專利名稱：具有胰島素增敏作用的n-取代苯基-2,4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬2，4-噻唑烷二酮類化合物的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種具有胰島素增 敏作用的N-取代苯基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)占糖尿病患者90 %以上，其典型特征是組織 對胰島素的敏感性降低。為此，國外相繼研究了曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮 (piglitazone)(Seufert,J. ；Urquhart,R. Diabetes Res. Clin. Pr. ,2008,79,453、Sourij, H. ；Wascher, Τ. C. Therapy, 2007,4, 517)和羅格列酮(rosiglitazone) (Singh, S. ； Loke, Y. K. Drug Saf.，2008，7，579、Miyazaki，Y. ；Defronzo,R. A. Diabetes Obes.，2008，15，188) 等噻唑二酮類胰島素增敏劑，用于治療非胰島素依賴型糖尿病。這些藥物在臨床應(yīng)用中取 得了較大成功，我國有二千多萬糖尿病患者，僅次于美國，居世界第二，而且以每年75萬的 速度遞增。因此，研究開發(fā)此類藥物具有重要意義。2，4-噻唑烷二酮是合成噻唑烷二酮類胰 島素增敏劑的一個(gè)重要中間體(Kalaitzidis，R. G. ；Rigas, G. ；Sarafidis, P. A. ；Bakris, G. L. Curr. pharm. Design. ,2009,15,529 ；Krentz, A. DiabetesMetab. Res. Rev. ,2009,25, 112)，也是該類藥物分子的一個(gè)基本結(jié)構(gòu)。因此，研究其合成方法，將為此類新藥研究開發(fā) 奠定基礎(chǔ)。2,4-噻唑烷二酮類化合物的合成主要有(1)噻唑烷二酮在哌啶的存在下與苯甲 醛衍生物縮合，再將雙鍵還原。其中雙鍵的還原方法主要是采用鈀炭或鎳為催化劑在高溫 高壓條件下進(jìn)行氫化或用 NaBH4 還原制得；(Bozdag-Dundar,0. ；Evranos,B. J. Med. Chem.， 2008，43，2412、Chen，S. Q. ；Chen, L. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007，17，2134) ； (2) α -鹵代 羧酸酯直接與硫脲進(jìn)行縮合制得(Yoshioka，Τ. ；Fujita, Τ. ；Kanai. Τ. J. Med. Chem.，1989， 32，421、Sohda，Τ. ；Mizuno, K. Chem. Pharm. Bull.，1982，30，3580 ； (3)硫氰酸衍生物發(fā)生分 子內(nèi)縮合制得(Gaupp, S. Effenberger, F. Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,1777) ； (4)鹵 代物對噻唑烷二酮進(jìn)行烷基化(Mohler, D. L. ；Shen, G. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2000，10， 2239)。前一類方法產(chǎn)率較高，反應(yīng)選擇性較好，且副產(chǎn)物等廢物污染較少，但催化氫化過程 中催化劑鈀炭的用量很大，成本高，而且反應(yīng)需在高壓釜中進(jìn)行，對設(shè)備要求較高。第三類 方法硫氰酸衍生物不易制備，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2， 4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制備方法，該制備方法簡單，原料易得，成本低，產(chǎn)率較高。本發(fā)明的合成路線如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中N-取代苯基-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，其結(jié)構(gòu)通式為，
<formula>formula see original document page 4</formula>R為氫、甲基、氯、溴、甲氧基、硝基中的一種或兩種；所述的R為甲基、氯時(shí)，N-(2-氯-6-甲基苯基)_2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺
