專利名稱：：莫達(dá)非尼多晶型的制作方法莫達(dá)非尼多晶型本申請(qǐng)是同名發(fā)明名稱的中國(guó)專利申請(qǐng)第03819085.0號(hào)的分案申請(qǐng)，原案國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/IB2003/003215，國(guó)際申請(qǐng)日為2003年8月8日。本發(fā)明涉及莫達(dá)非尼(modafinil)多晶型，其制備方法，與莫達(dá)非尼多晶型有關(guān)的藥物組合物和治療方法。通式1的莫達(dá)非尼(d晶5N02S)，2-(二苯甲基亞磺酰基)乙酰胺，或2-[(二苯甲基)亞磺?；鵠乙酰胺，是一種具有促醒活性的合成乙酰胺衍生物，其結(jié)構(gòu)已經(jīng)在美國(guó)專利號(hào)4，177，290('"290專利，,)中描述，它的外消旋物已經(jīng)被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于發(fā)作性睡病的治療。'290專利描述了一種制備外消旋混合物的方法。美國(guó)專利號(hào)4，927，855進(jìn)一步描述了一種制備左旋異構(gòu)體的方法(均在此引用作為參考)。莫達(dá)非尼曾經(jīng)被描述為在小鼠中具有引人注意的神經(jīng)精神藥理學(xué)能力的一種化合物(美國(guó)專利號(hào)4，177，290)。莫達(dá)非尼也誘導(dǎo)猴子的夜間活動(dòng)明顯增多(Y.Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.,1990;180:49)。莫達(dá)非尼已經(jīng)在人體中成功檢驗(yàn)了對(duì)特發(fā)性睡眠增多癥和發(fā)作性睡病的治療(Bastuji等人，Prog.Neuropsych.Biol.Psych.，1988;12:695)。
背景技術(shù)：
：通式(l)莫達(dá)非尼也曾經(jīng)被描述為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性的一種藥物，以及在治療帕金森病(美國(guó)專利號(hào)5,180,745)、保護(hù)大腦組織免于局部缺血(美國(guó)專利號(hào)5,391,576)、治療大小便失禁(美國(guó)專利號(hào)5，401，776)、治療睡眠性呼吸暫停和中樞來(lái)源疾病(美國(guó)專利號(hào)5，612379)中有用的一種藥物。美國(guó)專利號(hào)37，516描迷了確定的顆粒大小不到約200微米的莫達(dá)非尼制品，它比含有高比例較大顆粒的制品更有效、更安全。除此之外，涉及作為外消旋物的莫達(dá)非尼的這些專利，美國(guó)專利號(hào)4,927,855，也公開(kāi)了左旋異構(gòu)體治療抑郁癥和阿耳茨海默氏病患者所患疾病的用途。在最近的專利申請(qǐng)中公開(kāi)了與莫達(dá)非尼外消旋物有關(guān)的另外一些治療適應(yīng)證。例如，國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/54648涉及斯太納特氏病的警醒癥的治療，國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/25329涉及對(duì)施用嗎啡鎮(zhèn)痛劑的癌癥患者睡眠增多的治療。其它已知的治療適應(yīng)證包括與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)的治療，和疲勞的治療，特別是與多發(fā)性硬化癥有關(guān)的疲勞的治療(國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/in70)，以及食物行為疾病的治療，其中莫達(dá)非尼具有作為一種食欲刺激劑的活性(國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/13906)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/13906也建議使用低劑量莫達(dá)非尼(l-75mg/天)刺激認(rèn)知功能，在較高劑量時(shí)未觀察到任何提兩。國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/10125公開(kāi)了莫達(dá)非尼多晶型及其制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了莫達(dá)非尼外消旋物的5種新型多晶型，稱為CRL40476III型(CRL40476-[fIII])、CRL40476IV型(CRL40476-[fIV])、CRL40476V型(CRL40476-[fV〗)和CRL40476VI型(CRL40476-[fVI])、CRL40476VII型(CRL40476-[fVII])(也縮寫(xiě)為III、IV、V、VI和VII型)，以及莫達(dá)非尼溶劑合物。