專利名稱：一種制備對甲氧基苯乙腈的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術領域，具體涉及一種由醛類合成腈類的技術領域。
背景技術：
對甲氧基苯乙腈主要用于合成醫(yī)藥，農藥等化工產品，是一種重要的有機中間體。 對甲氧基苯乙腈的合成有多種方法。有文獻報導了直接用對甲氧基苯甲醛來合成對甲氧基 苯乙月青，其中的Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1 -Organic and Bio-OrganicChemistry (1972-1999) ， (11) ，2635-40 ;1984報導了用三苯基磷直接合成，但 文獻中的收率低于50%， Synthetic Communications, 10 (5) ， 399-403 ;1980報導了直接合 成，但文獻所報導的收率只有70%。同時文獻Tetrahedron Letters, 49 (45) ， 6475-6479 ; 2008也報導了先進行還原，再進行腈化反應，但是其的還原是用釕元素作催化劑，先對對甲 氧基苯甲醛進行加氫還原，收率在96 % ，再對基進行腈化，收率在82 % ，兩步合起來的收率 只有78. 7X，但是其中用到貴金屬，而且還需要進行高壓反應。Huaxue Fanying Gongcheng Yu Gongyi， 21 (2) ，181-185 ;2005報導了用苯甲醚先進行直接氯甲基化，再進行腈化，最后 進行兩次精餾得到產品。收率只有34.8%。這其中的氯甲基化有鄰位的副產物產生，而且 實驗中要通氯化氫氣體。雖然原料比之用對甲氧基苯甲醛要便宜些，但是反應的操作性和 收率都較間接法差得較多。

發(fā)明內容
鑒于目前對甲氧基苯乙腈合成方法存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種操作簡便、成 本低、收率高、反應條件易于實現(xiàn)且對生態(tài)環(huán)境污染較小，便于工業(yè)化生產對甲氧基苯乙腈 的方法。 本發(fā)明的對甲氧基苯乙腈制備方法包括如下步驟 步驟a對甲氧基苯甲醛與還原試劑發(fā)生還原反應，該反應使用常用試劑，得到相 應的醇類； 步驟b將上面得到的節(jié)醇在溶劑中與二氯亞砜反應，得到中間體節(jié)氯； 步驟c將制得的中間體芐氯與氰化鈉在相轉移催化劑作用下，于堿性條件下反
應，得到對甲氧基苯乙腈的粗品。
上述反應路線如下
,CHO
Ov 0- v ov 0 本發(fā)明的步驟a在還原試劑作用下還原對甲氧基苯甲醛得到節(jié)醇，反應溫度可控 制為5 8(TC，反應時間為2 15小時，反應完全后，進行分液萃取，得到有機相。本反應 采用的還原試劑可以是硼氫化鉀、硼氫化鈉、四氫鋰鋁等，本反應采用的溶劑可以是二氯甲
3烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳等及其它鹵代烷烴類；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯及 其它苯的烷基多取代物；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等常用的酯類中的一種 或幾種。 步驟b是將上面得到的有機相，直接用于氯化，反應溫度可控制為5 8(TC，反 應時間為2 15小時，本反應采用的溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳 等及其它鹵代烷烴類；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯等及其它苯的烷基多取代物；甲酸乙 酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等常用的酯類中的一種或幾種。 步驟c是將步驟b得到的有機相，直接用于腈化反應，這一反應是在相轉移催化劑 作用下，于堿性條件下反應，反應溫度控制在40 90°C。反應時間是2 10h，得到產物。 該反應采用的溶劑是水、醇水混合物等。所用相轉移催化劑的可是四丁基溴化銨、芐基三乙 基氯化銨、四丁基碘化銨、四乙基溴化銨及其它季銨鹽類的中的一種或幾種，所用的堿可以 是氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿中的一種或幾種。 本發(fā)明革除了用價格昂貴的釕催化劑，革除了通氯化氫氣體，同時，得到的粗品純 度較高，只要進行一次減蒸就能得到純品，免除了采用多次精餾的方法才能得到純品，使反 應操作簡便、工藝簡化、降低了成本，而且反應的總收率也大大提高，收率85% 95% ，高 于已有技術的72%收率。適用于工業(yè)化生產。
具體實施例方式
通過以下實例進一步詳細闡述本發(fā)明的制備方法。
實例1 :對甲氧基苯乙腈的制備
步驟a對甲氧基苯甲醇的制備取136g(lmo1)對甲氧基苯甲醛加入到500ml三口瓶，控制溫度在10 40。C，取 19g(0. 35mol)硼氫化鉀溶于50ml水中，將硼氫化鉀溶液滴加到其中，用TLC檢測終點。反 應畢，加入200ml 二氯甲烷，分液，水層再用100ml 二氯甲烷萃取一次，合并有機相。有機相 加入無水硫酸鈉干燥后，直接投入到下步反應，GC > 99%。
