專利名稱：：經(jīng)由碳-硅氧化制備恩替卡韋及其新中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及恩替卡韋的制備方法，其中涉及的新中間體以及新中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
：恩替卡韋，[lS-(lct，3a，4p)-2-氨基-l，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥基甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-噤呤-6-酮一水合物，目前正作為用于治療乙型肝炎病毒感染的藥物使用。恩替卡韋及其作為抗病毒劑的應(yīng)用由Zahler等人描述在U.S.專利5，206，244中。Bisacchi等人在WO98/09964中，以及Pendri等人在WO2004/052310和US20040192912中描述了制備恩替卡韋的改善方法。每一上述專利或?qū)＠暾埖墓_內(nèi)容全文引入本文以供參考。Colonno等人在WO01/64221描述了含有低劑量恩替卡韋的組合物，所述組合物是每日給藥來治療乙型肝炎病毒感染和/或共感染。在本文中包括關(guān)于本發(fā)明背景的討論是為了解釋本發(fā)明的內(nèi)容。這并不是承認所提到的任何材料是任何權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及如權(quán)利要求書所定義的用于制備恩替卡韋的多種不同方法。恩替卡韋是式I化合物的一水合物，該化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>I(恩替卡韋)本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的各種中間體，以及制備這樣的中間體的方法。發(fā)明詳述縮寫為了便于引用，在本申請中^f吏用下列縮寫，并且這些縮寫具有以下給出的含義:AcOH乙酸Ac20乙酸酐APHPLC面積百分比Bn千基BnBr千基溴BHT2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚CHP氫過氧化枯烯或a，a-二甲基節(jié)基氫過氧化物CSA(1R)-(-)-樟腦磺酸DCM二氯甲烷DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(畫)曙DIPTD-酒石酸二異丙酯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜或曱亞砜EtOAe乙酸乙酯FMSA氟甲磺酸KHMDS六曱基二硅氮烷鉀或二(三曱基甲硅烷基)氨基鉀KOtBu叔丁醇鉀MCPBA間氯過苯甲酸MSA曱磺酸醒Pl-甲基-2-吡咯烷酮PMB對甲氧基千基PMBCI對甲氧基卡基氯PPTS吡啶4-甲苯磺酸鹽PTSA對曱苯磺酸RAP相對面積百分比TBAF氟化四丁基銨TBAHS石克酸氬四丁基銨TBHP叔丁基氫過氧化物TFA三氟乙酸THF四氬呋喃TFMSA三氟曱磺酸Ti(OiPr)4異丙醇鈦TIOF原甲酸三異丙酯定義對于包括權(quán)利要求書在內(nèi)的本申請目的，下列術(shù)語應(yīng)當具有下面給出的各自的含義。應(yīng)當理解，當在本文中提到一般術(shù)語例如酸、堿、氧化劑等時，對于這樣的試劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從下面定義中給出的試劑，以及從說明書在下面提到的另外的試劑，或者從本領(lǐng)域參考文獻中記載的試劑中進行合適的選擇。"酸酐"一般是指與水或溶劑反應(yīng)以形成酸的化合物，例如包括具有式R-C(-O)-O-C(-O)R，的羧酸酐，其中R和R，選自如下所定義的烷基或芳基，更優(yōu)選地，其中R和R，選自甲基和乙基。"酸"是指含有氫，并且在水或溶劑中解離以提供正氫離子的任何化合物，以及路易斯酸，包括但不限于酸例如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三卣代乙酸(例如TFA)，溴化氫，馬來酸，磺酸例如曱苯磺酸和樟腦磺酸，丙酸例如(R)-氯丙酸，鄰氨甲酰苯曱酸例如N-[(R)-l-(l-萘基)乙基鄰氨曱酰苯甲酸，酒石酸例如L-酒石酸和二千基-L-酒石酸，乳酸，樟腦酸，天冬氨酸，香茅酸，BC13,BBr3等等。因此，該術(shù)語包括弱酸例如乙酸和硫化氫；強的有機酸例如曱磺酸、三氟乙酸等等。除非另有說明，本文所用術(shù)語"烷基"是指具有l(wèi)-12個碳原子，更優(yōu)選l-8個碳原子，最優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語烷基包括任選具有最高達4個(更優(yōu)選0-2個)取代基的烷基，所述取代基選自下面提到的非干涉性取代基。術(shù)語低級烷基是指具有1-4個碳原子的烷基。當在烷基或其它基團方面使用下標時，下標是指該基團可含有的碳原子數(shù)目。例如，術(shù)語"C廣C4烷基"是指具有l(wèi)-4個碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。除非另有說明，在其它基團內(nèi)的烷基也是直鏈或支鏈的。當使用術(shù)語烷基作為與其它基團有關(guān)的前綴時，例如在烷基芳基中，這是指如上所定義的烷基作為二價基團(即亞烷基)存在，產(chǎn)生與另一個所指定的基團連接的鍵。因此，烷基芳基包括千基等。本文所用術(shù)語"烷氧基"包括經(jīng)由氧原子鍵合的如上所定義的烷基，即-O-烷基。"d-Q烷氧基"是指-0-CVC4烷基。"堿金屬鹽"是指與堿金屬形成的鹽，優(yōu)選鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。"烯丙基"是指基團-CH2-CH=CH2，以及任選具有一個或多個(優(yōu)選0-1個)如下所定義的非干擾性取代基的這樣的基團。"抗氧化劑"是指能有效減'隻或抑制氧化反應(yīng)速度的化合物或絡(luò)合物。抗氧化劑的實例可包括但不限于p-胡蘿卜素，ZK)2，芳族胺，酚類，醌類，包括BHT,檸檬酸，抗壞血酸，維生素E，苯甲酸，磷酸等等。"芳基"包括在環(huán)部分中具有6-12個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族基團，即苯基和萘基，以及雜芳基，例如4-7元單環(huán)、7-ll元二環(huán)或10-15元三環(huán)芳族環(huán)系，其具有包含至少一個雜原子和至少一個碳原子的環(huán)。單環(huán)雜芳基的實例包括吡咯基、吡喳基、吡唑啉基、咪唑基、螺唑基、異嚼、唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、嚼、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示例性二環(huán)雜芳基包括吲咮基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基等等。術(shù)語"芳基"包括任選具有最高達4個(優(yōu)選0-2個)非干擾性取代基的芳基。當在本文中使用時，"堿"包括氫氧化物或醇化物，氫化物，或在水或溶劑中接受質(zhì)子的化合物例如胺及其衍生物。因此，示例性堿包括但不限于堿金屬氫氧化物和醇化物(即MOR，其中M是堿金屬例如鉀、鋰或鈉，且R是氫或如上所定義的烷基，R更優(yōu)選是直鏈或支鏈C^烷基，因此包括但不限于氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰等)；其它氫氧化物例如氫氧化鎂(Mg(OH)2)或氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鋇(Ba(OH)2);堿金屬氫化物(即MH，其中M如上所定義，由此包括但不限于氬化鈉、氫化鉀和氫化鋰)；烷基化二硅氮烷化物，例如六曱基二硅氮烷鉀和六曱基二硅氮烷鋰；碳酸鹽例如碳酸鉀(K2C03)、碳酸鈉(Na2C03)、碳酸氫鉀(KHC03)和碳酸氫鈉(NaHC03)，氫氧化烷基銨例如氬氧化四丁基銨(TBAH)等等。水系堿包括金屬氫氧化物，例如第l族/第2族金屬例如Li、Na、K、Mg、Ca等的氫氧化物(例如LiOH、NaOH、KOH等)，水系氫氧化烷基銨，和水系碳酸鹽。非水系堿包括但不限于胺及其衍生物，例如三烷基胺(例如Et3N、二異丙基乙胺等)，和芳族胺(例如Ph-NH2、PhN(Me)H等)；堿金屬醇化物；堿金屬氫化物；烷基化二硅氮烷化物；和非水系碳酸鹽。除非另有說明，"千基"包括基團-CHr苯基，以及在該千基的甲基或苯基部分上任選含有非干擾性取代基的這樣的基團。"千基鹵"是指在芐基的烷基部分上具有鹵素取代基的千基，即Ph-CH2-X，其中X是卣素，且Ph是指如下所定義的苯基環(huán)。"芐氧基"是指基團-O-芐基，其中芐基部分如上所定義。"非對映體選擇性環(huán)氧化"是指這樣的反應(yīng)，其中優(yōu)先形成一種非對映異構(gòu)環(huán)氧化物。因此，術(shù)語"非對映體選擇性環(huán)氧化"包括Sharpless環(huán)氧化，其中烯丙型醇的環(huán)氧化優(yōu)先生成一種對映體。然而，本文所用術(shù)語"非對映體選擇性環(huán)氧化"還更廣泛地包括非對映異構(gòu)化合物的環(huán)氧化或其它非外消旋化合物的環(huán)氧化。術(shù)語"非對映體選擇性環(huán)氧化"意欲包括如在Bonini和Righi，"ACriticalOutlookAndComparisonofEnantioselectiveOxidationMethodologiesofOlefins"，Tetrahedron,Vol.58(2002)，pp.4981-5021中描述的烯經(jīng)的對映體選擇性氧化，該文獻引入本文以供參考。"卣素"或"卣"是指F、Cl、Br或I。"鹵代曱磺酸"是指被l、2或3個卣素取代的曱磺酸，例如單氟曱磺酸、二氟甲磺酸、三氟曱磺酸、單氯曱磺酸、二氯曱磺酸、三氯曱磺酸、單溴曱磺酸、二溴曱磺脧、三溴曱磺酸、單碘曱磺酸和二碘曱磺酸。"氫化物試劑"是指能夠遞送H離子的試劑。