顯示與I型(CRL40476-[fI])有顯著的物理、藥學(xué)、生理學(xué)或生物學(xué)差異。因此，本發(fā)明也提供制備這些晶型的方法和一種新的，即乙腈莫達(dá)非尼溶劑合物。而且，本發(fā)明也描述了莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體的另外一些新的莫達(dá)非尼種。本發(fā)明也提供含有這些型式的藥物組合物。具體而言，提供一種含有IV型的組合物和一種含有v型的組合物。本發(fā)明也提供治療莫達(dá)非尼有效的疾病或癥狀的方法。具體而言，這些新方法用于與上述專利和申請(qǐng)所述類(lèi)似的治療適應(yīng)證，在此引用作為參考o(jì)本發(fā)明也提供制備新型和組合物的方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示CRL40476I型的粉末X射線衍射圖案。圖2顯示CRL40476III型的粉末X射線衍射圖案。圖3顯示CRL40476IV型的粉末X射線衍射圖案。圖4顯示CRL40476V型的粉末X射線衍射圖案。圖5顯示CRL40476VI型的粉末X射線衍射圖案。圖6顯示莫達(dá)非尼的乙腈溶劑合物的粉末X射線衍射圖案。圖7顯示莫達(dá)非尼的氯仿溶劑合物固溶體的粉末X射線衍射圖案。圖8顯示莫達(dá)非尼的四氫呋喃溶劑合物固溶體的粉末X射線衍射圖案。圖9顯示莫達(dá)非尼的二噁烷溶劑合物固溶體的粉末X射線衍射圖案。圖10顯示莫達(dá)非尼的氯仿-四氫呋喃溶劑合物固溶體的粉末X射線衍射圖案。圖11顯示莫達(dá)非尼的氯仿-二噁烷溶劑合物固溶體的粉末X射線衍射圖案。圖12顯示VI型(CRL40476-[fVI])在60°C時(shí)的完全吸收和解吸等溫線(VI型)。圖13顯示CRL40476VII型的粉末X射線衍射圖案。發(fā)明詳述本發(fā)明人進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)工作，通過(guò)在不同的物理化學(xué)條件(如結(jié)晶溶劑、溫度、濃度、過(guò)濾方法......)下結(jié)晶改進(jìn)初始藥物的生產(chǎn)和處理，現(xiàn)在已經(jīng)鑒定了莫達(dá)非尼外消旋物的5種新型多晶型，它們被稱為CRL40476III型(CRL40476-[fIII])、CRL40476IV型(CRL40476-[fIV])、CRL40476V型(CRL40476-[fV])、CRL40476VI型(CRL40476-[fVI])、CRL40476VII型(CRL40476-[fVII])(也縮寫(xiě)為III、IV、V、VI和VII型)。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，利用"90專利所述的方法制備的莫達(dá)非尼以一種多晶型的形式產(chǎn)生，其在下文中被稱為"CRL4(M76I型"(或CRL40476-[fI])。CRL40476I型具有下列粉末X射線衍射圖案(圖1)，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>也鑒定了一種不穩(wěn)定的多晶型，被稱為莫達(dá)非尼H型。本發(fā)明人還意外地證實(shí)，這些多晶型顯示與I型明顯不同的物理、藥學(xué)、生理學(xué)或生物學(xué)特征。已經(jīng)通過(guò)粉末X射線衍射光譜法分別表征了莫達(dá)非尼的新結(jié)晶型，產(chǎn)生該結(jié)晶型特有的指紋，能夠?qū)⑵渑c非晶形莫達(dá)非尼和莫達(dá)非尼的其它所有結(jié)晶型區(qū)別開(kāi)來(lái)。使用D5005系統(tǒng)作為粉末X射線衍射儀(Siemens,AG,Karlsruhe德國(guó)，數(shù)據(jù)方法Eva5.O)測(cè)定X射線衍射數(shù)據(jù)，Ni濾光的銅輻射人=1.540A(加速度為40KV,管電流為40mA),在測(cè)定過(guò)程中樣品自旋(角度3-40度[26];速度為0.04度[26].s、步長(zhǎng)為0.04度；樣品制品具有優(yōu)勢(shì)方向)。應(yīng)當(dāng)理解，強(qiáng)度值可能根據(jù)樣品制備、固定方法和儀器變化而不同。26量值也可能受儀器變化的影響，因此峰歸屬可能加上或減去0.04度。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，d-間距組成了衍射圖案的要素。