步驟b :對甲氧基氯芐的制備 將上述有機相加入到1000ml的三口瓶中，控制反應溫度20 50。C之間，取二氯亞 砜131g(l. lmol)滴加，TLC檢測終點。反應畢，加水200ml，分液，用100ml 二氯甲烷萃取， 合并有機相。用水洗至中性。然后直接投入到下步反應之中，G0 96X。
步驟c :對甲氧基苯乙腈的制備 取1000ml的三口瓶，加入30% NaCN212g(1. 3mo1)到其中，然后加入13gNa0H，再 向反應器中加入TBAB13g并攪拌至溶，然后一次性加入上步制得的有機相?？販赜?0 8(TC下反應。TLC檢測終點。反應畢，降溫至室溫，然后加入200ml二氯甲烷和200ml水，攪 拌15min，分液。水層用100ml 二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗至中性。干燥，旋干溶劑，得 到147. 7g紅色液體，粗品GC 95. 4%。粗品于5 10mmHg下于135"減蒸得到127. 9g無 色液體產品?？偸章?7%。 GC 99%。
實例2 :對甲氧基苯乙腈的制備
步驟a對甲氧基苯甲醇的制備 取136g(lmo1)對甲氧基苯甲醛加入到500ml三口瓶，控制溫度在10 40。C，取19g(0.35mo1)硼氫化鉀分批加入到其中，在分批加的過程中控制反應的溫度。然后加水 200ml，繼續(xù)反應，TLC檢測終點。加入200ml 二氯甲烷進行分液，水層再用100ml 二氯甲烷 萃取一次，合并有機相。干燥，旋干溶劑，得到138g產物，GC > 99%。
步驟b :對甲氧基氯芐的制備 將上述產物加入到1000ml的三口瓶中，加入400ml 二氯甲烷溶解，控制反應溫度 20 5(TC之間，取二氯亞砜131g(l. lmol)滴加到反應瓶中，控制滴速，TLC檢測終點。反 應畢，加水200ml，分液，同時用100ml 二氯甲烷萃取水相，合并有機相。用水洗至中性，然后 直接投入到下步反應之中，GC > 97%。
步驟C :對甲氧基苯乙腈的制備 取1000ml的三口瓶，加入30% NaCN212g(1. 3mol)到其中，然后加入13gNaOH，再 向反應器中加入TEAB 13g并攪拌至溶，然后一次性加入上步制得的有機相，控溫于50 8(TC下反應。TLC檢測終點。反應畢，降溫至室溫，然后加入200ml 二氯甲烷和200ml水， 攪拌15min，分液。水層用100ml 二氯甲烷萃取一次，合并有機相，有機相水洗至中性。加 入無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得到145. 3g紅色液體，粗品GC 94. 8% 。粗品于5 lOmmHg 下于135t:減蒸得到125. lg無色液體產品?？偸章?5%。 GC 99%。
實例3 :對甲氧基苯乙腈的制備
步驟a :對甲氧基苯甲醇的制備取136g(lmo1)對甲氧基苯甲醛加入到500ml三口瓶，控制溫度在10 40。C，取 13. 2g(0. 35mol)硼氫化鈉溶于50ml水中，將上述溶液滴加到其中，繼續(xù)反應，TLC檢測終 點。加入200ml 二氯甲烷進行分液，水層再用100ml 二氯甲烷萃取，合并有機相。干燥，旋 干溶劑，得到138g產物，GC > 99%。
步驟b :對甲氧基氯芐的制備 將上步產物加入到1000ml的三口瓶中，加入400ml 二氯甲烷溶解，控制反應溫度 20 5(TC之間，取二氯亞砜131g(l. lmol)滴加到反應瓶中，控制滴速，TLC檢測終點。加 水200ml破壞，分液，同時用100ml的二氯甲烷萃取，合并有機相。洗至中性。然后直接投 入到下步反應之中，GC > 96%。
步驟C :對甲氧基苯乙腈的制備 取1000ml的三口瓶，加入30% NaCN212g(1. 3mol)到其中，然后加入13gK0H，再 向反應器中加入TBAB 13g并攪拌至溶，然后一次性加入上步制得的有機相?？販赜?0 8(TC下反應。TLC檢測終點。反應畢，降溫至室溫，然后加入200ml 二氯甲烷和200ml水， 攪拌、分液。水層用100ml二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗至中性。干燥，旋干溶劑，得到 149. 5g紅色液體，粗品GC 96. 2% 。粗品于5 10mmHg下于135"減蒸得到132. 3g無色液 體產品?？偸章?0%。 GC 99%。
實例4 :對甲氧基苯乙腈的制備
步驟a :對甲氧基苯甲醇的制備 取136g(lmo1)對甲氧基苯甲醛加入到500ml三口瓶，加入400ml 二氯甲烷溶解， 控制溫度在10 4(TC，取11. 3g(0. 3mo1)硼氫化鈉分批加入到其中，加完約2 3h，然后 加水200ml，繼續(xù)反應，TLC檢測終點。加入200ml 二氯甲烷進行分液，水層再用100ml 二氯 甲烷萃取，合并有機相。加入無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得到138g產物，GO 99%。