氳化物試劑的實例包括但不限于氫化鋰鋁(LiAlH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、Red-Al(氬化二[2-甲氧基乙氧基鋁I鈉)、硼氫化鋅、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉-氯化鈰、三乙基硼氫化鋰、9-BBN氫化鋰、9-BBN吡咬、硼烷-硫化物絡(luò)合物、5，5-二苯基-2-曱基-3，4-丙烷-1，3，2-螺唑硼烷(Corey試劑)、三叔丁氧基氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)、氯化二異丁基鋁、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物等。"氫過氧化物"是指包含氫過氧化物部分HOr的化合物或絡(luò)合物，例如式(RPOOH)化合物，其中RP可以是氫(例如過氧化氫11202)，或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷基芳基、取代的芳基或取代的烷基芳基或其它基團(包括但不限于其中千基的甲基部分任選被取代的化合物)。因此，氫過氧化物包括a，a-二曱基千基氫過氧化物、叔丁基氫過氧化物等。"羥基保護基"是指本領(lǐng)域^t術(shù)人員能夠認識到適于保護烷基或環(huán)系上的OH取代基，并且可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的脫保護條件下除去的基團，例如在最新版的GreeneandWuts;ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中描述的那些，其引入本文以供參考。羥基保護基的非限制性實例包括醚保護基(例如千基醚、曱硅烷基醚如叔丁基二曱基曱硅烷基醚)、酯(例如苯曱酸酯、乙酸酯)和縮醛(例如MOP)。本文所用的"酒石酸的純手性二酯"包括酒石酸烷基酯的單一非對映體，包括酒石酸二乙酯和酒石酸二異丙酯的單一非對映體。"金屬催化劑"是指能有效用作催化劑的包含金屬元素的化合物和絡(luò)合物，并且包括但不限于"過渡金屬催化劑"。金屬催化劑包括但不限于異丙醇鈦(IV),鈀鹽例如鈀(0)催化劑，例如四(三笨基膦)鈀，三氟甲磺酸銅(I)，乙酸銠(II)，Rh6(CO)w等等。"非干擾性取代基"是指與本文中的化合物或絡(luò)合物鍵合的取代基，所述取代基在官能度或欲用特定化合物或絡(luò)合物實現(xiàn)的目的方面不使得化合物或絡(luò)合物不能實施，并且與本文描述的反應(yīng)順序相容。能來選擇。非干擾性取代基的實例可包括但不限于基團例如烷基、卣素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟曱氧基、-OR、-SR、-C(=0)R、-C02R、芳基、烷基芳基、Cw環(huán)烷基、-NRR，2、-NRC(-O)R，、-SO(q)R"、國NRSO(q)R"、-SO(q)R"、-C(喝NRR，等；以及被1-4個(優(yōu)選1-2個)下列基團取代的烷基卣素、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(=0)R、-C02R、芳基、烷基芳基、Cw環(huán)烷基、誦NRR'2、-NRC(=0)R，、-SO(q)R"、-NRSO(q)R"、-SO(q)R"、-C(=0)NRR，等，其中R和R，是氫、如上所定義的烷基、芐基或芳基，R"是如上所定義的烷基、千基或芳基，且q是l、2或3。"原甲酸酯衍生物"是指這樣的試劑，其能有效用于由鄰位二醇部分制備二氧雜環(huán)戊烷化合物，或者用于由在例如5，6-二氨基嘧啶衍生物上的鄰位二胺制備咪唑環(huán)。非限制性實例包括原甲酸三乙酯、原曱酸三甲酯、原甲酸三異丙酯、乙酸二乙氧基曱酯和乙酸二異丙氧基甲酯。"氧化劑"或"氧化源"是指本領(lǐng)域已知的任何化合物或絡(luò)合物，其能有效將分子中的官能團從較低氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成較高氧化態(tài)。例如，氧化劑可包括但不限于m-CPBA、過氧化氫、AcOH中的AcOOH、過一硫酸鉀、高碘酸鈉、過碳酸鈉、高錳酸鉀、氧化釕等。氧化劑可以在一種或多種添加劑例如KF、KHC03、NEt3、AcONa等存在下使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，添加劑可以根據(jù)所用的具體氧化劑和反應(yīng)條件來選擇。本文所用的"過酸"包括但不限于單過氧鄰苯二曱酸鎂(MPPA)、過苯甲酸和過乙酸。"過氧化水合物(peroxohydrate)"是指含有過氧化氫分子的結(jié)晶加合物，例如碳酸鈉過氧化水合物(在商業(yè)上稱為過碳酸鈉，例如Na2C031.5H202)、脲過氧化水合物(CO(NH2)2H202)、蜜胺的過氧化水合物(C3H6N6H202)、焦磷酸鈉過氧化水合物(Na4P2072H202)、硫酸鈉過氧化水合物水合物(2Na2S04.H202.2H20)、碳酸鉀過氧化水合物、碳酸銣過氧化水合物和碳酸銫過氧化水合物(最后三種具有通式M2C03.3H202)。"苯基"包括如下被最高達4個(優(yōu)選0-2個)如上所定義的非干擾性取代基取代的苯環(huán)。當術(shù)語苯基用作另一術(shù)語后面的后綴時，例如在烷基苯基或烷氧基苯基中，這是指苯基經(jīng)由另一具體指定基團的二價部分連接。因此，烷基苯基包括千基、苯基乙基等。"保護基"包括但不限于在例如最新版的GreeneandWuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中列出的基團，其引入本文以供參考。"還原試劑"是指能夠?qū)⒎钟柚械墓倌軋F從一種氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成較低氧化態(tài)的任何化合物或絡(luò)合物。還原劑的實例包括但不限于NaBH4、LAH、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二(2-曱氧基乙氧基鋁)鈉等。術(shù)語"還原試劑"包括如上所述的"氫化物試劑"。"強的非親核性堿"是指不起親核試劑作用的非水系堿，例如二-三甲基甲硅烷基氨基鋰、二-三曱基甲硅烷基氨基鈉或二-三甲基曱硅烷基氨基鉀，二異丙基氨基鋰，氫化鉀、氫化鋰或氫化鈉。"叔胺堿"是指三烷基胺，例如三乙胺、N，N-二曱基乙胺、二異丙基乙胺(Hunig's堿)或四亞曱基二胺(TMEDA)或含氮雜環(huán)例如吡咬。"三曱基曱硅烷基化試劑"是指能有效由醇制備三曱基甲硅烷基醚的試劑。非限制性實例包括氯三甲基曱硅烷、三氟甲磺酸三甲基曱硅烷基酯等。此外，應(yīng)當理解，在本申請制備方法和權(quán)利要求書中，當用于修飾試劑時，例如"一種堿"、"一種金屬催化劑"、"一種氫過氧化物"等，代詞"一種"是指"至少一種"，并且因此，如果合適的話，包括單一試劑以及試劑混合物。因此，例如，涉及使用"堿"或例如涉及使用"選自一種氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰的堿"的反應(yīng)步驟，包括使用氫氧化鉀作為堿，或者如果適當?shù)脑?，使用氫氧化鉀加上一種或多種在可以進行選擇的上面所述組中選擇的另外的堿的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以針對給定的反應(yīng)步驟和條件以及欲實現(xiàn)的結(jié)果來進行合適的選擇。制備方法案中描述的示例性^法制得。用于這些反應(yīng);示例性試劑和操作二下文中出現(xiàn)或者描述在上文中。原料可以才艮據(jù)WO2004/052310和US20040192912中描述的方法容易地制得。溶劑、溫度、壓力、具有所需基團的原料和其它反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。式I化合物(恩替卡韋)可根據(jù)反應(yīng)方案1由式la醇制得。在式la醇中，Ra是烯丙基、苯基或被l、2或3個Q-C4烷基或d-C4烷氧基取代的苯基，Ra優(yōu)選為苯基；并且每個Rb獨立地為d-C4烷基，優(yōu)選曱基。除非另有說明，Ra和Rb在整個說明書中的定義與上面相同。通過以下方式用PMB保護基將式la化合物的伯醇部分保護在有機溶劑例如甲苯中，在堿和任選催化劑(例如TBAHS)存在下，用PMB-氯化物(例如PMB-C1)處理，以生成式lb化合物。式lb化合物可通過原脫甲硅烷基化(protodesilylation)而轉(zhuǎn)化成式lc化合物。原脫曱硅烷基化步驟可通過在惰性溶劑例如DCM中，與三氟化硼-乙酸絡(luò)合物或Bronsted酸例如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反應(yīng)來實現(xiàn)?；蛘?，原脫甲硅烷基化可通過在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF、DMSO或NMP中，用堿(例如氫氧化物如NaOH或KOH,醇化物例如KotBu)或強酸(例如TFA)來實現(xiàn)，以生成式lc化合物?！嚼粲醚趸瘎├鏗202，在KF和KHC03存在下，將式lc化合物進一步氧化，以生成式ld醇。此外，其它方法也可用于將甲硅烷基轉(zhuǎn)化成羥基，參見例如Fleming,I.(Chemtracts-OrganicChemistry1996，9，1-64)和Jones,G.R.等人(Tetrahedron,1996，52，7599-7662)，二者都引入本文以供參考。在堿例如KHMDS或NaH存在下，以及在有機溶劑例如曱苯中，使用千基卣例如BnBr將式Id的醇作為芐基醚保護起來?？赏ㄟ^在有機溶劑例如CH:jCl2中，在水存在下，用DDQ處理來除去式le化合物中的PMB基團，以生成式If化合物。然后可以將式lf化合物進行非對映體選擇性環(huán)氧化。例如，環(huán)氧化可以使用酒石酸的純手性二酯、氬過氧化物和金屬催化劑例如過渡金屬催化劑來完成，以生成式lg的環(huán)戊烷環(huán)氧化物。