當(dāng)滿足條件時(shí)，用Bragg定律計(jì)算d-間距[(2dsine=ia，其中d=d-間距(A)，入=銅輻射波長(zhǎng)，6=晶體的旋轉(zhuǎn)角(度)]。也通過(guò)記錄N2吸收等溫線，并使用Br畫(huà)uer、Emett和Teller(B.E.T)法計(jì)算(CoulterTMSA3100TM分析儀)，測(cè)量莫達(dá)非尼的不同多晶型的比表面積。*莫達(dá)非尼的新多晶型-莫達(dá)非尼III型(CRL40476-[fIII])本發(fā)明也提供CRL40476III型(圖2)。CRL40476III型產(chǎn)生一種粉末X射線衍射圖案其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>莫達(dá)非尼III型的熔化分解溫度為159°C-莫達(dá)非尼IV型(CRL40476-[fIV])本發(fā)明也提供CRL40476IV型(圖3)。CRL40476IV型產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>13.1、6.57、3.95(A)的晶面d-間距尤其是特征性的。其中，13.1、3."(A)的晶面d-間距是最具特征性的。莫達(dá)非尼IV型的熔化分解溫度為161。C，這是該多晶型的一個(gè)特征。-莫達(dá)非尼V型(CRL40476-[fV])本發(fā)明也提供CRL40476V型(圖4)。CRL40476V型產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>8.44、5.68、5.29、4.64、4.56、3.87、3.80(A)的晶面d-間距尤其是特征性的。其中，8.44、5.29、4.64、3.87、3.80(A)的晶面d-間距是最具特征性的。莫達(dá)非尼V型的熔化分解溫度為159°C。-莫達(dá)非尼VI型(CRL40476-[fVI])本發(fā)明也提供CRL40476VI型(圖5)。CRL40476VI型產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>-莫達(dá)非尼VII型(CRL40476-〖fVII])本發(fā)明也提供CRLVII型(圖13)。CRLVII型產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>12.7、8.42、6.45、4.23、3.91A的晶面d-間距尤其是特征性的。其中，12.7、6.45和3.91A的晶面d-間距是最具特征性的。莫達(dá)非尼VII型的熔化分解溫度為158°C。*莫達(dá)非尼的新型溶劑合物除了鑒定莫達(dá)非尼的4種新多晶型之外，本發(fā)明也提供了莫達(dá)非尼的一種乙腈溶劑合物。本發(fā)明也提供莫達(dá)非尼的固溶體，其對(duì)應(yīng)于如下定義的通式莫達(dá)非尼-[四氬呋喃x-氯仿y-二噁烷z]其中x、y和z,皮定義為0SxS10《y^10《zS1x+y+z=l才艮據(jù)熱力學(xué)觀點(diǎn)，無(wú)論x、y、z的值如4可，這些固溶體都組成一個(gè)單相。在下文中，莫達(dá)非尼的固溶體被稱為莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體。"溶劑合物"是指一種有組織的結(jié)構(gòu)，它具有原始的晶格，包括溶質(zhì)和溶劑分子。本發(fā)明的溶劑合物是真正的溶劑合物，其具有每個(gè)莫達(dá)非尼分子約1個(gè)溶劑分子的固定比例。本發(fā)明的溶劑合物尤其可以用作隨后反應(yīng)的中間物，用于制備莫達(dá)非尼的不同多晶型，特別是獲得通過(guò)直接結(jié)晶法不易高收率獲得的型，即V型和VI型。下表顯示新型莫達(dá)非尼溶劑合物的粉末X射線衍射圖案。乙腈莫達(dá)非尼溶劑合物(圖6)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>13.3、8.62、4.42、4.37、3.95(A)的晶面d-間距尤其是特征性的。一種氯仿莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體(其中y-l)(圖7)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>6.27、4.92、4.44、4.29、4.18、3.96、3.484(A)的晶面d-間距尤其是特征性的。一種四氫呋喃莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體(其中x=l)(圖8)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>13.2、8.66、6.33、4.31、3.95(A)的晶面d-間距尤其是特征性的。