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步驟b :對甲氧基氯芐的制備 將上步產物加入到1000ml的三口瓶中，控制反應溫度20 30。C之間，取二氯亞砜 131g(l. lmol)逐滴加入到反應瓶中，控制滴速。加完繼續(xù)反應，TLC檢測終點。加水200ml， 分液，同時用100ml的二氯甲烷萃取水相，合并有機相。用水洗至中性。然后直接投入到下 步反應之中，GC > 95%。
步驟C :對甲氧基苯乙腈的制備 取1000ml的三口瓶，取30% NaCN212g(1. 3mol)加入到其中，然后加入13gK0H，再 向反應器中加入TEAB 13g并攪拌至溶，然后一次性加入上步制得的有機相?？販赜?0 8(TC下反應。TLC檢測終點。反應畢，降至室溫，然后加入200ml 二氯甲烷和水，攪拌15min， 分液。水層用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相，水洗至中性。加入無水硫酸鈉干燥， 旋干溶劑，得到145. 4g紅色油狀物，粗品HPLC 95. 3%。粗品于5 10mmHg下于135"減 蒸得到126. 4g無色液體產品?？偸章?6%。 HPLC 99%。
權利要求
對甲氧基苯乙腈的制備方法，其的結構式如下其特征在于，該方法包括以下步驟步驟a對甲氧基苯甲醛與還原劑發(fā)生反應，該反應使用常用試劑，得到對甲氧基苯甲醇；步驟b得到對甲氧基苯甲醇在溶劑中與二氯亞砜反應，得到中間體芐氯；步驟c將中間體芐氯與氰化鈉在相轉移催化劑存在下于堿性條件下反應，得到對甲氧基苯乙腈。dest_path_FSB00000071888900011.tif
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a中的還原試劑是硼氫化鉀、硼氫化鈉、 四氫鋰鋁、紅鋁。還原試劑的用量與對甲氧基苯甲醛的摩爾比0.25 0. 5 : 1。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟a中的溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、 三氯甲烷、四氯化碳等及其它鹵代烷烴類；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯及其它苯的烷基 多取代物；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等常用的酯類中的一種或幾種。
4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a的反應溫度為5°C 8(TC，反應時間 為2 15小時。
5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b的氯化中，二氯甲烷、二氯乙烷、三氯 甲烷、四氯化碳等及其它鹵代烷烴類；苯、甲苯、乙苯、二甲苯、二乙苯及其它苯的烷基多取 代物；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等常用的酯類中的一種或幾種。反應溫度 為5t: 8(TC。反應時間為2 15小時。對甲氧基苯甲醇與二氯亞砜摩爾比是1 : l 1. 2。
6. 如權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟c的腈化反應在相轉移催化劑作用下制 備對甲氧基苯乙腈，相轉移催化劑可以是季銨鹽類相轉移催化劑。
7. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c的腈化反應所用的相轉移催化劑，可 以是四丁基溴化銨、節(jié)基三乙基氯化銨、四丁基碘化銨、四乙基溴化銨及其它季銨鹽類的一 種或幾種。反應溫度為40°C 9(TC，反應時間為2 10小時。相轉移催化劑與芐氯質量 比為0. 01 0. 2 : 1。
8. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c的腈化反應所用的堿是無機堿，可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等。無機堿與芐氯質量比為o.01 0.2 : i。
9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c的腈化反應所用的腈化鈉與芐氯化合物的摩爾比為i i. 5 : i。
全文摘要
本發(fā)明涉及對甲氧基苯乙腈的制備方法，其包括步驟首先采用對甲氧基苯甲醛為原料，在還原劑的作用下，生成對甲氧基苯甲醇；反應得到的產物經干燥后，用二氯亞砜進行氯化，得到芐氯；將得到的芐氯于堿性條件下，在相轉移催化劑作用下，進行腈化反應，得到對甲氧基苯乙腈，總收率大于85％。
文檔編號C07C253/14GK101774946SQ20091020116
公開日2010年7月14日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權日2009年12月15日
發(fā)明者葉玲玲, 吳范宏, 楊兵, 肖時俊, 賽達力木·伊吾熱衣木江, 趙敏, 顧秀娟 申請人:華東理工大學