專利名稱：一種佐米曲普坦的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種佐米曲普坦的制備方法。
背景技術(shù)：
佐米曲普坦(zolmitriptan)，化學(xué)名(S) _4_[3_[2_ ( 二甲胺基)乙基]_1H_ 口弓
哚-5-基]甲基-2-噁唑烷酮，結(jié)構(gòu)式如下
H 佐米曲普坦是一種選擇性很高的強效5-HTIB/ID受體激動劑，其用于治療偏頭 痛，不僅能夠迅速的緩解頭痛，還能緩解畏光、懼聲、惡心等并發(fā)癥。對佐米曲普坦的合成進(jìn) 行研究具有重要意義。 現(xiàn)有技術(shù)中佐米曲普坦主要通過如下路線來制備
<formula>formula see original document page 3</formula> 上述路線存在以下不足 1、生產(chǎn)過程中，使用了劇毒的光氣，增加生產(chǎn)的危險性； 2、在苯胺的還原步驟中采用氯化亞錫或硫酸鈉為還原劑，前者不易過濾，對環(huán)境 污染大；后者還原效果差，需要耗費大量的時間且反應(yīng)不完全；
3、總體摩爾收率低，特別是最后一步的fisher-吲哚反應(yīng)，摩爾收率低下(僅 10_20%左右)，導(dǎo)致佐米曲普坦的成本居高不下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種佐米曲普坦的制備
方法以增加摩爾收率。 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案
—種佐米曲普坦的制備方法，其包括如下步驟 (1) 、 (S)-4_(4-氨基芐基)_2-噁唑烷酮依次經(jīng)重氮化反應(yīng)、還原和水解反應(yīng)得到 含(S) -4- (4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮的混合液； (2)、使步驟(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與二甲胺基 丁縮醛發(fā)生fisher-噴哚反應(yīng)生成所述的佐米曲普坦，步驟(2)中，維持所述的fisher-口引 哚反應(yīng)在pH 3 5的條件下進(jìn)行。 在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，維持所述的fisher-噴哚反應(yīng)在pH 3 4的條件下
進(jìn)行使fisher-吲哚反應(yīng)溫度在90 IO(TC之間，反應(yīng)時間為1 6小時。 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該方法還包括對步驟(2)所得佐米曲普坦進(jìn)行重結(jié)晶的
步驟，所述重結(jié)晶采用乙酸乙酯與異丙醇的混合溶劑，其中，乙酸乙酯與異丙醇的體積比為
5 : i io : i，優(yōu)選7 : i。步驟(i)中所發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)如下 其中還原反應(yīng)的還原劑可以是焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水硫酸鈉和氯化亞錫 中的一種，但優(yōu)選為焦亞硫酸鈉或焦亞硫酸氫鈉，最優(yōu)選焦亞硫酸鈉；還原反應(yīng)優(yōu)選在pH 8 10、溫度30 60。C下進(jìn)行，反應(yīng)時間一般在1 6h之間。 本發(fā)明中的原料物質(zhì)(S) -4- (4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮可以直接從市場上購 買得到或者通過本領(lǐng)域的常規(guī)手段合成，但優(yōu)選按如下方法制備，即首先使(S)-2-氨 基-3-(4-硝基苯基)丙醇與三光氣反應(yīng)生成(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮，然后還 原所述(S) -4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮即得。 其中，所述(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇優(yōu)選由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯鹽 酸鹽在硼氫化鉀或硼氫化鉀還原劑以及水溶劑存在下，于溫度30 6(TC下發(fā)生還原反應(yīng) 得到。 其中，(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇與三光氣反應(yīng)的一種具代表性的過程 為將堿溶解到水中，冷卻，加入甲苯，然后加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入 三光氣的甲苯溶液，于10 3(TC下保溫反應(yīng)1 3小時，過濾，用水洗濾餅，然后將濾餅投 入水中，于溫度50 55t:下保溫反應(yīng)1 2小時，過濾，即得(S)-4-(4-硝基節(jié)基)_2_噁 唑烷酮。 由于以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點
本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，摩爾收率可達(dá)55%，降低佐米曲普坦的生產(chǎn) 成本，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下是本發(fā)明的具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明并 不限于該實施例。