一種二噁烷莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體(其中z=l)(圖9)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>8.03、5.69、4.50、4.02、3.54(人)的晶面d-間距尤其是特征性的。對(duì)于x、y、z為中間值的莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體，X射線衍射圖案的晶面間距和相對(duì)強(qiáng)度都可能在上述極端情況之間變化，即x=l或y=l或z=l。這些變化的例子在下面列出一種氯仿-四氫呋喃莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體[其中x+y=1,由1/1(v/v)氯仿-四氫呋喃溶液制備](圖IO)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1o代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>一種氯仿-二噁烷莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體[其中y+z=l，由1/1(v/v)氯仿-二噁烷溶液制備](圖ll)產(chǎn)生下列粉末X射線衍射圖案，其中d代表晶面間距，1/1。代表相對(duì)強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*制備CRL40476I、III、IV、V、VI和VII型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明也提供制備CRL40476I、III、IV、V、VI和VII型的有效方法。通過(guò)溶劑合物形成制備莫達(dá)非尼多晶型III、IV、V、VI和VII的方法在本發(fā)明的第一種方法中，能夠按照一種通用方法高純度地制備莫達(dá)非尼多晶型，該方法包括下列步驟i)制備莫達(dá)非尼溶劑合物，它也可以是莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體；和ii)去溶劑化該莫達(dá)非尼溶劑合物，獲得指定的多晶型。"去溶劑化，，是指從溶劑合物中除去大多數(shù)或全部溶劑分子，優(yōu)選地大于或等于90%，更優(yōu)選地大于或等于95%，最優(yōu)選地大于或等于99%,使該溶劑合物轉(zhuǎn)化為多晶型。莫達(dá)非尼溶劑合物的制備莫達(dá)非尼溶劑合物可以如下制備i)將莫達(dá)非尼的任一物理種溶解于溶劑中，所述溶劑優(yōu)選地選自乙腈、四氫呋喃、氯仿和二噁烷或其混合物，更優(yōu)選的是四氫呋喃、氯仿或二噁烷，作為單一溶劑或其混合物；和ii)從該溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼溶劑合物。該溶液的溫度優(yōu)選地可以是室溫到no。c,更優(yōu)選的是回流溫度，在所選溶劑或溶劑混合物的大氣壓下。優(yōu)選地，攪拌該制品直到完全溶解?？梢岳贸Ｒ?guī)方法從溶液中結(jié)晶莫達(dá)非尼的溶劑合物，包括冷卻或急冷、引晶和蒸發(fā)一部分溶液。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括在2(TC和大氣壓下緩慢冷卻并蒸發(fā)一部分溶液。晶體優(yōu)選地通過(guò)過(guò)濾分離。制備莫達(dá)非尼溶劑合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括i)在回流下加熱該溶劑或溶劑混合物，然后按分?jǐn)?shù)加入莫達(dá)非尼，直到達(dá)到飽和(可以添加其它溶劑，以確保完全溶解)；和ii)冷卻所產(chǎn)生的溶液，優(yōu)選地緩慢冷卻至室溫以獲得莫達(dá)非尼溶劑合物，優(yōu)選地莫達(dá)非尼溶劑合物晶體(一般通過(guò)置于大氣壓和室溫下)。在冷卻并緩慢蒸發(fā)掉溶劑后能夠獲得莫達(dá)非尼溶劑合物晶體。晶體優(yōu)選地通過(guò)過(guò)濾分離。莫達(dá)非尼溶劑合物的去溶劑化該方法的去溶劑化條件組成了決定莫達(dá)非尼多晶型性質(zhì)的一組重要原則。因此，例如，一種氯仿溶劑合物能夠產(chǎn)生不同的多晶型，根據(jù)去溶劑化條件，分別產(chǎn)生ni型和v型。去溶劑化通常包括干燥莫達(dá)非尼溶劑合物，方法是在大氣壓或低壓下加熱，或者首先真空過(guò)濾，然后在大氣壓或低壓下過(guò)濾。根據(jù)壓力、希望的去溶劑化速度和希望的多晶型的不同，加熱溫度可能不同。下文將更詳細(xì)地描述多晶型ni、IV、v和vi的去溶劑化條件。