的結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>性狀白色固體，熔點(diǎn)235°C 236°C。本發(fā)明的一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰 胺的制備方法，包括(1)丙二酸二乙酯在乙醇溶液中與氫氧化鉀加熱至沸反應(yīng)O 24小時(shí)，生成白色 的丙二酸單乙酯單鉀鹽，過濾去除副產(chǎn)物二鉀鹽，溶液冷卻，析出丙二酸單乙酯單鉀鹽；(2)上述丙二酸單乙酯單鉀鹽和二氯甲烷混合置于冰浴中，滴加二氯亞砜，滴加完 畢撤掉冰浴，繼續(xù)反應(yīng)1 24小時(shí)，得到丙二酸單乙酯酰氯；(3)在0°C下將上述丙二酸單乙酯酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2*，保持pH 8 12， 用三乙胺(Et3N)作為縛酸劑，制得3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(4)將上述3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，滴 畢室溫?cái)嚢?0分鐘，加熱回流0.5 1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，有機(jī)層用無水MgSO4干燥、濃縮即得2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(5)在摩爾比為1 1 20的上述2-溴-3-氧代_3-(取代苯胺基)丙酸乙酯 和硫脲中，加入有機(jī)溶劑，在0°C 有機(jī)溶劑的回流溫度下反應(yīng)1 72小時(shí)，逐漸有固體析 出，而后加入酸，酸與2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯的比為1克0. 1 100 毫升，在0 100°C下反應(yīng)1 72小時(shí)，冷卻加水，抽濾，真空干燥得到白色固體N-取代苯 基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺。所述步驟(3)中取代的苯胺為苯胺、對氯苯胺、對溴苯胺、對硝 基苯胺、對甲氧基 苯胺或2-氯-6-甲基苯胺。所述步驟(5)中有機(jī)溶劑為乙醇、丙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、N、N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃或二氧六環(huán)。所述步驟(5)中酸為市售的鹽酸、硫酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?。本發(fā)明采用α -鹵代羧酸酯直接與硫脲進(jìn)行環(huán)合法合成2，4_噻唑烷二酮類化合 物。在該合成路線中，2-溴-3-氧代-3-(取代苯基胺基)丙酸乙酯是關(guān)鍵的中間體，可以 利用溴素與取代得3-氧代-3-(取代苯基胺基)丙酸乙酯反應(yīng)制得。而3-氧代-3-(取代 苯基胺基)丙酸乙酯很容易利用丙二酸乙酯單酰氯的氨解反應(yīng)得到，從而提供了一條合成 各種N-(取代苯基)-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺類化合物的有效途徑。有益效果本發(fā)明的制備方法以取代苯胺和丙二酸二乙酯為起始原料，通過堿性水解反應(yīng)、 酰氯化反應(yīng)、氨化反應(yīng)、溴代反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)和酸性水解反應(yīng)等六步反應(yīng)合成Ν_(取代苯 基)-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺(1)，該合成方法簡單實(shí)用，原料易得，可以高效合成 N-(取代苯基)_2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺(1)，產(chǎn)率較高。


圖IN-取代苯基-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的結(jié)構(gòu)式；圖2Ν-(2_氯-6-甲基苯基)_2，4_ 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的核磁共振氫譜。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。實(shí)施例1(1)丙二酸單乙酯單鉀鹽的制備在250mL三頸瓶中投入丙二酸二乙酯(20. OmL，0. 13mol)，乙醇(IOOmL)，另外用 IOOmL乙醇溶解的氫氧化鉀(7. 5g，0. 13mol)的溶液在20分鐘時(shí)間內(nèi)滴加完畢。滴加完畢， 回流反應(yīng)2小時(shí)。白色的固體析出，室溫?cái)嚢?小時(shí)然后過夜，混合溶液加熱至沸，熱過濾 去除二鉀鹽，冷卻單鉀鹽析出，過濾，用少量乙醚洗滌，真空干燥，得到丙二酸單乙酯單鉀鹽 18. 4g，收率 82%。
