專利名稱：四肽類似物、制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可抑制Smac蛋白與細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)結(jié)合的四肽類似物。本 發(fā)明包括四肽類似物及其制備方法，以及這類物作為IAP抑制劑和抗癌劑的應用。
背景技術(shù)：
程序性細胞死亡(Apoptosis)或編程性細胞死亡是一種受遺傳和生化調(diào)節(jié)的機 理，它在調(diào)節(jié)細胞數(shù)量以及從正常組織中消除受刺激或受損的細胞中起著重要的作用。導 致細胞死亡缺乏的程序性細胞死亡缺陷已經(jīng)與癌癥和慢性病毒感染有聯(lián)系(Thompson et al. ， (1995)Science 267,1456-1462)。細胞凋亡信號傳導網(wǎng)絡分為有死亡受體-配體相互作用介導的內(nèi)在網(wǎng)絡，和有細 胞應激和線粒體通透性增加介導的外在網(wǎng)絡。兩條途徑最終均集中于相應的半胱氨酸天冬 氨酸特異性蛋白酶(Caspase)。Caspase是程序性細胞凋亡中關(guān)鍵的效應器分子之一，一旦 被激活，Caspase可切割許多與細胞死亡相關(guān)的底物，造成細胞的破壞。腫瘤細胞具有許多規(guī)避細胞凋亡的策略。一種最近報道的分子機制涉及細胞凋亡 蛋白抑制劑(IAP)家族成員的過度表達。IAP廣泛分布在從果蠅到人類的生物體中。IAP通 過直接與Caspase相互作用并中和Caspase來阻止細胞凋亡。原型IAP，包括XIAP和cIAP， 具有三種功能結(jié)構(gòu)域，稱為BIR1、2和3結(jié)構(gòu)域。BIR3結(jié)構(gòu)域直接與Caspase 9相互作用并 抑制其結(jié)合和切割其天然產(chǎn)物Caspase酶原的能力，從而抑制程序性細胞死亡而導致抗 程序性細胞死亡效應。有報道證實，促凋亡線粒體蛋白Smac (又稱為DIABLO)能夠通過與B^表面上的 蛋白結(jié)合袋(Smac結(jié)合位點)相結(jié)合來中和XIAP和或cIAP，從而阻止XIAP和/或cIAP與 Caspase 9之間的相互作用，從而導致細胞程序性死亡。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Smac的N-末端是四個氨基酸AVPI，C-末端是四個氨基酸AVPF。IAP 抑制劑之間也具有序列的同源性，在經(jīng)過加工的活性蛋白質(zhì)的N-末端中存在四個氨基酸 AVPI的基序。這種四肽似乎結(jié)合到B^結(jié)構(gòu)域的疏水性袋中，破壞B^結(jié)構(gòu)域與Caspase結(jié) 合(Chai et al.，(2000)Nature 406 :855-862,Liu etal.，(2000)Nature 408 :1004-1008, Wu et al.，(2000) Nature 408:1008-1012)。因此，Smac類似物，作為IAP抑制劑用于治療癌癥而倍受關(guān)注，并成為抗癌領(lǐng)域的 研究熱點之一。據(jù)文獻報道，Smac類似物與XIAP的BIR3結(jié)構(gòu)域顯示出較好的親和力，例 如，結(jié)構(gòu)如下式(a)所示的化合物與XIAP-BIR3結(jié)合的分解值(Kd valve)達到16納摩爾 (nm)，從而阻止XIAP與Caspase相互作用，發(fā)揮促進細胞凋亡的作用(Thorsten K. Oost et al. ， (2004)Journal of Medicinal Chemistry47 :4417-4426).
權(quán)利要求
1.四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，它由下式通式(I)表示
2.如權(quán)利要求1所述的四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的R2 為-CH(苯基)2或1，2，3，4_四氫萘基。
3.如權(quán)利要求2所述的四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的R3為 未取代的或被至少一個選自鹵素、-NHy-OlC1 C6烷基或含1-3個鹵素取代的C1 C6烷 基、C1 C6烷氧基或含1-3個鹵素取代的C1 C6烷氧基、-C00H、-COOR4取代的苯基，其中 R4SC1-C6 烷基。
4.如權(quán)利要求2所述的四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的R3為 未取代的或被至少一個選自鹵素、-NHy-OlC1 C6烷基或含1-3個鹵素取代的C1 C6烷 基、C1 C6烷氧基或含1-3個鹵素取代的C1 C6烷氧基、-C00H、-COOR4取代的芐基，其中 R4SC1-C6 烷基。
5.四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，由下式通式(II)表示
6.如權(quán)利要求5所述的四肽類似物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，它選自 N-(R)-I, 2, 3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式-4-苯甲 酰)-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I,2,3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式-4-(4-氟 苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I, 2，3，4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式-4-(4-甲 氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I, 2, 3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式_4_(4-三氟甲基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I, 2，3，4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式-4-(3-甲 氧基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I, 2, 3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式_4_(4-羧 基苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-(R)-I, 2, 3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式_4_(4-(甲 酸甲酯)-苯甲酰))-L-脯氨]酰胺；N-㈨-二苯甲基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式-4-苯甲酰)-L-脯 氨]酰胺；N-(R)-I,2,3,4-四氫萘基-[N-甲基-L-丙氨酰-L-環(huán)己基甘氨酰-(順式_4_芐甲 酰)-L-脯氨]酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
7. 一種制備權(quán)利要求5所述的式(II)化合物的方法，它包括步驟 (a)、N-Boc-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯在羥基保護下先取代，后還原，再經(jīng)兩步縮 合反應后得到化
8.醫(yī)藥組合物，它包含權(quán)利要求1所述的四肽類似物或其藥學上可接受的鹽和制藥學 上允許的載體。
9.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種四肽類似物、其制備方法以及應用。本發(fā)明所述四肽類似物是細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)的抑制劑，具有良好的抑制IAP作用和癌細胞增殖抑制作用，從而可用作治療腫瘤的治療劑。
文檔編號C07K5/103GK102050867SQ20091020178
公開日2011年5月11日 申請日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者白旸, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司