通過(guò)直接結(jié)晶制備莫達(dá)非尼多晶型i、ni、iv和vn的方法在本發(fā)明的第二種方法中，能夠按照一種通用方法制備莫達(dá)非尼多晶型，該方法包括下列步驟i)將莫達(dá)非尼的任一物理種溶解于溶劑中，優(yōu)選的是溶解于氯仿、四氫呋喃、乙腈、丙酮和甲醇；ii)從溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼多晶型；和iii)從溶劑中分離該莫達(dá)非尼多晶型。在該方法中，能夠利用所選溶劑的性質(zhì)和所選結(jié)晶條件進(jìn)行任一多晶型的制備。下文將公開(kāi)每種莫達(dá)非尼型的結(jié)晶溶劑和條件，分別是按照該方法獲得的i、ni、iv和vn型。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括溶解莫達(dá)非尼，方法是在回流下加熱溶劑，然后按分?jǐn)?shù)加入莫達(dá)非尼，直到達(dá)到飽和。也可以加入其它溶劑以確保完全溶解。莫達(dá)非尼多晶型可以從該溶液中結(jié)晶，方法是利用常規(guī)方法，包括冷卻或急冷、引晶、蒸發(fā)一部分溶液，或者通過(guò)沉淀，優(yōu)選通過(guò)加水。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括按照標(biāo)準(zhǔn)冷卻方法快速冷卻溶液。另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括通過(guò)加水，優(yōu)選地加冷水，沉淀晶體?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法，包括過(guò)濾和離心，分離莫達(dá)非尼多晶型。莫達(dá)非尼I型被鑒定為熱力學(xué)形式(在室溫下)。I型通過(guò)結(jié)晶獲得，優(yōu)選地在大氣壓和室溫下獲得。應(yīng)當(dāng)理解，在溶劑合物的制備中，或者在通過(guò)結(jié)晶直接制備多晶型中，莫達(dá)非尼的濃度不是一個(gè)重要因素。然而，使用與在各自溶劑中的飽和值接近的莫達(dá)非尼濃度是特別有利的?？梢灾苽渚哂幸欢ū缺砻娣e或確定的顆粒大小的多晶型。在通過(guò)直接結(jié)晶的方法中，隨著結(jié)晶條件和干燥條件(特別是莫達(dá)非尼濃度、引晶和冷卻)的不同，在通過(guò)溶劑合物形成的方法中，隨著去溶劑化條件的不同，比表面積可能不同。制備I型(CRL40476-[fI])的方法在室溫下利用通過(guò)直接結(jié)晶的方法，或者利用控制冷卻，可以高純度地制備I型，包括下列步驟i)將莫達(dá)非尼溶解于溶劑中，優(yōu)選地溶解于選自下列的溶劑甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺，或溶解于水與這些溶劑之一的混合物；ii)優(yōu)選地在20。C-120。C的溫度范圍和大氣壓下，更優(yōu)選地在大約20。C下，通過(guò)蒸發(fā)該溶液的一部分結(jié)晶，反應(yīng)時(shí)間約為10-20天，或者通過(guò)在20。C以下，優(yōu)選地在-l(TC以下有規(guī)律的控制冷卻(regularcontrolled)以上溶'液結(jié)晶；和iii)從該溶劑中分離莫達(dá)非尼I型。I型是在2(TC下最穩(wěn)定的形式，也可以由任何多晶型或溶劑合物制備，方法是在室溫和劇烈攪拌下，使用或者不使用I型進(jìn)行事先引晶，在甲醇、2-甲氧基乙醇、乙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或者在水與這些溶劑之一的混合物中長(zhǎng)時(shí)間成漿(slurrying)。"長(zhǎng)時(shí)間成漿，，被理解為足以達(dá)到平衡條件的時(shí)間。制備III型(CRL40476-[fIII])的方法III型能夠通過(guò)溶劑合物形成法高純度地制備，包括i)由溶劑制備莫達(dá)非尼溶劑合物，所述溶劑選自二嚙烷、氯仿、四氫呋喃或其混合物、和乙腈；和ii)通過(guò)加熱所產(chǎn)生的莫達(dá)非尼溶劑合物，去溶劑化該莫達(dá)非尼溶劑合物，獲得莫達(dá)非尼ni型。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟ii)是在大氣壓下，優(yōu)選地在110-140。C下，更優(yōu)選地在110。C下，加熱事先獲得的晶體，12小時(shí)。III型可以通過(guò)直接結(jié)晶法高純度地制備，包括下列步驟i)將莫達(dá)非尼溶解于溶劑中，所述溶劑選自乙腈、氯仿、四氫呋喃和甲醇；ii)從該溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼；和iii)分離該溶劑，獲得莫達(dá)非尼ni型。