(2)丙二酸單乙酯單酰氯的合成在250mL三頸瓶中投放20g(0. 12mol)丙二酸乙酯單鉀鹽和IOOmL 二氯甲烷，把三頸瓶置入冰浴中，13.2mL(0. 18mol) 二氯亞砜在半小時(shí)內(nèi)滴加完畢。半小時(shí)后撤掉冰浴，攪 拌過夜。過濾去除二鉀鹽，先常壓蒸餾，后減壓蒸餾，收集25mmHg下75 80°C淡黃色餾分， 為丙二酸乙酯單酰氯10. 8g，產(chǎn)率61 %。(3) 3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三頸瓶中投放5. 7g(40mmol)2-氯-6-甲基苯胺和50mL 二氯甲烷、三乙 胺(8. 3mL，60mmol)，把三頸瓶置入冰浴中6. lg(40mmol)上述丙二酸乙酯單酰氯在半小時(shí) 內(nèi)滴加完畢。不斷用PH試紙監(jiān)測使溶液保持弱堿性，反應(yīng)3小時(shí)，用TLC監(jiān)測無產(chǎn)物點(diǎn)。 用飽和碳酸氫鈉水洗(40mLX2)，水洗(40mLX2)直至PH為中性。MgSO4干燥，過濾，懸蒸 濃縮得蒼白色固體為3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯。用石油醚和乙酯乙酯 混合液重結(jié)晶，得白色固體8. 6g，產(chǎn)率84%。m.p. 96 98°C。IRdcnT1) 3237 (CONH), 1744 (C = 0)，1660 (C = 0) · 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33(t, J = 7. 2Hz，3H，CH3)，2· 26 (s, 3H, CH3), 3. 52(s，2H，CH2)，4. 26(q, J = 7. 2Hz，2Η，CH2)，7. 11-7. 14 (m, 2Η, Ar-H), 7. 28 (d, 1Η, Ar-H) ,8. 74 (s, 1Η, NH) ；MS (EI,m/z) :255 (M+)，141，220，106，143，77，43. Exact mass Calcd for C12H14ClNO3 :255. 0662. Found :255. 0661.(4) 2-溴-3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三頸瓶中投放4. Og (15. 6mmol) 3-氧代-3- (2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸 乙酯和50mL 二氯甲烷，把三頸瓶置入冰浴中，0. 78mL(15. 5mmol)溴緩慢滴加進(jìn)去，當(dāng)紅色 褪去后接著滴加下一滴。室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)，加熱回流半個(gè)小時(shí)得到淡黃色溶液，用飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌(20mLX 2)，水洗(20mLX 2)直至PH為中性，MgSO4干燥，濃縮得油狀物，冷 卻得白色固體2-溴-3-氧代-3- (2-氯-6-甲基苯胺基)丙酸乙酯，乙醚重結(jié)晶，得到白色 固體 4. 3g，產(chǎn)率 83%。m. ρ· 96 100°C。IR(KBr,cm_1) :3231 (CONH)，1755 (C = 0)，1655 (C =0) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 36 (t, J = 7. 2Hz 3H, CH3), 2. 27(s，3H，CH3), 4. 33 (q, J =7. 2Hz，2H，CH2)，4. 84 (s，1H, CH)，7. 15(m，2H，Ar-H), 7. 27 (m, 1H, Ar-H), 8. 38 (s, 1H, NH)； MS (m/z) :335/333 (M+)，298，299，220，173，141，106. Exact mass Calcd for C12H13BrClNO3 332. 9767. Found :332. 9765.(5) N-(2-氯-6-甲基苯基)_2，4_ 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的合成<formula>formula see original document page 6</formula>在IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)投入4. Og (12. Ommol) 2-溴-3-氧代-3-(2-氯-6-甲基苯 胺基)丙酸乙酯和1.2g(15. 8mmol)硫脲，加入40mL乙醇，加熱回流8小時(shí)，而后加入6M的 鹽酸15mL回流8小時(shí)，冷卻，抽濾，充分用飽和碳酸氫鈉水溶液以及水洗至中性，得白色固 體 2. 