專利名稱：一類莽草酸類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型莽草酸類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
莽草酸(shikimic acid):化學名為[3R-(3 a ， 4 a ， p ) ]-3， 4， 5-三羥基-1-環(huán)己 烯-l-羧酸，為中草藥木蘭科八角屬多種植物果實中含有的藥效成分。近年來，因其抗菌抗 腫瘤作用，對心血管系統(tǒng)的作用而受到廣泛關(guān)注(邱米等，莽草酸的研究綜述，廣西林業(yè)科 學，2009， 38， (1) ，45-47)。 莽草酸具有碳環(huán)糖(carbasugars)的核心結(jié)構(gòu)——多官能團的環(huán)己烯結(jié)構(gòu)。目 前已知多種天然產(chǎn)物含有該核心結(jié)構(gòu)，如cyathiformines A_D和Pericosines A_E等系 列化合物。具有這種特征結(jié)構(gòu)的化合物往往具有多種生物活性，如Pericosine A具有 明顯的抑制表皮生長因子受體(EGFR)、人拓樸異構(gòu)酶I1的作用，而且體內(nèi)活性測試表明 Pericosine A具有一定的抗月中瘤作用(Yamada， T.等；N麗ta， A. Org. Biomol. Chem. 2007， 5,3979-3986)。 莽草酸途徑(Shikimate Pathway)是存在于藻類、細菌、真菌和高等植物中的一條 重要代話據(jù)徑(Paul M. Dewick Medicinal Natural Products :ABiosynthetic Approach, 3rd Edition, ppl37-186)，在該途徑中莽草酸在酶的作用下可以轉(zhuǎn)化為對氨基苯甲酸、沒 食子酸等，它還是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等3種必需芳香氨基酸的共同前體。而哺乳 類動物不具有莽草酸途徑，自身不能合成芳香族氨基酸，必須通過食物攝取。該特性使得 莽草酸途徑有可能成為抗菌藥物的耙點，尤其是抗結(jié)核藥物的耙點(Senta M Kapnick & YingZhang， Expert Op in. Drug Discov， (2008) ， 3 (5) ， 565-577)。目前針對該途徑的抑制劑 只有(6S)-6-氟莽草酸等少數(shù)幾種，而且也沒有上市藥物。因此設(shè)計新型的、具有獨特生物 活性的莽草酸衍生物具有重要的意義，可以為新型的抗腫瘤藥物、抗菌(抗結(jié)核)藥物奠定
^石出。 莽草酸本身存在極性大，口服不易吸收，無法通過血腦屏障等缺點，限制了其作為 藥物的應用。人們常將其改造為三乙酰莽草酸(種兆忠等，三乙酰莽草酸對局灶性腦缺血 后腦組織損傷和血液流變學的作用，中國藥學，2000，35， (8) ，520-523)、異亞丙基莽草酸 (王宏濤等，異亞丙基莽草酸抗血栓作用的實驗研究，藥學學報，2002， 37 (4) ， 245-248)。本 申請保留了三乙酰莽草酸的母體結(jié)構(gòu)，并在羧酸位引入芳香結(jié)構(gòu)的活性基團，形成一類新 型的，具有獨特生理活性的莽草酸類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是公開一類莽草酸類化合物。 本發(fā)明的另一 目的是提供一種上述莽草酸類化合物的制備方法。 本發(fā)明的再一 目的是提供上述莽草酸類化合物的用途。 根據(jù)本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明提供了一類具有如下結(jié)構(gòu)通式的莽草酸類化合
3物
o 其中， R為H或乙酰基；優(yōu)選地，同時為H或同時為乙?；?；更優(yōu)選地，同時為乙?；?