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)溶劑是乙腈、氯仿或四氫呋喃時(shí)，步驟ii)包括一般以-10。C/min的速度快速冷卻前述的溶液，降至5。C。當(dāng)選擇的溶劑是甲醇時(shí)，步驟ii)可包括一般以-O.5°C/min到-10。C/min的冷卻速度，快速冷卻莫達(dá)非尼溶液，或者通過(guò)在攪拌下向甲醇溶液中加入1-9體積的水，獲得50/50-10/90(w/w)終體積的甲醇/水混合物，沉淀莫達(dá)非尼。上述冷卻速度應(yīng)當(dāng)足夠高，從而避免熱力學(xué)I型的形成。在步驟ii)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)在攪拌下將1體積的水加入1.25體積的甲醇中，獲得50/50(w/w)終體積的甲醇/水混合物，沉淀莫達(dá)非尼。優(yōu)選地，步驟iii)包括過(guò)濾和干燥所產(chǎn)生的晶體。III型也可以由V型、VI型或任何莫達(dá)非尼溶劑合物高純度地制備，方法包括i)加熱莫達(dá)非尼V型或VI型或莫達(dá)非尼溶劑合物至110°C-130°C，更優(yōu)選地130。C的溫度；和ii)冷卻至室溫，保持足以完成轉(zhuǎn)換的時(shí)間。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，莫達(dá)非尼III型的比表面積為0.3-1.0m7g，優(yōu)選地0.5mVg。制備IV型(CRL40476-[fIV])的方法IV型可以通過(guò)溶劑合物形成法高純度地制備，該方法包括i)由溶劑制備莫達(dá)非尼溶劑合物，所述溶劑選自四氫呋喃、氯仿、二嚙烷及其混合物；和ii)去溶劑化該莫達(dá)非尼溶劑合物，獲得莫達(dá)非尼IV型。優(yōu)選的去溶劑化溫度是在大氣壓下2(TC-3(TC,更優(yōu)選地約20°C,約1個(gè)月的時(shí)間。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟ii)包括通過(guò)在大約20°C下緩慢蒸發(fā)溶劑數(shù)周，使以前獲得的溶劑合物去溶劑化。IV型可以通過(guò)直接結(jié)晶法高純度地制備，該方法包括步驟U將莫達(dá)非尼溶解于甲醇中，ii)不加攪拌，通過(guò)向甲醇溶液中加入一定體積的水，優(yōu)選地以50/50-90/10(v/v)的比例加入，從溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼；和iU)分離母液，獲得莫達(dá)非尼iv型。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟H)包括不加攪拌將該溶液傾注到冷水中，步驟Hi)包括用大表面積濾器過(guò)濾獲得的混合物，以除去大多數(shù)殘余的甲醇，然后在通風(fēng)爐中在80。C下干燥分離的固體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，獲得比表面積為Q.2-1.0m7g，優(yōu)選地為0.7mVg的莫達(dá)非尼IV型。制備V型(CRL40476-[fV])的方法V型可以通過(guò)溶劑合物形成法高純度地制備，該方法包括i)由溶劑制備莫達(dá)非尼溶劑合物，該溶劑選自四氫呋喃、二嚙烷和氯仿或其混合物；和ii)去溶劑化該莫達(dá)非尼溶劑合物以獲得莫達(dá)非尼V型，優(yōu)選地通過(guò)在適當(dāng)加熱溫度下加熱該莫達(dá)非尼溶劑合物，獲得莫達(dá)非尼V型。對(duì)于四氫呋喃，優(yōu)選的去溶劑化加熱溫度是在大氣壓下4(TC-70°C,更優(yōu)選地約6(TC約5小時(shí)的時(shí)間。一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案包括真空過(guò)濾，然后加熱晶體至40°C-70°C，優(yōu)選地60。C的溫度約5小時(shí)的時(shí)間。對(duì)于二噁烷，優(yōu)選的去溶劑化加熱溫度是在大氣壓下20'C-30°C，更優(yōu)選地約20°C約1周的時(shí)間。一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案包括真空過(guò)濾，并加熱至60'C-90。C，優(yōu)選地約90'C約5小時(shí)的時(shí)間。對(duì)于氯仿，優(yōu)選的去溶劑化加熱溫度是在真空下60°C-90°C,更優(yōu)選地約80。C的溫度約1小時(shí)的時(shí)間。一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案包括真空過(guò)濾，并在大氣壓和70。C-100。C的溫度下，優(yōu)選地在約殳0。