在一個實施方案中，高手性二酯是酒石酸(-)-二異丙酯[(-)-DIPT，氫過氧化物是TBHP或CHP,并且金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在惰性溶劑例如DCM或曱苯中進行。然后可以在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中將式lg環(huán)氧化物與式lh噤呤化合物的堿金屬鹽(例如鋰)偶聯(lián)，其中Y是Cl、Br、I或BnO，以獲得式li化合物。式lh化合物可根據(jù)Igi等人，在EP543095(1993)中以及Lolli等人在J.LabelledCompounds&Radiopharmaceuticals,41(3)，243-252(1998)中公開的方法來制得。優(yōu)選地，式lg環(huán)戊烷環(huán)氧化物的偶聯(lián)是用2-氨基-6-千氧基嘌呤的鋰鹽進行。其中Y是節(jié)氧基的式li化合物可以通過從溶劑例如乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶來純化。然后可以將式li化合物的鄰位二醇部分轉(zhuǎn)化成烯烴部分。在一個實施方案中，可以在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化劑例如PPTS存在下，將式li化合物用原曱酸衍生物例如原曱酸三曱酯處理。將所得二氧雜環(huán)戊烷混合物(優(yōu)選粗制混合物)與乙酸肝和任選乙酸的混合物一起加熱，以獲得式lj亞甲基化合物?；蛘?，該反應(yīng)可在抗氧化劑例如BHT存在下進行。式lk可以通過水解而從式lj化合物制得。在其中Y是OBn的一個實施方案中，通過將式lj化合物與水系無機酸例如2NHCl—起加熱，可以將6-0-芐氧基水解(以及在乙酸肝處理步驟期間由于嘌呤的2-氨基的乙?；纬傻娜魏?-乙酰胺側(cè)基)，以生成式lk亞曱基化合物。在其中Y是C1、Br或I的另一個實施方案中，可通過用水系堿(例如水系氫氧化物)處理來將6-卣素基團水解。最后，通過在惰性溶劑例如DCM中，用路易斯酸例如BCl3、BBr3等，或Bronsted酸例如MSA、TFMSA等處理，來除去剩余的千基醚保護基，以提供式1化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>反應(yīng)方案2和3中描述了式I化合物的另一合成。在反應(yīng)方案2中，還可以通過以下方式將式lc化合物轉(zhuǎn)化成式2a化合物在堿例如咪唑存在下，用曱硅烷基化試劑RaSi(Rb)r卣化物處理，其中所述曱硅烷基化試劑優(yōu)選是苯基二甲基氯曱硅烷。式2a化合物中的PMB基團的脫保護可以在有機溶劑例如二氯甲烷中，在水存在下使用DDQ來實現(xiàn)，以生成式2b烯丙型醇，可以通過如反應(yīng)方案1中描述的環(huán)氧化將式2b烯丙型醇轉(zhuǎn)化成式2c化合物。在堿金屬堿(例如LiOH)存在下，以及在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中，將式2c化合物與其中Y如上所定義的式lh化合物偶聯(lián)，以獲得式2d化合物，然后可經(jīng)由脫曱硅烷基化將式2d化合物轉(zhuǎn)化成式2e化合物，所述脫甲硅烷基化可在極性非質(zhì)子溶劑例如DMSO中使用堿例如KOtBu來進行。反應(yīng)方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>如反應(yīng)方案3中，式I化合物還可以由式3a化合物制得，式3a化合物作為式78A和73化合物公開在WO2004/052310中。式3b化合物可以通過如反應(yīng)方案1中描述的原脫甲硅烷基化而由式3a化合物制得?？赏ㄟ^在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化劑例如PPTS存在下用原曱酸衍生物例如原曱脧三曱酯處理，來將式3b化合物進一步轉(zhuǎn)化成式3c化合物與式3d化合物的混合物。接下來的烯化步驟是這樣進行的將所得式3c化合物與式3d化合物的混合物用式Rd-C(-O)-O-C(-O)-Ra的酸酐，其中Rd是Cl-C4烷基，優(yōu)選曱基；和任選式Rd-C(-O)OH的酸，其中Rd是d-C4烷基，優(yōu)選曱基；并且優(yōu)選在抗氧化劑例如BHT存在下處理，以生成式3e化合物。除非另有說明，Rd在整個說明書中的定義與上面相同。在有機溶劑例如MeOH中，使用水系無機酸例如6MHCl將式3e化合物水解，獲得式3f化合物。然后，使用如反應(yīng)方案1中描述的方法將式3f化合物氧化，當Re是H時，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當Re是Bii時，獲得式3g化合物，可通過使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去OBn保護基來將式3g化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。反應(yīng)方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>原脫甲硅烷基化^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>原甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>脫保護<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>類似地，根據(jù)反應(yīng)方案4，可由其中X是C1、Br或I(碘)的式4a化合物制得式I化合物。式4a化合物作為式78B和73化合物公開在WO2004/052310中。將式4a化合物轉(zhuǎn)化成式4f化合物的方法類似于反應(yīng)方案3中描述的方法。式4g化合物可使用反應(yīng)方案1中描述的方法經(jīng)由氧化而由式4f化合物獲得。通過用水系堿處理來將式4g化合物水解，當Re是H時，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當Rc是Bn時，獲得式處化合物，可通過使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去芐基來將式4h化合物進一步轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。反應(yīng)方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>反應(yīng)方案5反應(yīng)方案5描述了由式3b化合物合成恩替卡韋的另一種方法。式5a化合物可經(jīng)由反應(yīng)方案1所描迷的氧化方法而由化合物3b獲得。式5d化合物可經(jīng)由如上所迷的原甲酸酯和烯化步驟而由式5a化合物制得。然后在有機溶劑例如MeOH中，使用水系無才幾酸例如6MHC1將9HH2iwr^"oH原甲酸酯5a化氧式5d化合物水解，當Re是H時，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當Re是Bn時，獲得式5e化合物，可經(jīng)由如上所述的脫保護來將式5e化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。類似地，根據(jù)反應(yīng)方案6，可由其中X是C1、Br或I(硪)的式4b化合物制得式I化合物。將式4b化合物轉(zhuǎn)化成式6d化合物的方法類似于反應(yīng)方案5中描述的方法。通過在有機溶劑例如MeOH中，4吏用水系無機酸例如6MHC1處理來將式6d化合物水解，獲得式6e化合物。用水系堿處理式6e化合物，當RC是H時，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當Re是Bn時，獲得式5e化合物，可通過使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去千基來將式5e化合物進一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>反應(yīng)方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(恩替卡韋)反應(yīng)方案7進一步描述了由化合物7a來合成式I化合物，而化合物7a可根據(jù)Pendri等人在WO2004/052310中描述的方法制得。用至少一種選自下列的酸處理化合物7:(i)卣代曱磺酸；和(ii)任選曱磺酸；優(yōu)選酸混合物例如三氟甲磺酸/曱磺酸或單氟曱磺酸/曱磺酸混合物；然后用至少一種水系堿(例如LiOH、NaOH、KOH等)處理，以獲得式7b化合物，為主產(chǎn)物(通常約85%-約95%產(chǎn)率)。還可以制得式7c化合物(化合物7b的二聚體)，并且占總產(chǎn)率的約5%-約15%(例如9.5%和14.5%)。當單獨使用卣代曱磺酸時，其量可以小于約20摩爾當量，按所用化合物7a為1摩爾當量計。例如，所述卣代甲磺酸的可以小于約10摩爾當量(例如6當量單氟曱磺酸)，按所用化合物7a為1摩爾當量計。當使用酸混合物例如甲磺酸/三氟甲磺酸時，所述曱磺酸的量可小于約IO摩爾當量，并且所述三氟曱磺酸的量可小于約IO摩爾當量，按所用化合物7a為l摩爾當量計，例如，所述甲磺酸的量可以小于約7摩爾當量(例如約1-約7當量，或約1.5-約6.7當量，或約2當量),并且所述三氟甲磺酸的量可以小于約5摩爾當量(例如約1-約5當量，或約2.5-約3，5當量)，按所用化合物7a為l摩爾當量計。將化合物7b或化合物7b與7c的混合物氧化，獲得式I化合物。氧化步驟可以使用至少一種氧化劑例如過氧化水合物來進行。過氧化水合物是指含有過氧化氫分子的結(jié)晶加合物，例如碳酸鈉過氧化水合物(在商業(yè)上稱為過碳酸鈉，例如Na2C03.1.5H202)、脲過氧化水合物(CO(NH2)2.H202)、蜜胺的過氧化水合物(C3H6N6H202)、焦磷酸鈉過氧化水合物(Na4P2072H202)、硫酸鈉過氧化水合物水合物(2Na2S04.H2022H20)、碳酸鉀過氧化水合物、碳酸銣過氧化水合物和碳酸銫過氧化水合物(最后三種具有通式M2C03.3H202)。