物。具體實施方法
通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。本發(fā)明的原料化合物2和3參照文獻(CN200610024097.5)合成。
實施例l化合物4的合成
3 4
高壓釜經無水處理，置18(2.5皿01)白色固體3于100ml高壓釜中，加入25ml甲苯(經無水處理)及0.3g(5eq)NaH，加壓至0. 4MP，升溫至180'C。攪拌反應2.5h后置于室溫冷卻，冰水域下滴水淬滅，用旋蒸儀除去大部分甲苯。乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得反應粗產物。粗產物經硅膠柱層析分離，層析用石油醚和乙酸乙酯體積比15 : 1時得到391mg固體產物4 (57%)。
m.p. 140 142。C;[a￡5 +14.62 (c 1.30, CHCl^H畫R (CDC13, 300 MHz) <X
5.84-5.83 (m， 1H), 5.69 (d， >1.6 Hz， 1H), 4.06~4.05 (m, 1H), 0.85 (s, 3H)， 0.74 (s!3H); IR (KBr) v. 3346, 3040, 2938, 1611, 1450, 1368， 1041， 706 em";MS (EI) w/z:292 (MV18), 257 (N^—17).
實施例2化合物4的合成
3
高壓釜經無水處理，置1 g (2.5 mmol)白色固體3于100 ml高壓釜中，加
7入25ml甲苯(經無水處理)及0.3g(5eq)Na，加壓至0. 4MP，升溫至180°C。攪拌反應4h后置于室溫冷卻，冰水域下滴水淬滅，用旋蒸儀除去大部分甲苯。乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得反應粗產物。粗產物經硅膠柱層析分離，層析用石油醚和乙酸乙酯體積比15 : 1時得到336mg固體產物4 (49%)。
實施例3化合物4的合成
高壓反應釜經無水處理，置2.0§(4.211111101)白色固體化合物2于高壓反應釜中，加入已經溶于70 ml HOBut(經無水處理)的KOBu1 2.3 g (21 mmol)溶液，升溫至100'C，調整反應釜內壓力為0,25MPa，攪拌反應3h后，停止。從反應釜中取出反應液，加入20ml水，加入30ml二氯甲垸，升溫至60。C，攪拌1小時，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得反應粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離(洗脫劑PE:EA=20:1-5:1)，得到0.82 g固體產物4，產率72 %。
實施例4化合物4的合成
高壓反應釜經無水處理，置2.0g(4.2mmo1)白色固體化合物2于高壓反應釜中，加入己經溶于70 ml HOBut(經無水處理)的NaH 497 mg (21 mmol)溶液，升溫至100'C，調整反應釜內壓力為0.25MPa，攪拌反應3h后，停止。從反應釜中取出反應液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升溫至6(TC，攪拌1小時，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得反應粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離(洗脫劑PE:EA=20:1-5:1)，得到0.59 g固體產物4，產率52 %。
實施例5化合物4的合成
2 4
高壓反應釜經無水處理，置2.0 g(4.2 mmol)白色固體化合物2于高壓反應釜中，加入己經溶于70mlHOBut(經無水處理)的KOBut4.6g (42 mmol)溶液，升溫至10(TC，調整反應釜內壓力為0.25\0^，攪拌反應3h后，停止。從反應釜中取出反應液，加入20ml水，加入30ml二氯甲烷，升溫至60'C，攪拌1小時，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得反應粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離(洗脫劑PE:EA=20:1-5:1)，得到0.82 g固體產物4，產率72%。
實施例6化合物4的合成
2 4
高壓反應釜經無水處理，置2.08(4.2自01)白色固體化合物2于高壓反應釜中，加入已經溶于70 ml HOBut(經無水處理)的KOBu1 2.3 g (21 mmol)溶液，升溫至100'C,調整反應釜內壓力為0.25MPa，攪拌反應4h后，停止。從反應釜中取出反應液，加入20ml水，加入30ml二氯甲垸，升溫至60'C，攪拌1小時，
9二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得反應粗產物，粗產物經硅膠柱層析分離(洗脫劑PE:EA=20:1-5:1)，得到0.80g固體產物4，產率71 %。
實施例7化合物5的合成
5
置0.5 g (1.8 mmol)碎裂產物4于25 ml干燥的反應瓶中，加入適量的吡啶將其溶解，在攪拌下加入0.7 g TosCl ( 2eq )以及0.02 g DMAP，置于IO'C反應16 h，TLC跟蹤反應，原料反應完全，加入O.l mlMeOH攪拌10min后加水淬滅。乙酸乙酯萃取，稀鹽酸洗去吡啶，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得C(3)位對甲基苯磺酰氧基化合物5，產率定量。
實施例8化合物6的合成
5
將化合物5溶于DMF中，升溫至140'C反應lh左右，TLC跟蹤反應，反應完全，置于室溫冷卻后加水淬滅。用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得反應粗產物。粗產物經硅膠柱層析分離，用石油醚得到0.41 g白色固體6 (89%)。 m.p. 51 52'C;[a￡。 +80.52 (c 1.25， CHCl";1!! NMR (CDC13， 300
MHz) <X 5.85 5.84 (m， 1H), 5.71 5.69 (m， IH)， 5.60 5.58 (m, 2H), 0.78 (s， 3H),0.77(s, 3H); IR (KBr) k 3052, 3019， 2921， 2843， 1650， 1450,1376 cm";MS (EI) w/z:256 (M4), 241 0^—15)， 202(M+—54).