C下加熱約5個(gè)小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，獲得比表面積為2-14mVg,優(yōu)選地為11m7g的莫達(dá)非尼V型。制備VI型(CRL40476-[fVI])的方法VI型也能夠通過(guò)溶劑合物形成法高純度地制備，包括i)由乙腈制備莫達(dá)非尼溶劑合物；和ii)去溶劑化該莫達(dá)非尼溶劑合物以獲得莫達(dá)非尼VI型。優(yōu)選的去溶劑化溫度是在大氣壓下10°C-30°C，更優(yōu)選地約20'C的溫度，優(yōu)選地約3天的時(shí)間，或者在低壓下約6小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，獲得莫達(dá)非尼VI型，根據(jù)BrunauerElmettTeller分類(lèi)法，其具有分類(lèi)為VI型的具體特征(圖12)。制備VII型(CRL40476-[fVII])的方法VII型可以通過(guò)直接結(jié)晶法高純度地制備，包括步驟i)將莫達(dá)非尼溶解于丙酮中；ii)不加攪拌，基于丙酮溶液以50/50-90/10(v/v)加入一定體積的水，從該溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼；和iii)分離溶劑，獲得CRL40476VII型。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，隨后用一個(gè)玻璃濾器過(guò)濾步驟i)產(chǎn)生的溶液，以除去微小的不溶顆粒。根據(jù)該方法的一個(gè)優(yōu)選方面，步驟ii)包括不加攪拌，將任選地過(guò)濾的步驟i)的溶液傾注到冷水中。優(yōu)選地，獲得的混合物不加攪拌放置于室溫下，即約2(TC,保持足以使大量莫達(dá)非尼結(jié)晶的時(shí)間，例如約12小時(shí)。優(yōu)選地，步驟iii)包括用一個(gè)大表面積濾器過(guò)濾步驟ii)產(chǎn)生的混合物。*含有莫達(dá)非尼ni、iv、v、vi和vn型的藥物組合物莫達(dá)非尼ni、iv、v、vi和vn型可以配制為多種藥物組合物和劑型。劑型和組合物取決于施用途徑?？梢钥紤]任何施用途徑，包括經(jīng)口途徑、粘膜途徑(例如眼、鼻內(nèi)、肺、胃、腸、直腸、陰道或尿道)或腸胃外途徑(例如皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi))。此處所述的藥物組合物最優(yōu)選地經(jīng)口施用，優(yōu)選地以藥物形式(藥物輸送系統(tǒng))施用，如片劑、膠囊、粉末、丸劑、液體/懸液或凝膠/懸液或乳劑、凍干劑和在此處所述專利和申請(qǐng)中所述的其它所有不同的形式，更優(yōu)選地是片劑、膠嚢和液體/懸液或凝膠/懸液的形式。施用載體可能包括一種或多種藥學(xué)可接受的載體，它們可能確保多晶型的穩(wěn)定性(例如油中的多晶型懸液)。本發(fā)明的藥物組合物包含任選地彼此混合或者與一種或多種藥學(xué)30可接受的賦形劑混合的莫達(dá)非尼III、IV、V、VI和VII型。適用于經(jīng)口施用的賦形劑具體地是填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌?，例如聚乙烯p比咯酮(povidone)、copovidone、葡聚糖、糊精、環(huán)糊精和衍生物，如羥丙基j3環(huán)糊精。能夠添加增甜劑，如天冬甜素、糖精、環(huán)己氨磺酸鈉，以及調(diào)味劑。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┖腿閯┚唧w地是polysorbate20、60、80，sucroester(7-ll-15)，泊洛沙姆(poloxamer)188、407,PEG300、400，失水山梨糖醇硬脂酸酯。能夠添加增溶劑，如miglyol810、812，甘油酯和衍生物，丙二醇。希望時(shí)，能夠添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。也能夠添加潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、亮氨酸、硬脂酰延胡索酸鎂、山脊酸和衍生物。本發(fā)明的藥物組合物也可以含有與一種或多種莫達(dá)非尼III、IV、V、VI和VII型混合的其它莫達(dá)非尼結(jié)晶型，包括I型和/或其它活性或無(wú)活，性成分。如此處所用的"藥學(xué)可接受的栽體，，包括任何和所有溶劑、分散劑、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這些介質(zhì)和試劑在藥學(xué)活性物質(zhì)中的用途在本領(lǐng)域中公知。