對于該氧化步驟，優(yōu)選的過氧化水合物是碳酸鈉過氧化水合物。反應(yīng)方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>OBn1.酸；2.非水性堿<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(恩替卡韋)或者，可用至少一種選自下列的酸處理化合物7a:(i)卣代曱磺酸;和(ii)任選如上所述的曱磺酸，然后用至少一種非水系堿(例如NReRfRg，其中Re、Rf和Rg獨立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，或者Rg和Rf與它們所鍵合的N—起任選形成雜環(huán))處理，獲得式7c化合物，為主要產(chǎn)物(通常約80%-約95%的產(chǎn)率)。示例性堿包括叔胺堿例如三乙胺、NN-二曱基乙胺、二異丙基乙胺(Hunig's堿)或四亞曱基二胺(TMEDA)，或含氮雜環(huán)例如吡咬。式8a化合物還可以以最高達20%的產(chǎn)率(例如5%、10%或15%)形成。此外，化合物7c或化合物7c與8a的混合物的氧化獲得式I化合物。氧化步驟可以使用至少一種氧化劑例如如上所述的過氧化水合物(例如碳酸鈉過氧化水合物)來進行。具體實施方案下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但不應(yīng)當理解為以任何方式限制其范圍。實施例1制備化合物lb，§iMe2Ph§lMe2Ph將化合物la，(6.02g，17.1mmol,1.00當量)溶解在甲苯(6.70mL)中。加入PMB-C1(對曱氧基千基氯)(7.00mL，51.2mmol,3.00當量)，然后加入TBAHS(硫酸氬四丁基銨)(0.577g，1.71mmol，0.0100當量)和50%NaOH(6.70mL)。將該反應(yīng)在室溫攪拌1小時。該反應(yīng)混合物與水(23mL)和曱苯(50mL)合并，并分離各相。將有機層再次用水(23mL)洗滌，并分離各相。把合并的有機層用曱苯(50mL)萃取，將合并的有機層通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮。通過使用120克硅膠柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，采用2-15%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動相作為梯度流動相。將所需級份合并，并濃縮，以76%的產(chǎn)率獲得了式lb，化合物(6.17g)，為黃色油狀物。HNMR(360MHz,CDC13)57.54-7.52(m，2H)7.35-7.22(m，9H)，6.92-6.87(m,3H),5.71(s,1H),4.49-4.35(ra，4H),4.06-4.04(m，2H)，3.84(s，3H),3.41-3.37(m，1H)，3.30-3.28(m,1H)，2.92(s，1H),2.57-2.56(m，1H)，2.33-2,31(m,1H)，1.64-1.59(m,1H),0.27(s，6H);l3C畫R(90MHz,CDC13)5159.5，142.8，139.0，138.9,134.3，131.0,129.8,129.7,129.3,129.0,128.7，128.7，128.2,12S.1,114,2，114.1,77.6,73.4,72.1,68.1,55.7,48,4,33.8,25.6,-4.2,-4.2;MS(浸漬)=473(M+H+);HRMSm/eC30H37O3Si(M+H+)的計算值473.2512,實效'J值473.2501,實施例2制備化合物lc':將化合物lb'(6.17g，13.1mmol,1.00當量)溶解在DMSO(62mL)中，加入叔丁醇鉀(5.00g，44.0mmol，3.37當量)，形成了濃厚的漿液。將該反應(yīng)在室溫攪拌過夜，之后通過HPLC沒有檢測到原料。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入乙酸乙酯(124mL)和水(124mL)。分離各相，將水層用乙酸乙酯(2x124mL)萃取2次。將合并的有機層濃縮至殘余物，通過使用120克硅膠柱的柱色語法純化，使用10-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動相。將所需級份合并，并濃縮，以65。/。的產(chǎn)率獲得了式lc，化合物(3.50g)，為黃色油狀物。丄HNMR(360固z，CDC13)S7.25-7.15(m,5H)7.10(d，/-8.6Hz,2H)，6.75(d，/-8.6Hz,2H),5.63(s，1H),4,40(q,/=11.9Hz,2H)'4.26(q，>11.3Hz，2H),3.85(s，2H)，3.72-3.70(m，1H),3.68(s,3H)，3.42(bs，1H),3.15-3,10(m，1H)，2.93(s，1H),2.36-2.33(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.21(q,J-9.3Hz,1H)，0.00(s,3H),-0.05(s,3H);13CNMR(90MHz，CDC13)S160,4，142.0，138.7,131.9,131.5，130.6,129.7,129.2,129.1,114.9，76.1，74.8，73.0,68.5,56.5,49.5，34.3,32.2,0,0,MS(浸漬)=413(M+H+);HRMSm/eC24H3304Si(M+H+)的計算值413.2148，實測值413.2163。實施例3制備化合物Id將式lc，化合物(1.00g，2.42mmol，1.00當量)溶解在甲醇(25mL)中，加熱至65。C。將KHC03(0.726g，7.26mmol，3.00當量)溶解在水(3.4mL)中，并加到該反應(yīng)中。將KF(0.281g，4.84mmol,2.00當量)溶解在水(0.8mL)中，并加到該反應(yīng)中。用30分鐘分批加入30%重量的11202溶液(0.840mL,7.26mmol，3.00當量)。將該反應(yīng)在68。C攪拌4.5小時，此時通過HPLC沒有檢測到原料。將該反應(yīng)冷卻至10。C。把NaHS03(1.10g)溶解在水(2mL)中，并加到該反應(yīng)混合物中，將其溫?zé)嶂潦覝?，攪拌直至通過過氧化物汽提檢驗不再檢測到過氧化物。將該混合物通過硅藻土墊，用乙酸乙酯(2x25mL)洗滌。將有機層用水(20mL)和10%鹽水(10mL)洗滌。有機層用疏酸鈉千燥，并濃縮。作為黃色油狀粗產(chǎn)物的式I化合物d(0.860克，定量產(chǎn)率)不用進一步純化直接用于下一反應(yīng)。!H薩R(360MHz,CDC13)57.29-7.20(ra,5H)7.15(d,8.7Hz,2H),6.79(d,/=8.9Hz，2H),5.59(s，1H),4.41(q，/=12.1Hz，2H),4.32(q,/=11.4Hz,2H),3.89(s,2H),3.73(s，3H),3.63(dd，/=9.1，4.6Hz，1H),3.30(t，/=8.8Hz,1H),2.79-2.77(ra,1H)，2,69(dd，J=22.8，10.8Hz,1H)，2.22(dd,J=19.2，4.3Hz,1H)，2,05(bs，1H);13CNMR(90MHz,CDC13)S159.6，139.5,138.9,130.7，129.8，128.8,128.1,12S.0,127.5，114.2,77.6，73.7，72.2,71.5，67.9,55.7,55.2，40.2;MS(浸漬)=355(M+H+);HRMSm/eC22H2704(M+H+)的計算值實測值355.1917。實施例4制備化合物le:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將式ld化合物(0.880g，2.50mmol，1.00當量)溶解在甲苯(4.4mL)中，冷卻至6°C。滴加KHMDS(二(三甲基曱硅烷基)氨基鉀)在甲苯中的溶液(0.75M，6.70mL，5.00mmol，2.00當量)，然后加入芐基溴(0.330mL,2.75mmol，1.10當量)。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。然后將該反?yīng)冷卻至10。C,把KHMDS(2.00mL)分3次加入(每3小時)，因為反應(yīng)似乎停止。將該反應(yīng)攪拌過夜，冷卻至10。C,再加入甲苯(4.4mL)、KHMDS(2.00mL)和BnBr(0.0300mL)。將該反應(yīng)再攪拌42小時，之后剩余3.6RAP化合物ld。將該反應(yīng)用1MHC1處理直至表觀pH為7。該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到具有甲苯(20mL)和水(10mL)的分液漏斗中。分離各相，用曱苯(20mL)反萃取水相。將合并的有機相濃縮至殘余物.通過使用120克硅膠柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用1-75%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動相。將所需級份合并，并濃縮，獲得了式le化合物(0.600g)，為黃色油狀物，兩步的產(chǎn)率為55%。^畫R(360MHz，CDCl3)57.24-7.15(m,10H)7.13(d，8.7Hz，2H),6.75(d,/=8.6Hz，2H)，5.60(s，1H),4.43(s,2H)，4.37(q,J。