Ar為未取代的或由1-3個取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3個選自N、 0和 S中的雜原子的5元雜環(huán)基，該5元雜環(huán)基非必需地被苯環(huán)并合；優(yōu)選地，為未取代的或由 1-3個取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；
所述取代基各自獨立地選自Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、硝基、苯基、節(jié)氧基、亞甲 二氧基和C1-C4?；?；優(yōu)選地，為各自獨立地選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、苯基、 芐氧基、亞甲二氧基和Cl-C2?；?。 根據(jù)本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明提供了 一種上述莽草酸類化合物的制備方法。
本發(fā)明的莽草酸類化合物通過如下步驟制備
O 0 0
OAc OAc OR
a b c,d 其中，R和Ar的定義同上。當R二乙酰基時，為化合物c。當R二H時，為化合物 d。 反應條件(l)回流，l-3h ;(2)鈀催化劑，磷酸鉀，甲苯，60。C -120°C，6-10h。
莽草酸的乙?；磻椒▍⒁娢墨I(畢毅等，中國藥科大學學報，2007， 38 (2)， 108-111)，由此得到三乙酰莽草酸a。 步驟1 :三乙酰莽草酸a在二氯亞砜作用下轉(zhuǎn)化為酰氯化合物b ; 步驟2 :酰氯化合物b與芳基硼酸在鈀催化劑作用下進行Suzuki偶聯(lián)得到三乙酰
化合物c。 非必需地，三乙?；衔颿在堿性條件下水解脫除乙?；玫奖景l(fā)明的三羥基化 合物d ;所述堿性條件使用的堿為甲醇鈉。 根據(jù)本發(fā)明的第三個目的，本發(fā)明提供了上述莽草酸類化合物在制備藥物中的用 途。具體地，為本發(fā)明的莽草酸類化合物在制備抗腫瘤和/或抗結(jié)核的藥物中的用途。所 述的腫瘤包括肺癌和結(jié)腸癌。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的結(jié)構(gòu)和制備方法作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。
制備實施例
實施例l(化合物cl):
將500mg三乙酰莽草酸a(畢毅等，中國藥科大學學報，2007，38(2)，108-111)。溶 解于5mL二氯亞砜中，回流2個小時后減壓旋干，得三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品525mg，
可直接用于下一步反應。 在上述三乙酰莽草酰氯(化合物b)粗品中加入70mg Pd(PPh3)4，665mgK3P04 *3H20， 183mg PhB(OH)2(苯基硼酸)和5mL無水甲苯，N2保護下在8(TC反應8h。待反應液冷卻 后倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有機相合并干燥，旋干后用石油醚乙酸乙酯=4 : 1 硅膠柱層析分離得目標化合物390mg。力NMR :87. 69-7. 66 (m， 2H) ， 7. 58-7. 52 (m， 1H)， 7. 47-7. 42 (m， 2H) ， 6. 30-6. 28 (m， 1H) ， 5. 82-5. 79 (m， 1H) ， 5. 42-5. 35 (m， 1H) ， 5. 32-5. 28 (m， 1H) ，3. 15-3. 06(m， 1H) ， 2. 57-2. 49 (m， 1H) ， 2. 09(s，3H) ，2. 06(s，6H)。收率:72. 5%。
實施例2(化合物c2) 制備過程同實施例l，除了用對甲苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S 7. 62-7. 59 (d， 2H， J = 7. 8) ， 7. 26-7. 23 (d， 2H， J = 7. 8) ， 6. 27-6. 26 (t， 1H， J = 1.8)， 5. 80 (s， 1H) ， 5. 40-5. 35 (m， 1H) ， 5. 32—5. 28 (m， 1H) ， 3. 15—3. 07 (dd， 1H， J = 18. 6， 4. 8)， 2. 56-2. 48(dd， 1H， J = 18. 6， 4. 8) ， 2. 40(s，3H) ，2. 08(s，3H) ，2. 06(s，6H)。收率72%。