03g，產(chǎn)率 59%, m. p. 235 236°C, IR(KBr，cnT1) 3298 (CONH)，3180 (CONHCO)，1747 (C =0)，1701 (C = 0)，1644 (C = 0) ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) δ 2. 19(s，3H，CH3), 5. 37 (s, 1Η, CH), 7. 22(m，2H，Ar-H), 7. 36 (m, 1Η, Ar-H), 10. 31(s，lH，NH), 12. 39(s，lH，NH) ；MS (EI, m/z) :284 (M+)，249，168，140，117，106，77 ；Exact mass Calcd for C11H9ClN2O3S :284. 0022.Found 284. 0021實(shí)施例2步驟(1) (2)與實(shí)施例1同。(3) 3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三頸瓶中投5. Og (54mmol)苯胺和50mL 二氯甲烷、三乙胺(8. 6mL，64mmol，)，把三頸瓶置入冰浴中，8. lg(54mmol)丙二酸乙酯單酰氯在半小時(shí)內(nèi)滴加完畢。繼 續(xù)攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用TLC監(jiān)測無產(chǎn)物點(diǎn)。用飽和碳酸氫鈉水洗(40mLX 2)，水洗(40mLX 2) 直至PH為中性。MgSO4干燥，過濾，濃縮得白色固體。用石油醚和乙酯乙酯混合液重結(jié)晶， 得白色固體9. 7g，產(chǎn)率87%。m. p. 69 71 "C。(4) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯的合成在250mL三頸瓶中投放4. 0g(19. 3mmol)3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙酯和50mL 二氯甲烷，把三頸瓶置入冰浴中，1. 0mL(20mmol)溴緩慢滴加進(jìn)去，當(dāng)紅色褪去后接著滴加 下一滴。室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)，熱回流30分鐘得到淡黃色溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 (20mLX2)，水洗(20mLX 2)直至PH為中性，MgSO4干燥，濃縮得油狀物，冷卻得白色固體，乙 醚重結(jié)晶，得到白色固體4. 6g，產(chǎn)率83%。m.p.96 99°C。(5) N-(苯基)-2，4- 二氧代_5_噻唑烷甲酰胺的合成在IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)加入4. Og (14. Ommol) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸乙 酯和1. 3g(17. Immo 1)硫脲，加入40mL乙醇，加熱回流8小時(shí)，而后加入6M的鹽酸15mL回 流8小時(shí)，冷卻，抽濾，充分用飽和碳酸氫鈉水溶液以及水洗至中性，得白色固體1. 56g，產(chǎn) 率 55%，m. ρ· 203 205°C。IR(KBr,cm_1) 3434 (CONH)，3290 (CONHCO)，1767 (C = 0)，1707 (C =0)，1691 (C = 0)，1671 (C = 0) ；1HNMR(400MHz，DMS0-d6) δ 5. 28 (s，1Η，CH)，7· 33 (m, 2Η, Ar-H), 7. 53 (m，3Η，Ar-H)，10. 62 (s, 1Η，NH)，2· 36 (s, 1Η，NH) ；MS (EI,m/z) 236 (M+)，117，92， 77. Exact mass Calcd for C10H8N2O3S :236· 0256. Found :236· 0255.實(shí)施例3用2Μ硫酸代替實(shí)施例1步驟(5)中6Μ鹽酸進(jìn)行水解制備Ν_(2_氯_6_甲基苯 基)-2，4_ 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，操作如下在IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)投入10. Og(30. Ommol) 2_溴_3_氧代_3_(2_氯-6-甲基 苯胺基)丙酸乙酯和2. 7g(37. 5mmol)硫脲，加入80mL乙醇，加熱回流8小時(shí)，而后加入2M 的硫酸酸15mL回流8小時(shí)，冷卻，抽濾，充分用飽和碳酸氫鈉水溶液以及水洗至中性，得白 色固體 4. 35g,產(chǎn)率 51 %，m. p. 232 235°C。