6.7Hz，2H),4,33-4.24(m,2H),4.12-4.09(m，1H),3.93(s，2H)，3.69(s,3H),3.48(dd,J-9.5,4.5Hz,1H),3.30(dd,>/=9.5,6.7Hz,1H)，2.93(s,1H),2.60(dd，17.2，10.6Hz，1H)，2.30(d,17,0，1H);13CNMR(90MHz,CDC3)6159.5，140.0,139.2，138.9,130.9,129.8,128.7,128.7,128.1，128.0，127.9，127.8,127.5,114.1，S2.4,73.5，72.0,71.1,70.2,68.0，55,7，53.2，38.5;MS(浸漬)=445(M+H+);HRMSm/eC29H3304(M+H+)的計算值445.2379，實測值445.2389。實施例5制備4匕合物If:將式le化合物(0.500g，1.13mmol，1.00當量)溶解在CH2C12(11.7mL)中，加入水(0.93mL)。將該反應(yīng)混合物冷卻至2°C，加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)(0.383g，1.69mmol,1.50當量)。該溶液變?yōu)楹谏?。將該混合物?-2。C攪拌2小時，這時通過HPLC表明剩余1.3RAP原料。加入5%NaHC03水溶液(10mL),然后加入水(10mL)。分離各相。將水層用CH2C12(3x25mL)萃取3次。把合并的有機相用水(20mL)洗滌，濃縮至殘余物。通過使用120克硅膠柱的柱色謙法純化粗產(chǎn)物，使用10-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動相。將所需級份合并，并濃縮，以69%的產(chǎn)率獲得了式lf化合物(0.250g)，為黃色油狀物。^NMR(360MHz，CDC13)57.37-'7.25(m，10H)5.62(s,1H)，4.53(s，2H)，4.22(q，/-.1UHz,2H)，4.14(s,2H),4.02-3.97(m,1H),3.61(dd，>9.0，5.0Hz,1H)，3.46(dd,/=16.S,8.4Hz,1H),3.06(s,1H)，2.64(dd,/-16.8，7.0Hz,1H),2.45(bs，1H);2.37(dd,J"==17.1，1.9Hz,1H);13CNMR(90MHz,CE>C〗3)5143,6，D8.S，137.9，128.9，]28,8,128,3,128.3,12S.1,128.0，126.1，82.3,73.9,71.6,71.4,61.5，52.9,38.0;MS(浸漬)=325(M+H+);HRMSm/eC21H2503(M+HH+)的計算值325.1804，實測值325.1808。實施例6制備化合物2a':<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將式lc，化合物(2.00g，4.80mmol,1.00當量)溶解在DMF(74mL)中，加入咪哇(1.97g，29.0mmol，6.00當量)。將該混合物冷卻至0-5。C，然后滴加Ph(CH3)2SiCl(3.40mL，20.2mmol，4.20當量)，同時把溫度保持在0-5°C。將該反應(yīng)混合物在25°C攪拌42小時。將該反應(yīng)混合物用水(50mL)和乙醚(50mL)稀釋。分離各相，把水相用乙醚(50mL)反萃取。將合并的有機相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至淺黃色油狀物，通過柱色譜法純化(0-75%EtOAc在己烷中的混合物)，獲得了1.95克(74%的產(chǎn)率)化合物2a，為淺黃色油狀物(AP=93.7%)。^NMR(360MHz,CD2C12)57.19(d,2H)，6.9S-6.91(m,SH),6.86(d,2H),6.52(d,2H),5.32(s,1H)，4.04(s，2H),4.02(q,2H),3.67(q，2H),3.42(s,3H)，3.08-3.03(m，2H),2.99(s,IH)，2.57(s,IH),2.14-2.12(m,1H),1.90-1.S7(m，1H);0.99-0.%(m，2H),-0.04(s,6H)，-0,29(s,6H);13CNMR(90MHz,CD2C12)S165.5,148.5,145.7>144.6,138.8,135,3，135.2，I34.S,134.2,133.6,133.2,119.5，79.2，7S.8,77.6,73,4，60,5，38.2，37.5,33,5,2S.5,19.3,5.9,3.9.實施例7制備化合物2b，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將式2a，化合物(4.8g)溶解在CH2C12(110mL)和水(8.9mL)中，將該溶液冷卻至0-5。C，一次性加入DDQ(30.3g,1.50當量)。該反應(yīng)混合物變?yōu)樗{色溶液。將該溶液在0-5°C攪拌直至通過HPLC表明反應(yīng)完全，通常需要攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物，黃色懸浮液用5V。NaHC03水溶液(80mL)和水(90mL)稀釋。分離各相。將水相用CH2C12(2x50mL)萃取。將合并的有機相用水(50mL)洗滌，蒸發(fā)至殘余物，施加到硅膠柱(150g)上，用10%EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得了式2b，化合物，為無色油狀物(2.6g，69%產(chǎn)率，96.8%AP)。實施例8制備化合物2c，i一O-Si—Ph向干燥容器中加入4A分子篩(13.0g)和甲苯(13mL)，在氮氣下把漿液冷卻至-35至-40。C。在-35至-40。C加入(-)-DIPT(0.40g，0.28當量)在曱苯(2mL)中的溶液。把漿液在-35至-45。C攪拌30分鐘。將異丙醇鈦(IV)(0.43mL,0.24當量)加到酒石酸溶液中，并在-35至-45。C攪拌30分鐘。然后用5分鐘加入化合物2b，(2.6g，1.0當量)在13mL曱苯中的溶液，同時將溫度保持在-35至-40。C。把所得棕色漿液在-35至-40。C攪拌1-1.5小時。在-35至-45。C用10分鐘加入叔丁基氫過氧化物(5.5M在癸烷中的溶液，2.2mL,2.0當量)。將該反應(yīng)在-35至-45。C攪拌直至通過HPLC表明過氧化進行完全，通常攪拌3-5小時。反應(yīng)完全后，加入用氯化鈉飽和的30%NaOH(0.9mL)以處理酒石酸鈦晶體和水解(-)-DIPT。用IO分鐘加入亞疏酸氫鈉(1.4g)在水(3.2mL)中的溶液，同時把溫度保持在10-30°C。將該混合物攪拌1-3小時直至過氧化物汽提檢驗表明過氧化物呈陰性為止。加入珪藻土(3.2g)，將該反應(yīng)混合物過濾。把濾餅用甲苯(2x20mL)洗滌。將濾液用5%NaHC03(20mL)和10%NaCl(20mL)洗滌。將所得溶液蒸發(fā)，獲得了式2c，化合物，為黃色油狀物(2.1g，78%的產(chǎn)率，89%AP)。^畫R(360MHz,CD2Ci2)S7.25-7.21(m，2H)，7.04-6.98(m,8H),5.32(s，1H),4.13(s,2H),3.83(q,2H),3.18-3.04(m，2H)，2.59(s,1H)，2,20-2.16(m,1H)，1.95-1.91(m,1H);0.95-0.92(m,2H),-0.01(s，6H)，-0.25(s，6H);13CNMR(90MHz,CD2C12)5151.8,145.7，144.4,138.8，135.2,134.2,133.7,133.5,132.2，79.8，78.9，66.2，53.8，38,1，37.5，33.7，28.5,19.3,5.S,3.S.實施例9制備化合物2d，向4匕合物2c，(2.1g)和4t合物lh，(1.30g，1.15當量)在DMF(lOmL)內(nèi)的混合物中加入LiOH(0.10g，0.87當量)。將所得溶液在90。C加熱直至HPLC表明反應(yīng)完全，通常需要4小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀釋。通過加入1MHC1(2.4mL)將pH調(diào)節(jié)至12.0-5.1。然后將該反應(yīng)混合物用EtOAc(2x35mL)萃取。將合并的有機相用鹽水(2x30mL)洗滌，并蒸發(fā)至殘余物?！嚼粲弥玦脊法純化油狀粗產(chǎn)物，并用20-50%EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得了式2dMt合物，為白色固體(0.74g，23.8%的產(chǎn)率，96.9%AP)。&NMR(360MHz,CDCJ》57.55-7.50(m，4H),7.36-7.22(m,11H),5.57(q，2H),4.90(s,2H)，4.41(s2H)，4.40-4.36(m,1H),3.55(dd,2H)，3.38(dd，2H)，2.70(q，1H),2.38-2.36(m，1H),2.14-2.10(m，1H)，1.52-1,48(m,1H),0.36(s,3H),0.35(s，1H),0.12(s,3H)，0.11(s，3H);13CNMR(90MHz,CDC13)S161.4，158.1,154.0，139.5,137.3,136.2,132.9,129.5，128.5,12S.3,127.9,127.S,116.0,82.3,73.5,69.3，68.3,65.1,62.7，48.4，27.1，23.7,0.7,0.6,-1.2,-1.2;HRMSm/eC36H45N505Si2(M+H+)的計算值684.3038,實測值684.3031。實施例10制備化合物2e':-O-S卜PhH2NVNN條件(1):將式2d，化合物(20mg，0.029mmol,1.0當量)溶解在THF(0.200mL)中，冷卻至0oC。加入氟化四丁基銨(TBAF)(0.030mL，0.029mmol，1.0M在THF中的溶液，1.0當量)，把該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?小時后該反應(yīng)似乎停止，然后將該反應(yīng)冷卻至0°C,再加入TBAF(0.030mL，0.029mmol，1.0M在THF中的溶液，1.0當量)。把該操作重復(fù)3次直至實現(xiàn)95%的轉(zhuǎn)化率。將該混合物轉(zhuǎn)移到吸移柱中，使用以下溶劑系統(tǒng)進行梯度洗脫25%乙酸乙酯在己烷中的混合物至100。/。