實施例3 (化合物c3)
制備過程同實施例l，除了用對甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S 7. 73-7. 70 (d， 2H， J = 9) ， 6. 94-6. 90 (d， 2H， J = 9) ， 6. 22-6. 19 (m， 1H) ， 5. 80-5. 77 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 41-5. 34 (m， 1H) ， 5. 30-5. 26 (m， 1H) ， 3. 84 (s， 3H) ， 3. 13-3. 05 (dd， 1H， J = 18. 6， 5. 7) ， 2. 54-2. 46 (dd， 1H， J = 18. 6， 6. 3) ， 2. 07 (s， 3H) ， 2. 06 (s， 3H) ， 2. 05 (s， 3H)。收率
60%。 實施例4(化合物c4)
5
制備過程同實施例l，除了用3，4-二甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。 工HNMR : S 7. 35-7. 33 (m， 2H) ， 6. 89—6. 86 (d， 1H， J = 8. 7) ， 6. 24—6. 23 (t， 1H， J = 1. 5)， 5. 80-5. 78 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 41-5. 36 (m， 1H) ， 5. 31-5. 27 (m， 1H) ， 3. 94 (s， 3H) ， 3. 91 (s， 3H) ， 3. 16-3. 08 (dd， 1H， J = 18. 6， 4. 5) ， 2. 56—2. 47 (dd， 1H， J = 18. 6， 6. 0) ， 2. 08 (s， 3H)， 2. 07(s，3H) ，2. 06(s，3H)。收率57眉。
實施例5 (化合物c5)
制備過程同實施例l，除了用2，3，4-三甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼 酸。丄匪R : S 7. 05-7. 02 (d， 1H， J = 8. 4) ， 6. 69-6. 66 (d， 1H， J = 8. 7) ， 6. 19-6. 17 (t， 1H， J = 1. 8) ， 5. 76-5. 74 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 39-5. 33 (m， 1H) ， 5. 29-5. 25 (m， 1H) ， 3. 89 (s， 3H)， 3. 85 (s， 6H) ， 3. 10-3. 02 (dd， 1H， J = 18. 6， 5. 4) ， 2. 55—2. 47 (dd， 1H， J = 18. 6， 6. 0) ， 2. 07 (s， 3H) ，2. 05(s，3H) ，2. 03(s，3H)。收率48%。
實施例6 (化合物c6) 制備過程同實施例l，除了用間硝基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S 8. 50-8. 49(m， 1H) ，8. 42-8. 38(td， 1H， J = 7. 2， 0. 9) ， 8. 02-7. 99 (dd， 1H， J = 7.5， 0. 9) ， 7. 70-7. 65 (t， 1H， J = 7. 5) ， 6. 32—6. 31 (t， 1H， J = 2. 1) ， 5. 82—5. 80 (t， 1H， 3. 6)， 5. 41-5. 31 (m， 2H) ， 3. 12—3. 04 (dd， 1H， J = 18. 9， 4. 8) ， 2. 61-2. 53 (dd， 1H， J = 18. 9， 4. 8)， 2. 10(s，3H) ，2. 08(s，3H) ，2. 06(s，3H)。收率18%。
實施例7 (化合物c7) 制備過程同實施例l，除了用3，4-亞甲二氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。 力NMR :87. 32-7. 29 (dd， 1H， J = 8. 1 ， 1. 5) ， 7. 25—7. 23 (m， 1H) ， 6. 85—6. 82 (d， 1H， J = 7. 8)，