10實施例9化合物7的合成
置l g (3.9mmo1)消除產物6于25ml干燥的反應瓶中，加入適量的二氯甲垸將其溶解，在攪拌下將溶于15 ml 二氯甲烷的2 g ( 3 eq ) w-CPBA滴入反應體系中，置于IO 'C反應12 h， TLC跟蹤反應，原料反應完全。加入無水Na2S03還原過量的w-CPBA，淀粉碘化鉀試紙檢測。二氯甲垸萃取，NaHC03水溶液洗去附-CPBA的還原產物間氯苯甲酸，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得反應粗產物。粗產物經硅膠柱層析分離，層析用石油醚和乙酸乙酯體積比50: 1時得到白色固體7 (100%)。 m.p. 140 142。C;[c^ +31.66 (c 1.00， CHCls);1!! NMR
(CDC13， 300 MHz) <X 3.33 3.32 (m， 1H)， 3.14 3.08 (m, 3H)， 0.75 (s, 3H), 0.71(s,3H); IR (KBr) v: 3027， 2917, 1434， 845， 809 cm";MS (EI) w/z: 288 (M""), 27018)， 255(Nf—33).
實施例IO化合物8的合成
置5 g (17.3腿ol)白色固體7于100 ml高壓釜中，加入23 ml哌啶和2.5 ml水加壓至0.4MP，升溫至18(TC。攪拌反應14h后置于室溫冷卻，用旋蒸儀除去大部分哌啶，加水析出白色粘稠物，抽濾后固體用二氯甲垸萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得棕黃色油狀物。該粗產物經中性A1203柱層析脫色、分離，層析用石油醚和乙酸乙酯體積比5 : l時得到淡黃色油狀物，用石油醚和
11乙酸乙酯混合溶劑重結晶得到3.98 g無色晶體8 (50%)。 m.p. 199 20rC;[a￡5
+68.42 (c 1.03， CHCl3)卩H NMR (CDC13, 300 MHz) X 3.93 (s， 1H), 3.77~3.73 (m，1H)， 3.55 (s， 1H)， 2.56~2.25 (m， IIH)， 0.79 (s, 3H)， 0.75(s, 3H); ^麗R (CDC13，300 MHz) & 82.04， 77.42， 65.10, 63,40， 55.79， 50.30， 49.36， 48.52, 43.65， 38.22，35.69， 35.14, 34.93， 32.57, 32.39, 31.81， 30.30， 28.38, 26.76， 25.91， 24.87， 24.59,20.65， 18.41, 17.54; MS (EI)附/z: 459 (MV1)， 230 (]VT—228);EA: Calcd. (%): C75.93， H 10.99， N 6.11; Found (%): C 75.80， H 11.06, N 5.89.
實施例ll化合物9的合成
反應瓶經無水處理后通入氮氣保護，置0.4 g (0.87 mmol)無色晶體8于25 ml反應瓶中，加入適量二氯甲烷將其溶解，水浴下滴入0.6ml(10eq)乙酰氯，置于15°C攪拌反應20h, TLC跟蹤反應，反應完全后加水淬滅。用二氯甲烷萃取，依次用NaHC03水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮得黃色油狀物。該粗產物經中性Al203柱層析脫色、分離，層析用石油醚和乙酸乙酯體積比
10 : 1時得到0.45 g無色固體9 (96°/。)。 m.p. 93 95。C;[《5 +36.49 (c 1.25，
CHCl3);!H NMR (CDC13， 300 MHz)《5.26~5.25 (m, 1H)， 4.89 (d， 1H)， 2.06 (s， 6H):0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); MS (EI) w/z: 542 (Nf), 483 (NT—59), 467 75).