乙酸乙酯，和10-30%甲醇在乙酸乙酯中的混合物。式2e，產(chǎn)物含有其二聚體。條件(2):使用CSA在CH2C12中的混合物和CH30H重復(fù)該反應(yīng)，并且式2e，產(chǎn)物含有3%的其二聚體。條件(3):使用10NNaOH在THF中的溶液作為堿性條件來重復(fù)該反應(yīng)，產(chǎn)物2e，僅含有0.65%二聚體，但是該反應(yīng)在91%轉(zhuǎn)化率停止。純化后，以71AP分離出產(chǎn)物。條件(4):使用叔丁醇鉀(22mg，0.18mmol，8.0當量)和DMSO(0.15mL)重復(fù)該反應(yīng)，l小時后，沒有明顯原料。加入水(0.4mL)與約1mg晶種，并且將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C，攪拌30分鐘。將該漿液過濾，用水(2mL)洗滌，在40。C干燥，以58%的產(chǎn)率獲得了式2e，化合物，為橙色固體。實施例11制備化合物2e，的另一種方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將式3a，化合物(作為式78A化合物公開在PCT專利申請PCT/US03/39554和US專利申請10〃34012中)(10.0g，16.4mmol,1.00當量)溶解在DMSO(100mL)中，獲得了淺棕色溶液，使用水浴把其冷卻至13。C。加入叔丁醇鐘(14.4g，131mmoI，8.00當量)，獲得了濃厚的淺棕色漿液，把其溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，HPLC表明剩余0.1RAP原料。在13-15°C將該反應(yīng)混合物分批加到水(600mL)中。用6MHC1將pH調(diào)節(jié)至8.2，把漿液過濾，用水(2x100mL)洗滌。將該混合物在40°C干燥60小時。嘗試幾次小規(guī)模純化。通過把淺棕色固體(3.90g)在乙酸乙酯(20mL)中漿化來獲得最佳結(jié)果，過濾并且將濾餅用乙酸乙酯(2x20mL)洗滌。將不同批合并后，分離出式2e，化合物(總共6.48g)，為灰白色固體，其雜質(zhì)方面的特征為91.6-96.0AP(72%的產(chǎn)率)。力麗R(360MHz,CDC13)S7.50(s，1H)，7.32(d，J-8.2Hz，2H),7.21-7.07(m,SH)，5J9(q,2H),4.93(s，1H),4.39(m，1H),4.28(q,2H),3.41(dd,/=9.3，5.7Hz，1H)，3.33-3.31(m，1H)>3.IS(q，2H),2.43-2:40(m，1H),2.33-2.2S(m，1H);2.17-2.11(m，1H)1.37-1.31(m,1H),0.00(s，3H)，0.00(s，3H);13CNMR(90MHz,CDC13)S162.9，159.0,139.8，138.4，137.1,129.8,129.7，129.7,129.5,129.3，129.3，116.9,84.1,74.9,71,5,69.9,65.5，63.1,49.9,28.9,27.0,-0.0,-1.2;HRMSm/eC28H36N505Si(M+H+)的計算值550.2486，實測值550.2477;mp=163.2。實施例12制備化合物3f，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將式2e，化合物(1.00g，1.80mmol，1.00當量)在曱苯(6mL)中漿化。加入TFA(三氟乙酸)(0.110mL，1.40mmol，0.750當量)，然后加入TIOF(原曱酸三異丙酯)(1.22mL，5.40mmol，3.00當量)。將所得棕色溶液在室溫攪拌1小時，將所得棕色溶液在室溫攪拌1小時，此時HPLC表明剩余0.54AP化合物2e，。加入BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(1.00g),然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.210mL，3.60mmol，2.00當量)。將i亥反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罸6。C,收集餾出液(4mL)。加入甲苯(2mL)，讓該反應(yīng)繼續(xù)14小時，并冷卻至室溫。將甲醇(6.0mL)加到單獨的圓底燒瓶內(nèi)，并且冷卻至14°C。把6MHC1(2.7mL)加到曱醇中。滴加該反應(yīng)混合物，然后加入該反應(yīng)燒瓶的曱醇洗滌液(2.0mL)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5°C,然后加熱至58。C。5小時后，通過HPLC沒有檢測到任何變化。將該反應(yīng)冷卻至25。C，使用甲醇(2mL)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將該反應(yīng)混合物用庚烷(4x6mL，2x10mL)洗滌總共6次，把BHT降至0.33AP。將該混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取2次后，把合并的有機相用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過在120克硅膠柱上進行柱色語法來純化粗產(chǎn)物，依次使用40-100。/。乙酸乙酯在己烷中的混合物和10%曱醇在乙酸乙酯中的混合物作為梯度流動相。將所需級份合并，并濃縮，獲得了式3f化合物(0.160g，20%的產(chǎn)率)，通過LC-MS鑒定出存在雜質(zhì)化合物3f，的二聚體。將該混合物在25:75己烷乙酸乙酯中再次漿化。并過濾，獲得了白色固體，HPLC表明僅含有微量二聚體。iH麗R(360MHz,CD3OD)S7.80(s，1H),7.34>7.27(m，5H),5.31-5,27(m,1H)，5.30(s,1H),5.02(s,〗H),4.57(s，2H)，3.78(dd，J=9.3，4,8Hz,2H)，3.71(dd,J-9.3，4.8Hz,1H),2.84(s,1H)，2.17-2.13(m，2H);1.39-1.37(m,1H),-0.00(s，6H);13CNMR(90MHz,CD3OD)S159.4，155.2,153.9，153.1，139.6，138.6，129,5，129,0，12S.S，117.4，112.1,74.3,73.6，59.7,45.8，34.9，28.3，-1.31;MS(LC-MS)-426(M+H4);HRMSm/eC21H28Ns03Si(M+H+)的計算值426.1961，實測值426.1963;mp=193.30C。實施例13制備化合物5a，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將式2e，化合物(2.00g，3.64mmol，1.00當量)溶解在甲醇(50mL)中，并且溫?zé)嶂?5。C。將KHC03(1.09g，10.9mmo1，3.00當量)溶解在水(5.0mL)中，并加到該反應(yīng)中。將KF(0.423g，7.28mmol，2.00當量)溶解在水(1.2mL)中，加到該反應(yīng)中。用30分鐘分批加入11202水溶液(1.20mL，10.9mmol,3.00當量)。將該反應(yīng)在68。C攪拌3小時，再加入H202(1.20mL，10.9mmol，3.00當量)。4小時后，加入H202(0.600mL，5.45mmol，1.50當量)。將該反應(yīng)冷卻至25。C，用6MHCI把pH調(diào)節(jié)至7，將NaHS03(2.80g)溶解在水(6mL)中，并在10。C加到該反應(yīng)混合物中，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柚敝镣ㄟ^過氧化氫汽提檢驗表明沒有過氧化物為止。將該混合物濃縮以除去甲醇。加入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)，并分離各相。將水層用乙酸乙酯(2x100mL)萃取2次，把合并的有機相濃縮。將所得固體在乙酸乙酯(20mL)中漿化并過濾。把濾餅用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)洗滌。將濾餅在40。C干燥，獲得式5a，化合物，為白色固體(1.78克，定量產(chǎn)率)，其不用進一步純化直接用于下一反應(yīng)。HNMR(360MHz,DMSO-d6)57.62(s,1H)，7.27(d，J-7Hz,2H),7.18-7.02(m，8H),6.33(s,2H),5.26(t，《/=12.7Hz^2H),4.87(s,1H)，4.77-4.67(m,2H)，4.59(d，J-5,2Hz,1H),4.28(s,2H),3.88(q，/=5.9Hz,1H),3.59-3.46(m，2H)，3.08-3.06(m，1H),2.81(dd,11.5，4.9Hz,1H),2.64(q,J=8.9Hz，1H),2.07(q，J=6,6Hfe，1H)，1,66(t，J-11.6Hz，1H);I3CNMR(90MHz,DMSO-d6)S160.5,159.5，155.3，140.1，139.0,137.0，128.9,128.8,128.6,128.4，127.9,127.7，114.1，81.3,72.4，69.9，68.9，67.2，62.5，61.8，56.5,37.5;MS(浸漬)=492(M+H+);HRMSm/eC26H30N5O5(M+H+)的計算值492.2247，實測值492.2262。將式5a，化合物(l.OOg,2.04mmol，1.00當量)在甲苯(6mL)和CH2Cl2(2mL)中漿化。加入TFA(三氟乙酸)(0.120mL，1.50mmol，0.750當量)，然后加入TIOF(原曱酸三異丙酯)(1.36mL，6.12mmo1，3.00當量)。把所得棕色溶液在室溫攪拌1小時，此時HPLC表明剩余2.22AP化合物5a，。