66. 22-6. 21 (t， 1H， J = 1.8)， 6. 04 (s， 3H) ， 5. 80-5. 77 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 39—5. 34 (m， 1H)，5. 31-5. 26(m， 1H) ， 3. 11—3. 04(dd， 1H， J = 18. 3， 5. 1) ，2. 54—2. 46(dd， 1H， J = 18. 6， 6. 0)，2. 07(s，3H) ，2. 07(s，3H) ，2. 06(s，3H)。收率50%。
實施例8 (化合物c8)
<formula>formula see original document page 7</formula> 制備過程同實施例1，除了用噻吩基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR:S 7. 70-7. 68(dd， 1H， J = 5. l，O. 9) ， 7. 64—7. 62(dd， 1H， J = 3. 6， 1. 2) ，7. 15—7. 12(dd，1H， J = 4. 8， 3. 6) ， 6. 50-6. 49 (t， 1H， J = 1. 8) ， 5. 82—5. 79 (t， 1H， J = 3. 6) ， 5. 39—5. 34 (m，1H) ， 5. 31-5. 27 (m， 1H) ， 3. 15-3. 06 (m， 1H) ， 2. 55-2. 47 (dd， 1H， J = 18. 9， 6. 0) ， 2. 09 (s， 3H)，2. 08(s，3H) ，2. 07(s，3H)。收率41%。
實施例9 (化合物c9)<formula>formula see original document page 7</formula> 制備過程同實施例l，除了用苯并噻吩基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR:S 7. 92-7. 87 (m， 3H) ， 7. 50—7. 39 (m， 2H) ， 6. 60—6. 59 (t， 1H， J = 2. 1) ， 5. 89—5. 86 (t， 1H，J = 3. 6) ， 5. 44-5. 40 (m， 1H) ， 5. 38—5. 32 (m， 1H) ， 3. 20—3. 12 (dd， 1H， J = 18. 6， 5. 1)，2. 55-2. 47 (dd， 1H， J = 18. 6， 5. 4) ， 2. 10 (s， 3H) ， 2. 10 (s， 3H) ， 2. 08 (s， 3H)。收率56% 。
實施例10 (化合物c10)
制備過程同實施例l，除了用萘基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR: S8. 19(s，3H) ， 7. 96-7. 87 (m， 3H) ， 7. 80-7. 77 (dd， 1H， J = 8. 4， 1. 8) ， 7. 63-7. 54 (m， 2H) ， 6. 38-6. 36 (m，1H) ， 5. 88-5. 85 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 47-5. 40 (m， 1H) ， 5. 37-5. 33 (m， 1H) ， 3. 24-3. 16 (dd， 1H， J=18. 6， 5. 1) ， 2. 63-2. 54 (dd， 1H， J = 5. 7) ， 2. 12 (s， 3H) ， 2. 09 (s， 3H) ， 2. 07 (s， 3H)。收率63. 3%。 實施例ll(化合物cll)
制備過程同實施例1，除了用2-甲氧基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。丄匪R : S 7. 45-7. 39 (m， 1H) ， 7. 26—7. 23 (m， 1H) ， 7. 01-6. 92 (m， 2H) ， 6. 22—6. 20 (t， 1H， J =
2. 4) ， 5. 76-5. 72 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 38—5. 33 (m， 1H) ， 5. 27—5. 23 (m， 1H) ， 3. 79 (s， 3H)，