實施例12化合物1的合成9 1
反應瓶經無水處理，置8g (14.74 mmol)無色固體9于250 ml反應瓶中， 加入適量二氯甲烷將其溶解，加入50 ml (62 eq )溴甲烷，置于20'C攪拌反應， 反應瓶上插入氣球緩沖瓶內壓力。TLC跟蹤反應，反應2天后原料反應完全， 此時體系中存在大量單季銨鹽化合物，反應3天后補加適量溴甲垸繼續(xù)反應，反 應5天后開始有白色固體析出，反應7天后體系中不再有變化，停止反應。用旋 蒸儀除去剩余的溴甲垸及二氯甲垸得到橙黃色粘稠物，該粗產物經中性Al203柱 層析脫色、分離后，用二氯甲烷和乙醚混合溶劑重結晶得到7.95 g無色晶體1 (73.6%)。 m.p. 213 215°C;[a￡5 +66.33 (c 1.06, CHCb);1!! NMR (CD3OD， 300
MHz) 3 5.36 5.28 (m, 1H), 5.25 5.24 (m, /=3.9 Hz， 1H), 4.31 4.22 (m， IH)， 4.18 4.12 (m， IH)， 3.70 3.37 (m， 8H)， 3.10 (s， 3H), 2.99 (s， 3H)， 2.12 (s， 3H), 2.11 (s, 3H) ， 1.01 (s， 3H), 1.00 (s， 3H); ^畫R (CDC13， 300 MHz) & 171.70， 171.17， 80.91， 80.39， 70.66， 70.49, 63.99， 62.35， 62.28， 62.06， 55.36， 55.20， 50.37， 45.98， 45.19， 44.47， 39.50, 38.12， 36.38, 36.02, 35.96， 32.96， 32.41， 28.28， 27.60， 22.30， 22.11， 21.73， 21.68， 21.49， 21.11， 21.07， 20.92, 18.39， 17.96; MS (EI) w/z: 542 (Nf —190), 483 (VT-249), 467 (M""—265) ;MS附/z: 654(Nf—79): 653 (IVT—80)。
1權利要求
1、一種合成17S-泮庫溴銨的方法，其特征是通過如下1)～7)的步驟獲得1)在非質子性溶劑中、0.3～0.5MPa壓力下和170～190℃，化合物3與堿反應進行1～3小時，得到化合物4，化合物3與堿的摩爾比為1∶4～6；所述堿為NaH或金屬Na；或者在叔丁醇中，化合物2與堿在0.1～0.3MPa壓力下和90～110℃時反應3～4小時，得到化合物4，化合物2與堿的摩爾比為1∶5～10；所述堿為NaH或叔丁醇鉀；2)在非質子性溶劑中有機堿催化下，化合物4與磺酰氯在-10℃～室溫下反應10～24小時，得到化合物5；化合物4、磺酰氯和有機堿的摩爾比是1∶1～5∶0.5～2；所述的磺酰氯是甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；所述有機堿為4-二甲氨基吡啶、二甲基吡啶或三甲基吡啶；3)在非質子性溶劑中，化合物5在120～150℃反應1～2小時，得到化合物6；4)在非質子性溶劑中，化合物6與還氧化試劑在-10℃～室溫下反應10～24小時，得到化合物7，化合物6與還氧化試劑的摩爾比為1∶2～4；所述還氧化試劑為間氯過氧苯甲酸；5)在哌啶的水溶液中，化合物7在0.3～0.5MPa壓力下和170～190℃時反應10～20小時，得到化合物8；6)在非質子性溶劑中，化合物8與乙酰氯在0℃～室溫下反應15～24小時，得到化合物9，化合物8與乙酰氯的摩爾比為1∶8～12；7)在非質子性溶劑中，化合物9與甲基鹵化試劑在10～40℃反應5～10天，得到17S-泮庫溴銨，化合物9與甲基鹵化試劑的摩爾比為1∶50～70；所述甲基鹵化試劑為溴甲烷或碘甲烷；上述反應中，化合物1～9的結構如下其中，R1為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯。
2、如權利要求1所述的17S-泮庫溴銨的合成方法，其特征是所述的非質子性溶劑是CH2Cl2、 CHC13、 N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、甲苯或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成17S-泮庫溴銨的方法，從16R-溴代孕甾-3S，20S-二醇出發(fā)，利用的它在堿的作用下發(fā)生碎裂反應，經過7步反應完成了17S-潘庫溴胺的合成。本發(fā)明的合成路線簡便，操作方便。
文檔編號C07J43/00GK101648987SQ20091019554
公開日2010年2月17日 申請日期2009年9月11日 優(yōu)先權日2009年9月11日
發(fā)明者周南琰, 林靜容, 昀 汪, 田偉生 申請人:中國科學院上海有機化學研究所;上海師范大學