加入BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(l.OOg)，然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.230mL，3.60mmol,2.00當量)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?16°C，收集餾出液(4mL)。將該反應(yīng)繼續(xù)14小時，冷卻至室溫。把曱醇(6.0mL)加到單獨的圓底燒瓶中，并冷卻至14°C。把6MHC1(2.7mL)加到甲醇中。滴加該反應(yīng)混合物，然后加入該反應(yīng)燒瓶的曱醇洗滌液(2.0mL)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C,然后加熱至68°C。5小時后，將該反應(yīng)冷卻至25。C,實施例14制備4匕合物5e:使用曱醇(2mL)將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將該反應(yīng)混合物用90%乙酸乙酯在庚烷中的混合物(2x30mL)洗滌2次，濃縮至殘余物。加入甲醇(9mL),然后加入4NNaOH以把pH調(diào)節(jié)至8。立即形成了棕色漿液，將其冷卻至0。C并保持30分鐘，過濾。把濾餅用水(3x3mL)和庚烷(2xl0mL)洗滌。把粗濾餅在庚烷/乙酸乙酯(75:25)中的再漿液沒有改善雜質(zhì)狀況。從得自前面結(jié)晶的母液中析出固體，施加到硅膠色鐠柱上，依次使用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物和10-30%乙酸乙酯在曱醇中的混合物進行梯度洗脫，獲得了0.210g式5e化合物。對從再漿液中分離出的固體進行柱色讒法，又獲得了0.120g式5e化合物(44%的產(chǎn)率)。CD3OD)S7.56(s，1H),7.27-7.18(ra，5H),5.44-5,39(m，1H)，5.14(s,1H)，4,70(s，〗H)，4.4S(q，2H),4.30-4.28(頂，H)3.62(d，5.5Hz,2H),2,69(s,1H),2,3-2.24(m,1H);2.14-2.08(m,1H);13CNMR(90MHz,CD3OD)S159.8,155,6,153.S,152.2,140.0,138.8，129.9,129.3，129.2，117.7，112.0，74.7，73.8,73,1,57.4,53.6,41.3;MS(浸漬)=368(M+H+);HRMSm/eC19H23N503(M+H+)的計算值368.1723，實測值368.1722;mp=134.3°C。向化合物5e(2.0g，5.44mmol)在二氯曱烷(20mL)內(nèi)的冷卻至-20。C的溶液中用約30分鐘加入三氯化硼的二氯曱烷溶液(1M溶液，22mL,22mmol，4.04當量)。在加入期間，把溫度保持在-19。C至-23。C。在-20。C攪拌3小時后，加入甲醇(14mL)以中止反應(yīng)。將該反應(yīng)混HNMR(360固z:實施例15制備化合物I(恩替卡韋):合物攪拌直至HPLC表明沒有任何硼烷至(約4小時)。加入MTBE(30mL)，并將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。把所得固體過濾，用MTBE(約5mL)洗滌，在室溫真空干燥，獲得了1.66g恩替卡韋的鹽酸鹽。將該鹽酸鹽(0.72g，2.29mmol)置于約13mL水中，加熱至約40°C。使用2NNaOH把pH調(diào)節(jié)至約7。將所獲得的稀薄漿液加熱至80-85°C，用活性炭(0.12g)處理?；亓?0分鐘后，將熱的混合物在硅藻土墊上過濾。用3小時把濾液冷卻至室溫，在0。C攪拌2小時。過濾出所得晶體，用水洗滌，真空干燥，獲得了式I化合物(恩替卡韋)(0.32g，從5e開始的總產(chǎn)率為44%)。實施例16制備化合物7b，^Me2Ph(^OBn1.酸；2.堿水溶液<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向裝配有高架攪拌器、溫度計、加液漏斗和氮氣入口的1000mL夾套容器中加入化合物7a，(40g)、DCM(180mL)和環(huán)丁砜(20mL)，將該反應(yīng)混合物冷卻至10-15°C。向容器中滴加MSA(14.48g，2當量)，同時把該反應(yīng)混合物的溫度保持在15°C以下。將該反應(yīng)混合物進一步冷卻至約5-10°C。向容器中緩慢地加入TFMSA(22mL,3.2當量)，同時把反應(yīng)溫度保持在約10。C以下。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。通過HPLC表明反應(yīng)完全之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0-10。C，緩慢地加入2NNaOH(360mL)，同時把容器溫度保持在15。C以下。將所得漿液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢杓s1.5小時。加入甲苯(600mL)，將該混合物攪拌30分鐘。將該濃厚水溶液用甲苯(2x600mL)洗涂，用水(370-375mL)稀釋，在80-85。C用水醋酸處理，使得該溶液的pH為6.8-7.2。把漿液在80-85°C保持約2小時以及在室溫保持4小時之后，把漿液進一步冷卻至0-10。C，攪拌l-1.5小時。然后把漿液過濾，用水(2x80mL)、庚烷(2x80mL)洗滌，在55。C真空干燥，獲得了23.26g化合物7b，(84.6%的產(chǎn)率)(可含有約5-約15%化合物7c，)。7c，的LC/MS:保留時間=5.95分鐘；(M+H)=653。(HPLC條件溶劑A:5%CH3CN,95%H20，10mMNH4OAc;溶劑B:95%CH3CN，5%H20，10nMNH4OAc;梯度時間15分鐘；開始％8=0，最后。/。B-100;流速2.2ml/分鐘；柱-LunaC18,50x4.6mm;波長-210nM)實施例17制備化合物I(恩替卡韋)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>向裝配有高架攪拌器、冷凝器和溫度計的500mL三頸圓底燒瓶中加入化合物7b，(10g)(可含有最高達15%化合物7c，)、碳酸鈉過氧化水合物(14g)和曱醇(250mL)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流直至通過HPLC確定反應(yīng)完全。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)由濾紙過濾，獲得了濾餅，將其用甲醇(5x50mL)洗滌。把濾液轉(zhuǎn)移到裝配有攪拌器和溫度計的500mL容器中，在攪拌下加入疏代硫酸鈉水溶液(5x50mL，0.4M),直至殘余過氧化物消失。把所得渾濁溶液經(jīng)由濾紙過濾，同時把該溶液的溫度保持在約55°C,將濾餅用溫水(45mL，50°C-60。C)洗條。向所得澄清濾液中加入水醋酸，同時把該溶液溫度保持在70-75°C直至溶液的pH為6-7。將所得混合物在90-95。C加熱約30分鐘，然后在攪拌下緩慢地冷卻至室溫。將所得漿液過濾，用冷水(2x50mL)洗滌，真空干燥，獲得了式I化合物(典型產(chǎn)率79-85%)?；衔颕可通過用炭處理以脫色，以及從甲醇、水或其混合物中重結(jié)晶來進一步純化。實施例18制備化合物7c，和8a，向裝配有高架攪拌器、溫度計、加液漏斗和N;j入口/出口的干燥l-L四頸夾套反應(yīng)器中于攪拌下加入化合物7a，(30g，56.2mmo1)和DCM(100mL)，將該反應(yīng)混合物冷卻至5。C。向反應(yīng)器中緩'艮地加入MSA(36.2g，376.6mmol,6.7當量)，同時把反應(yīng)器溫度保持在15。C以下。經(jīng)由加液漏斗緩慢地加入CF3S03H(TFMSA，16.5mL，182.7mmol,3.25當量)，同時把反應(yīng)器溫度保持在5。C以下。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?21-25。C)，繼續(xù)攪拌直至HPLC表明反應(yīng)完全。將三乙胺(87mL，623.9mmo1)緩慢地加到該反應(yīng)混合物中，同時把反應(yīng)器溫度保持在15°C以下。將所得渾法懸浮液繼續(xù)在室溫攪拌約5小時。將該懸浮液冷卻至10°C-15°C，向該懸浮液中加入預(yù)混合的水(240mL)和MeOH(480mL)，同時把溫度保持在15°C以下。把所得漿液加熱至約28-30°C，攪拌約2-3小時。按照需要，使用冰醋酸或TEA將該漿液的pH調(diào)節(jié)至6.5-7.5。把所得混合物在約70。C加熱約1小時，除去餾出液。將MeOH(100mL)加到該反應(yīng)器中，在約80。C再進行蒸餾直至達到17-20g/mL的最終體積。將所得漿液緩慢地冷卻至約20-25°C，在17-22。C保持約4小時。把漿液過濾，用DCM(2x100mL)、預(yù)混合的MeOH(315mL)和DI水(135mL)以及MeOH(900mL)洗滌，在真空烘箱中于55-60°C干燥，獲得了化合物7c，(17.88g，93.5%，可含有約1%-約20%化合物8a，)。8a，的LC/MS:保留時間=20.1分鐘；(M+H)=971。HPLC條件運行時間=36分鐘；流速-lmL/分鐘；柱溫-25。C;柱-InertsilODS-2,150x4.6mm，5波長=254nm;溶劑A=H20;溶劑B二CH3CN;<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>實施例19制備化合物I(恩替卡韋)向裝配有機械攪拌器、冷凝器和溫度計的500mL三頸圓底燒瓶中于攪拌下加入化合物7c，(15g)(可含有約1%-約20%化合物8a，)、碳酸鈉過氧化水合物(13.2g)和曱醇(225mL，15體積)。將所得混合物加熱至回流，并攪拌直至通過HPLC確定反應(yīng)完全。然后該反應(yīng)混合物冷卻至20-25°C，把所得漿液經(jīng)由濾紙過濾，用曱醇(5x50mL)洗滌。把濾液轉(zhuǎn)移到裝配有溫度計和磁攪拌器的500mL圓底燒瓶中。加入石危代石危酸鈉7jc溶液(5x75mL，0.4M),并且攪拌直至殘余過氧化物消失。