3. 13-3. 05 (dd， 1H， J = 18. 3， 5. 4) ， 2. 53—2. 45 (dd， 1H， J = 18. 6， 6. 3) ， 2. 08 (s， 3H) ， 2. 04 (s，3H) ，2. 04(s，3H)。收率47%。 實施例12(化合物cl2) 制備過程同實施例1，除了用對苯基苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力畫R : S 7. 81-7. 77 (m， 2H) ， 7. 70-7. 60 (m， 4H) ， 7. 50-7. 37 (m， 3H) ， 6. 37-6. 34 (m， 1H)，5. 86-5. 83 (t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 45—5. 38 (m， 1H) ， 5. 35—5. 31 (m， 1H) ， 3. 19—3. 10 (m， 1H)，2. 61-2. 52(m， 1H) ， 2. 10(s，3H) ，2. 08(s，6H)。收率24%。
實施例13 (化合物c 13)
制備過程同實施例l，除了用苯并呋喃基硼酸代替了其中的苯基硼酸。力NMR:S 7. 73-7. 70 (m， 1H) ， 7. 61-7. 57 (dd， 1H， J = 8. 4， 0. 6) ， 7. 51-7. 45 (m， 2H) ， 7. 34-7. 29 (td，1H， J = 7. 8， 0. 9) ， 6. 90-6. 87 (m， 1H) ， 5. 89-5. 87 (m， 1H) ， 5. 42-5. 36 (m， 1H) ， 5. 35-5. 31 (m，1H)，3. 20-3. 11(m，lH)，2. 59-2. 50(m，lH)，2. 11 (s， 3H) ， 2. 09 (s， 3H) ， 2. 07 (s， 3H)。收率:
45%。 實施例14(化合物cl4) 制備過程同實施例l，除了用2-芐氧基(-OBn)苯基硼酸代替了其中的苯基硼酸。丄匪R : S 7. 42-7. 26 (m， 7H) ， 7. 04-6. 96 (m， 2H) ， 6. 25-6. 24 (t， 1H， J = 2. 4) ， 5. 73-5. 70 (t，1H， J = 3. 9) ， 5. 38-5. 31 (m， 1H) ， 5. 21—5. 16 (m， 1H) ， 5. 08—5. 07 (d， 2H， J = 2. 1)，3. 13-3. 05 (dd， 1H， J = 18. 3， 6. 3) ， 2. 50—2. 42 (dd， 1H， J = 18. 3， 6. 3) ， 2. 02 (s， 3H) ， 2. 00 (s，3H) ， 1. 97(s，3H)。收率38%。
實施例15 (化合物c 15)
制備過程同實施例1，除了用對甲?；交鹚岽媪似渲械谋交鹚?。力NMR :S 10. 07 (s， 1H) ， 7. 96-7. 94 (d， 2H， J = 8. 1) ， 7. 79-7. 77 (d， 2H， J = 8. 1) ， 6. 30-6. 29 (t， 1H，J = 1. 8) ，5. 80-5. 79(t， 1H， J = 3. 9) ， 5. 40—5. 35 (m， 1H) ， 5. 33—5. 28 (m， 1H) ， 3. 11—3. 03(dd，1H， J = 18. 6， 4. 8) ， 2. 58-2. 50 (dd， 1H， J = 18. 9， 4. 8) ， 2. 08 (s， 3H) ， 2. 05 (s， 3H) ， 2. 04 (s，3H)。收率19. 4%。
實施例16 (化合物dl): 將100mg化合物cl溶解于5mL無水甲醇，加入lmg甲醇鈉后于室溫攪拌lh， TLC表明原料反應完全。將反應液用冰氯化銨水溶液調(diào)至中性，用乙酸乙酯萃取三次，有機相合并干燥，旋干后用石油醚乙酸乙酯=1 : l硅膠柱層析分離得目標化合物70mg。力NMR:S 7. 71-7. 69 (d， 2H， J = 7. 2) ， 7. 59-7. 54 (m， 1H) ， 7. 49-7. 44 (m， 2H) ， 6. 35 (s， 1H) ， 4. 47 (s，1H) ， 4. 12-4. 06 (m， 1H) ， 3. 79—3. 76 (m， 1H) ， 3. 30 (s， 1H) ， 2. 85—2. 77 (m， 1H) ， 2. 38—2. 30 (m，1H)。收率92%。
實施例17(化合物d2)