—種佐米曲普坦的制備方法，包括如下步驟 (1)、硝化反應(yīng)5L三口瓶中，將濃硫酸(95% 98% ) 1450ml加入到325ml水中 配成80%硫酸溶液，在30°C以下，攪拌下分批加入1KG (6. 06mol) L-苯丙氨酸，加畢，攪拌升 溫至全溶(約30°C )，冰鹽浴冷卻至(TC ，緩慢滴加濃硝酸420g，控溫5°C ，滴畢，于5t:下攪 拌2h，20。C 30。C下攪拌2h，40。C 50。C下攪拌2h，冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入10L冰水 中，攪拌，在2(TC以下，用25%氨水約4. 2L調(diào)pH 6. 3，冷卻至0°C ，保持lh，過濾，濾餅懸浮 于10L開水中，沸騰攪拌20min，冷卻至0t:，保持lh，過濾，用5L甲醇回流30min，冷卻，冷 凍至(TC以下，抽濾，得類白色固體O. 876kg即為L-4-硝基苯丙氨酸，mp :23(TC 240°C，摩 爾收率約70%。 (2)、酯化反應(yīng)取無水甲醇15L和步驟(1)所得L-4-硝基苯丙氨酸1.4kgg，加入 三口瓶中，在15 25t:下滴加二氯亞砜735ml ，升溫回流約3h，冷卻過濾，濾液減壓濃縮，冷 卻析晶，得白色固體，為卜4-硝基苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽，計算摩爾收率約87%。
(3)、還原反應(yīng)取640g L-4-硝基苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽溶于6. 4L水中，冰鹽浴冷 卻到0°C ，控溫在0 l(TC ，滴加硼氫化鈉371. 52g的水溶液5. 12L，滴畢，室溫攪拌15min， 升溫到45 5(TC反應(yīng)3h， TLC監(jiān)控，反應(yīng)完畢后冷卻到3(TC，過濾，濾餅用0. 32L水洗滌， 濾餅再次加入1.92L水中，加熱到45t:，保溫30min，冷卻到30°C ，過濾，濾餅再次用0. 64L 水洗滌，得淺黃色固體，為(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，計算摩爾收率約85%。
(4)、環(huán)合反應(yīng)將碳酸鉀1. 05kg溶入8. 5L水，冷卻到10 15°C ，加入甲苯5. 5L， 加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇1.0kg，控溫到10 15t:，加入三光氣的甲苯溶液 (0. 59kg/3L甲苯)，升溫至20 25°C ，保溫反應(yīng)2h， TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，過濾，用3L水洗濾 餅，再把化合物溶入10L水中，50 55t:保溫反應(yīng)lh，過濾，3L水洗濾餅，得(S)-4-(4-硝 基節(jié)基)-2-噁唑烷酮，計算摩爾收率90% 95%。 (5)、還原反應(yīng)將(S)-4-(4-硝基節(jié)基)-2-噁唑烷酮2. 3kg，碳粉0.6218kg，甲 醇8. 75L，以及三氯化鐵0. 105kg加入三口瓶中，回流反應(yīng)10min，滴加水合肼2. 746kg，TLC 監(jiān)測，反應(yīng)2h， TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，過濾用2. 054L熱甲醇洗濾餅，濾液旋干，冷卻，攪拌得 (S) -4- (4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，計算摩爾收率95 % 。 (6)、重氮化反應(yīng)將720ml濃鹽酸加入至2100ml的水中，加入525g化合物 (S) -4- (4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮，攪拌，冷卻到(TC ，在(TC滴加預(yù)先冷卻的亞硝酸鈉的水 溶液(亞硝酸鈉192g溶于420ml水中)，滴加完畢繼續(xù)于Ot:攪拌0. 5 lh。
(7)、還原、水解反應(yīng)取84g氫氧化鈉溶解于2100ml的水中，然后加入798g焦亞 硫酸鈉，攪拌，待溶解后，冷卻到2°C ，將重氮鹽溶解液在2 5t:下強烈攪拌，緩慢滴加到冷 卻的焦亞硫酸鈉溶液中，混合物于5t:下攪拌30min，25t:下攪拌45min，加熱到6(TC，然后 加入270ml濃鹽酸，繼續(xù)反應(yīng)5h，最后加入4200ml水稀釋混合液。
(8) 、 fisher-吲哚反應(yīng)向步驟(7)得到的混合液中加入氨水以調(diào)節(jié)pH在3 4 之間，升溫回流反應(yīng)30min，然后加入二甲胺基丁縮醛525g，升溫到98°C ，回流反應(yīng)5h，在反 應(yīng)的過程中，每間隔30min，測定一次pH。必要時進(jìn)行調(diào)節(jié)，以保證pH始終處于3 4之 間。TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢后，停止反應(yīng)，冷卻到室溫得產(chǎn)物溶液。使用ION氫氧化鈉調(diào)節(jié)產(chǎn)物 溶液的pH于7 7. 5之間，用乙酸乙酯4500ml * 2萃取水層，其中水層用ION氫氧化鈉調(diào) pH于10 ll之間，加入乙酸乙酯4500ml，55。C保溫反應(yīng)30min，靜置，分出有機層，水層繼 續(xù)用乙酸乙酯4500ml萃取，合并有機層，乙酸乙酯層用活性炭525g，于4(TC下脫色lh，蒸干 大部分溶劑，冷卻到5t:，過濾，烘干得佐米曲普坦粗品。