將所得漿液減壓濃縮，同時把燒瓶溫度保持在約55°C直至達到約135mL的最終體積。將所得混合物加熱至70-75。C以形成模糊溶液/漿液，加入2NNaOH以把溶液的pH調(diào)節(jié)至10-11。將模糊溶液/漿液經(jīng)由濾紙過濾，同時把溫度保持在約55。C,將濾餅用水(3x45mL，50-60。C)洗滌。在70-75。C，4吏用水醋酸將澄清濾液的pH調(diào)節(jié)至6-7。將所得混合物在90-95。C加熱約30分鐘，然后在攪拌下緩慢地冷卻至室溫。將所得漿液過濾，用2x50mL冷水(5-10。C)洗滌，并真空干燥，獲得了化合物I(典型產(chǎn)率75-80%)?；衔颕可通過用炭處理以脫色，以及從曱醇、水或其混合物中重結(jié)晶來進一步純化。應(yīng)當理解，如在下列權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明不應(yīng)當限制于本文中詳細列舉的實施方案。權(quán)利要求1.制備式1f化合物的方法，所述方法包括(a)將式1a化合物，其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個Rb獨立地為C1-C4烷基，與PMB-鹵化物在堿存在下反應(yīng)，獲得式1b化合物，其中Ra和Rb如上文所定義；(b)將式1b化合物經(jīng)由原脫甲硅烷基化而轉(zhuǎn)化成式1c化合物，其中Rb如上文所定義；(c)將式1c化合物與氧化劑接觸，獲得式1d化合物，(d)將式1d化合物用芐基鹵在堿存在下處理，獲得式1e化合物，id="icf0006"file="A2009102035150003C2.tif"wi="27"he="27"top="99"left="89"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>和(e)將式1e化合物的PMB基團脫保護，以獲得式1f化合物。2.權(quán)利要求l的方法，其中Ra是苯基，且每個Rb是曱基,3.制備式2e化合物的方法，其中每個Rb獨立地為d-Ct烷基，且Y是OBn、Cl、Br或I;所述方法包括(a)將式lc化合物，其中每個Rb如上文所定義，與RaSi(Rb)2-鹵化物在堿存在下反應(yīng)，其中Ra是烯丙基、苯基或被l、2或3個d-Q烷基或d-C4烷氧基取代的苯基；并且每個Rb如上文所定義；獲得式2a化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2a其中Ra和每個Rb如上文所定義；(b)將式2a化合物中的PMB基團脫保護，獲得式2b化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2b其中Ra和每個Rb如上文所定義；(c)經(jīng)由非對映體選擇性過氧化將式2b化合物轉(zhuǎn)化成式2c化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>2c其中Ra和每個Rb如上文所定義；(d)將式2c化合物與式lh化合物在堿金屬堿存在下反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Y是OBn、CI、Br或I，獲得式2d化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ra、每個Rb和Y如上文所定義；和(e)經(jīng)由脫甲硅烷基化將式2d化合物轉(zhuǎn)化成式2e化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中每個Rb和Y如上文所定義。4.權(quán)利要求3的方法，其中Ra是苯基；每個Rb是甲基；且Y是OBn。5.選自下列的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中每個Ra在每次出現(xiàn)時獨立地為烯丙基、苯基或被l、2或3個d-C4烷基'或d-C4烷氧基取代的苯基;每個Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為d-C4烷基；每個Rc在每次出現(xiàn)時獨立地為H或Bn;且每個Y在每次出現(xiàn)時獨立地為OBn、Cl、Br或I。6.權(quán)利要求5的化合物，其中每個Ra在每次出現(xiàn)時獨立地為苯基;每個Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為曱基；每個Re在每次出現(xiàn)時獨立地為Bn;并且每個Y在每次出現(xiàn)時獨立地為OBn、Cl或I。7.制備式7b化合物與式7c化合物的混合物的方法，其中每個Rb獨立地為C廣C4烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述方法包括將式7a化合物其中Ra是烯丙基、苯基或被l、2或3個C廠C4烷基或CrCf烷氧基取代的苯基；并且每個Rb如上所定義，與至少一種選自下列的酸接觸(i)卣代甲磺酸；和(ii)任選甲磺酸，然后用至少一種水系堿處理。8.權(quán)利要求7的方法，其所述任選甲磺酸是存在的。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述至少一種酸是三氟曱磺酸與曱磺酸的混合物。10.權(quán)利要求7的方法，所述方法還包括使用至少一種過氧化水合物氧化式7b化合物或者式7b化合物與式7c化合物的混合物，獲得式I化合物11.權(quán)利要求10的方法，其中所述過氧化水合物是碳酸鈉過氧化水合物、脲過氧化水合物、蜜胺的過氧化水合物、焦磷酸鈉過氧化水合物、硫酸鈉過氧化水合物水合物、碳酸鉀過氧化水合物、碳酸銣過氧化水合物或碳酸銫過氧化水合物。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述過氧化水合物是碳酸鈉過氧化水合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中Ra是苯基，且每個Rb是曱基。14.制備式7c化合物與任選式8a化合物的方法，其中每個Rb獨立地為C廠C4烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述方法包括將式7a化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Ra是烯丙基、苯基或被l、2或3個d-C4烷基或d-C4烷氧基取代的苯基；并且每個Rb如上所定義，與至少一種選自下列的酸接觸(i)鹵代甲磺酸；和(ii)任選甲磺酸，然后用至少一種非水系堿處理。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述任選的曱磺酸是存在的，并且所述任選的式8a化合物是存在的。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種酸是三氟甲磺酸與甲磺酸的混合物。17.權(quán)利要求14的方法，其中所述非水系堿是NReRfRg,其中Re、Rf和RM蟲立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，或者所述Rg和Rf與它們所鍵合的N—起任選形成雜環(huán)。18.權(quán)利要求14的方法，其中所述非水系堿是叔胺堿。19.權(quán)利要求14的方法，其中Ra是苯基，并且每個Rb是曱基。20.權(quán)利要求15的方法，其中Ra是苯基，并且每個Rb是曱基。21.權(quán)利要求18的方法，其中Ra是苯基，并且每個Rb是曱基。22.式7c化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中每個Rb獨立地為C廠Cf烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物的純度大于約80%,24.包含式7c化合物和任選式7b化合物的化學(xué)組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中每個Rb獨立地為C廠C4烷基；并且其中所述式7b化合物是存在的，化合物7c與化合物7b的比例大于IO:卯。25.權(quán)利要求24的組合物，其中每個Rb是Me。26.式8a化合物，其中每個Rb獨立地為d-Cf烷基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中每個Rb是Me。28.包含式7c化合物和式8a化合物的化學(xué)組合物其中每個Rb獨立地為d-C4烷基。29.權(quán)利要求28的組合物，其中每個Rb是Me。30.制備式I化合物的方法，所述方法包括將式7c化合物或者式7c化合物與式8a化合物的混合物化其中每個Rb獨立地為C!-C4烷基。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述氧化是通過使用至少一種過氧化水合物來進行的。32.權(quán)利要求30的方法，其中每個Rb是Me。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述過氧化水合物是碳酸鈉過氧化水合物、脲過氧化水合物、蜜胺的過氧化水合物、焦磷酸鈉過氧化水合物、硫酸鈉過氧化水合物水合物、碳酸鉀過氧化水合物、碳酸銣過氧化水合物或碳酸銫過氧化水合物。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述過氧化水合物是碳酸鈉過氧化水合物。35.權(quán)利要求34的方法，其中每個Rb是Me。全文摘要使用碳-硅氧化制備恩替卡韋(I)的方法和其新的中間體。文檔編號C07F7/10GK101565359SQ20091020351公開日2009年10月28日申請日期2005年6月3日優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日發(fā)明者A·K·辛,E·A·雷夫,H·塞爾斯,K·B·哈通,M·X·周,P·穆恩特福德,P·費米舍蒂,S·J·普拉薩德,U·P·德霍特,X·錢,Y·R·潘德里申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司