制備過程同實施例16，除了用化合物c3代替了其中的化合物cl。力NMR:
S 7. 78-7. 75 (d， 2H， J = 9) ， 7. 01—6. 98 (d， 2H， J = 9) ， 6. 28—6. 27 (t， 1H， J = 1. 8) ， 4. 46 (s，
1H) ， 4. 10-4. 04 (m， 1H) ， 3. 86 (s， 3H) ， 3. 77—3. 73 (m， 1H) ， 2. 84—2. 76 (m， 1H) ， 2. 35—2. 27 (m，
1H)。收率94%。 實施例18 (化合物d3)
9O 制備過程同實施例16，除了用化合物clO代替了其中的化合物cl。力NMR:S 8. 30 (s， 1H) ， 8. 01-7. 91 (m， 2H) ， 7. 80-7. 77 (m， 1H) ， 7. 76-7. 57 (m， 1H) ， 6. 43-6. 42 (t，1H， J = 1. 8) ，4. 52(s， 1H) ，4. 16—4. 10(m， 1H) ， 3. 83—3. 79 (m， 1H) ， 2. 91—2. 83 (m， 1H)，2. 45-2. 37(m， 1H)。收率90%。
測試實施例
( — )、抗腫瘤作用 本發(fā)明提供了莽草酸類化合物抑制腫瘤細胞生長方面的作用。
1、材料 細胞株HCT-116人結(jié)腸癌細胞株(來自日本癌癥研究基金會)，A549人肺癌細胞株(來自美國標準生物品收藏中心(ATCC))
2、試驗方法 為了檢驗本發(fā)明化合物對腫瘤細胞增殖的影B向，選用A549人肺癌細胞株，HCT-116人結(jié)腸癌細胞株來進行細胞增殖抑制實驗。根據(jù)預實驗結(jié)果按照細胞的生長速率接種一定數(shù)量的細胞于96孔細胞培養(yǎng)板，待細胞貼壁鋪展后加入本發(fā)明化合物，設(shè)5個作用濃度，每個濃度3復孔；作用72小時后傾去培養(yǎng)液，10%預冷的三氯乙酸于4攝氏度固定1小時，蒸餾水洗滌5次后空氣中自然干燥，然后加入1 %冰醋酸配制的SRB (磺酰羅丹明B)(sigma) 4mg/mL溶液，100 y L/孑L室溫中染色15分鐘，棄去染色液，用1 %冰醋酸洗滌5次，空氣干燥，最后加入Tris溶液，150 ii L/孔，充分溶解SRB后用酶標儀于520nm波長讀取吸光度值。 3、結(jié)果 本發(fā)明的莽草酸類化合物對A549人肺癌細胞株的抑制活性的結(jié)果見表1。表1對A549人肺癌細胞株的抑制率(％ )濃度(M) A549人肺癌細胞株
樣品編號IO-410-5l(T610-7l(T8
cl10032.32.12.21.2
c21002.02.41.30
c31006.22,41.30
c511.15.35.02.70
c6雨01.64.40
c71002.50.600
c8卯.52.26.12.82.0
c992.376.73.30.91.9
clO91.585.41.10.60 本發(fā)明的莽草酸類化合物對HCT-116人結(jié)腸癌細胞株的抑制活性的結(jié)果見表2。 [OO94] 表2對HCT-116人結(jié)腸癌細胞株的抑制率(％ )
濃度(M)HCT-116人結(jié)腸癌細胞株
樣品編號10.410-510-610-710-8
cl91.590.95.01.21.1
c2卯.348.51,94.02.5
c395.344.12.73.23.2
c534.90.40.72.51.2
c695.873.31.31.52.5
c796.046.84.02.73.4
c897.71.501.20
c998.298.66.00.41.3
clO97.497.810.70.41.3 試驗結(jié)果表明本發(fā)明的莽草酸類化合物有著非常好的抑制肺癌和結(jié)腸癌細胞生長的活性。
(二)、抗結(jié)核作用 本發(fā)明提供了莽草酸類化合物抑制結(jié)核分枝桿菌方面的作用。
1、材料
1)菌株結(jié)核分枝桿菌標準株H37Rv來自國家菌種保藏中心(ATCC95054)。
2)液體培養(yǎng)基Middlebrook 7H9培養(yǎng)基干粉和營養(yǎng)添加劑(0ADC)均購自美國 BD公司。 2、實驗方法 1)受試菌株的制備 將受試菌株轉(zhuǎn)入液體培養(yǎng)基，于37t:培養(yǎng)2周，吸取培養(yǎng)菌液少許，置于4mL液 體培養(yǎng)基中，加入直徑2 3mm無菌玻璃珠10 20粒，振蕩20 30秒，靜止沉淀10 20min，吸取菌懸液上清，用液體培養(yǎng)基調(diào)整比濁至1個麥氏單位，相當于lmg/mL備用。