最后，用乙酸乙酯/異丙醇(體積 比7 : 1)2700ml重結(jié)晶，加20X丙酮水溶液810ml洗滌，攪拌4h，得佐米曲普坦產(chǎn)品，測純 度為99. 5 % ，計算摩爾收率55 % 。 以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，但本發(fā)明不限于上述的實施例。凡根據(jù)本發(fā)明的 精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種佐米曲普坦的制備方法，包括如下步驟(1)、(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮依次經(jīng)重氮化反應(yīng)、還原和水解反應(yīng)得到含(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮的混合液；(2)、使步驟(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與二甲胺基丁縮醛發(fā)生fisher-吲哚反應(yīng)生成所述的佐米曲普坦，其特征在于步驟(2)中，維持所述的fisher-吲哚反應(yīng)在pH 3～5的條件下進(jìn)行。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于維持所述的 fisher-吲哚反應(yīng)在pH 3 4的條件下進(jìn)行。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于使fisher-吲哚 反應(yīng)在90 IO(TC下進(jìn)行1 6小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于該方法還包括對 步驟(2)所得佐米曲普坦進(jìn)行重結(jié)晶的步驟，所述重結(jié)晶采用乙酸乙酯與異丙醇的混合溶 劑，其中，乙酸乙酯與異丙醇的體積比為5 10 : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述 的還原反應(yīng)以焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉為還原劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于所述的還原反應(yīng)在pH 8 10的條件下進(jìn)行。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于所述的(S)-4-(4-氨 基芐基)-2-噁唑烷酮通過如下方法制備首先使(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇與三 光氣發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成(S)-4-(4-硝基芐基)-2-噁唑烷酮，然后還原所述(S)-4-(4-硝基 節(jié)基)-2-噁唑烷酮即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于所述(S)-2-氨 基-3-(4-硝基苯基)丙醇由L-4-硝基苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽在硼氫化鉀或硼氫化鉀還原劑 以及水溶劑存在下，于溫度30 6(TC下發(fā)生還原反應(yīng)得到。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的佐米曲普坦的制備方法，其特征在于(S)-2-氨基-3-(4-硝 基苯基)丙醇與三光氣的環(huán)合反應(yīng)的具體過程為將堿溶解到水中，冷卻，加入甲苯，然后 加入(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇，加入三光氣的甲苯溶液，于10 3(TC下保溫反 應(yīng)1 3小時，過濾，用水洗濾餅，然后將濾餅投入水中，于溫度50 55t:下保溫反應(yīng)1 2小時，過濾，即得(S) -4- (4-硝基節(jié)基)-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種佐米曲普坦的制備方法，其包括如下步驟(1)(S)-4-(4-氨基芐基)-2-噁唑烷酮依次經(jīng)重氮化反應(yīng)、還原和水解反應(yīng)得到含(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮的混合液；(2)使步驟(1)所得混合液中的(S)-4-(4-肼基芐基)-2-噁唑烷酮與二甲胺基丁縮醛發(fā)生fisher-吲哚反應(yīng)生成所述的佐米曲普坦，步驟(2)中，維持所述的fisher-吲哚反應(yīng)在pH 3～5的條件下進(jìn)行。本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，摩爾收率可提高到55％，佐米曲普坦的生產(chǎn)成本低，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D413/00GK101693710SQ20091019733
公開日2010年4月14日 申請日期2009年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月19日
發(fā)明者宋桃菊, 李明蓉, 許偉, 鄭麗玲 申請人:蘇州市立德化學(xué)有限公司;