如上操作，用乙酸代替實(shí)施例1步驟(5)中6M鹽酸進(jìn)行水解制備N-(2-氯-6-甲 基苯基)-2，4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，收率40%。實(shí)施例4用2M硫酸代替實(shí)施例2步驟(5)中6M鹽酸進(jìn)行水解制備N-(苯基)-2,4- 二氧 代-5-噻唑烷甲酰胺，操作如下在IOOmL的圓底燒瓶內(nèi)加入10. Og (35. Immol) 2-溴-3-氧代-3-(苯胺基)丙酸 乙酯和3. 2g(42. Immo 1)硫脲，加入40mL乙醇，加熱回流8小時(shí)，而后加入6M的鹽酸15mL 回流8小時(shí)，冷卻，抽濾，充分用飽和碳酸氫鈉水溶液以及水洗至中性，得白色固體3. 96g， 產(chǎn)率 48%，m. ρ· 202 204°C。
如上操作，用乙酸代替實(shí)施例1步驟(5)中6M鹽酸進(jìn)行 水解制備N-(苯基)_2， 4- 二氧代-5-噻唑烷甲酰胺，收率46%。
權(quán)利要求
一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制備方法，包括(1)丙二酸二乙酯在乙醇溶液中與氫氧化鉀加熱至沸反應(yīng)0～24小時(shí)，生成白色的丙二酸單乙酯單鉀鹽，過濾去除副產(chǎn)物二鉀鹽，溶液冷卻，析出丙二酸單乙酯單鉀鹽；(2)上述丙二酸單乙酯單鉀鹽和二氯甲烷混合置于冰浴中，滴加二氯亞砜，滴加完畢撤掉冰浴，繼續(xù)反應(yīng)1～24小時(shí)，得到丙二酸單乙酯酰氯；(3)在0℃下將上述丙二酸單乙酯酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2中反應(yīng)，用三乙胺作為縛酸劑，保持pH在8～12，得3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(4)將上述3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，室溫?cái)嚢?0分鐘，加熱回流0.5～1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，有機(jī)層用無水MgSO4干燥、濃縮即得2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；(5)在摩爾比為1∶1～20的上述2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和硫脲中，加入有機(jī)溶劑，在0℃～反應(yīng)溶劑的回流溫度下反應(yīng)1～72小時(shí)，逐漸有固體析出，而后加入酸，酸與2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯的比為1克∶0.1～100毫升，在0～100℃下反應(yīng)1～72小時(shí)，冷卻加水，抽濾，真空干燥得到白色固體N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中取代的苯胺為苯胺、對氯苯胺、對溴 苯胺、對硝基苯胺、對甲氧基苯胺或2-氯-6-甲基苯胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中有機(jī)溶劑為乙醇、乙腈、甲苯、N、N-二 甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻 唑烷甲酰胺的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中酸為鹽酸、硫酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙 酸、苯磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有胰島素增敏作用的N-取代苯基-2，4-二氧代-5-噻唑烷甲酰胺的制備方法，包括丙二酸二乙酯在乙醇溶液中與氫氧化鉀回流生成白色的丙二酸單乙酯單鉀鹽；而后與二氯甲烷混合，滴加二氯亞砜，加熱回流得丙二酸單乙酯單酰氯；在0℃下將丙二酸單乙酯單酰氯和取代的苯胺在CH2Cl2中反應(yīng)生成3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯；3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和CH2Cl2置于冰浴中，滴加溴，加熱回流；在2-溴-3-氧代-3-(取代苯胺基)丙酸乙酯和硫脲中加入有機(jī)溶劑，加熱回流，固體析出，加入酸，抽濾，干燥。本發(fā)明的制備方法簡單，原料易得，成本低，產(chǎn)率較高。
文檔編號C07D277/56GK101817802SQ20091020148
公開日2010年9月1日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者葉香麗, 李虎, 趙圣印 申請人:東華大學(xué)