2)受試化合物的準備 每種化合物用0. 5mL DMSO溶解，取0. lmL，加入適量液體培養(yǎng)基，稀釋至lmg/mL， 然后用0.22ym濾器過濾。再以液體培養(yǎng)基稀釋至所需實驗濃度。受試化合物均設(shè)置七個 終濃度0. 5 ii g/mL、 1 ii g/mL、2 ii g/mL、4 u g/mL、5 u g/mL、8 u g/mL禾口 10 u g/mL。
3)操作步驟 檢測時，各取上述化合物溶液100ii L，加到96孔微孔板中，再加入lmg/mL濃度的 菌液100iiL，使化合物濃度達到2)中設(shè)置的終濃度。37t:培養(yǎng)，空白對照組不加任何化 合物，同一化合物稀釋度設(shè)三組平行對照。觀察各化合物對結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度 (MIC)，同時與一線抗結(jié)核藥鏈霉素(S)，異煙肼(H)，利福平(R)，乙胺丁醇(E)的MIC結(jié)果 進行比較。 3、實驗結(jié)果。見表3。 表3各化合物的最低抑菌濃度(MIC)
一線藥物MIC(ii g/mL)
s0. 5-1
H< 0. 0625
R< 0. 0625
E0. 5-1
受試藥物MIC(ii g/mL)
cl10
c216
c3> 10
c416
12一線藥物MIC(ii g/mL)
c54
c68
c716
c88
c94
c1010
cll8
c1210
c134
c1416
c158
dl16
d216
d316 試驗結(jié)果表明本發(fā)明的莽草酸類化合物對結(jié)核分枝桿菌H37Rv有很好的抑制作 用。
1權(quán)利要求
一類具有如下結(jié)構(gòu)通式的莽草酸類化合物其中，R為H或乙?；?；Ar為未取代的或由1-3個取代基所取代的苯基、萘基或含有1-3個選自N、O和S中的雜原子的5元雜環(huán)基，該5元雜環(huán)基非必需地被苯環(huán)并合；所述取代基各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、苯基、芐氧基、亞甲二氧基和C1-C4酰基中。F2009101998279C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的莽草酸類化合物，其特征在于，其中，R同時為H或同時為乙酰基；Ar為未取代的或由1-3個取代基所取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；所述取代基各自獨立地選自Cl-C3烷基、Cl-C3烷氧基、硝基、苯基、芐氧基、亞甲二氧基和C1-C2?；?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的莽草酸類化合物，其特征在于，其中，R同時為乙?；?br> 4. 一種權(quán)利要求1所述的莽草酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R和Ar的定義同權(quán)利要求1 ;當R =乙酰基時，為化合物c ;當R = H時，為化合物d ;步驟1 :三乙酰莽草酸a在二氯亞砜作用下轉(zhuǎn)化為酰氯化合物b ;步驟2 :酰氯化合物b與芳基硼酸在鈀催化劑作用下進行Suzuki偶聯(lián)得到三乙?；衔顲 ;以及，非必需地，三乙?；衔颿在堿性條件下水解脫除乙?；玫饺u基化合物d。
5. 權(quán)利要求1所述的莽草酸類化合物在制備抗腫瘤和/或抗結(jié)核的藥物中的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括肺癌和結(jié)腸癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類莽草酸類化合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及一類具有下述結(jié)構(gòu)通式的莽草酸類化合物，其中各取代基的定義見說明書。本發(fā)明的莽草酸類化合物可用于制備抗腫瘤和/或抗結(jié)核的藥物。
文檔編號C07C69/18GK101723930SQ20091019982
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者楊春皓, 江敏, 謝毓元, 賀茜 申請人:中國科學院上海藥物研究所