除任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容之外，考慮其在治療組合物中的用途。也能夠向組合物中添加補(bǔ)充的活性成分。載體可以包含有助于載體或其內(nèi)容物的體內(nèi)溶解性、吸收、香味、顏色或質(zhì)地的試劑。通過(guò)皮膚貼劑等的局部施用，或者通過(guò)直接注射藥物的施用，也是可以接受的。單位劑型優(yōu)選地可以含有約5iiig-約800mg莫達(dá)非尼，優(yōu)選地約25mg-約400mg,更優(yōu)選地約50mg-約300mg,最優(yōu)選地約50mg-200mg。用于施用的莫達(dá)非尼多晶型的劑量能夠隨不同的參數(shù)調(diào)節(jié)，特別是隨使用的施用模式、相關(guān)疾病、使用的多晶型或者希望的治療持續(xù)時(shí)間來(lái)調(diào)節(jié)。如下文證明的，含有莫達(dá)非尼IV型的組合物能夠舍有一定劑量水平的莫達(dá)非尼，其水平低于通常用I型獲得相當(dāng)?shù)闹委熜Ч乃?。因此，莫達(dá)非尼IV型可以適當(dāng)?shù)卮婺_(dá)非尼I型，以提高莫達(dá)非尼的口服生物利用度，而不延遲或改變莫達(dá)非尼(對(duì)例如發(fā)作性睡病患者的嗜睡病，或者在其它任何治療適應(yīng)證中)的治療作用的發(fā)揮。此處所述的莫達(dá)非尼IV結(jié)晶型可以代替I型配制為適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。使用這些藥物組合物，可以在較低的劑量下獲得相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，從而通過(guò)減少例如莫達(dá)非尼-單加氧酶(cytP450)相互作用，提高莫達(dá)非尼的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，這種相互作用是潛在的有害或麻煩的藥物-藥物相互作用的來(lái)源。優(yōu)選地，含有莫達(dá)非尼IV型的組合物的特征在于，與常用于相同目的的I型相比，其劑量水平降低約5%-約50%,優(yōu)選地約10%-約30%，更優(yōu)選地約15%-約25%，最優(yōu)選地約20%。在下文中也證明，含有莫達(dá)非尼V型的組合物縮短了莫達(dá)非尼促醒活性的延遲。因此，通過(guò)用莫達(dá)非尼外消旋V型替代莫達(dá)非尼外消旋I型，莫達(dá)非尼(對(duì)例如發(fā)作性睡病患者的嗜睡病，或者在其它任何治療適應(yīng)證中)的治療作用的延遲縮短。此處所述的莫達(dá)非尼的V結(jié)晶型可以代替I型配制為如此處所述的適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。作用延遲縮短的這種莫達(dá)非尼型在快速恢復(fù)正常警覺(jué)水平至關(guān)重要的所有病理狀態(tài)中的用途非常重要(例如，發(fā)作性睡病患者，特別是在社會(huì)或職業(yè)生活、疲勞綜合征、輪班工作、時(shí)差綜合征等情況中嗜睡病發(fā)作時(shí))。參使用方法莫達(dá)非尼III、IV、V、VI和VII型可用于治療多種疾病和陣礙，包括-睡眠障礙，如—睡眠增多，包括特發(fā)性睡眠增多癥和施用嗎啡鎮(zhèn)痛藥緩解重度32痛的癌癥患者的睡眠增多，—睡眠性呼吸暫停，與疾病有關(guān)的過(guò)度睡眠，阻塞性睡眠呼吸暫停，一發(fā)作性睡病睡眠、過(guò)度睡眠、與發(fā)作性睡病有關(guān)的睡眠增多；-中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如帕金森?。?保護(hù)大腦組織免于局部缺血；-警醒癥，包括一與斯太納特氏病有關(guān)的警醒癥，-注意力障礙，例如與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的注意力障礙(ADHD);-疲勞，特別是與多發(fā)性硬化癥和其它退行性疾病有關(guān)的疲勞；-抑郁癥，與日光暗淡(日落)有關(guān)的抑郁情緒；-精神分裂癥；-輪班工作，時(shí)間延遲，包括時(shí)差綜合征；-食物行為障礙，其中莫達(dá)非尼作為一種食欲刺激劑；-以及在低劑量下刺激認(rèn)知功能。由于全身再吸收率提高，莫達(dá)非尼IV型尤其可用于提高藥物的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，例如通過(guò)減少與肝單加氧酶(cytP450)相互作用的莫達(dá)非尼的量。因此，本發(fā)明提供一種治療人，包括患有已知對(duì)施用莫達(dá)非尼敏感的疾病或障礙的患者的方法，包括對(duì)該人施用有效量的莫達(dá)非尼IV型，其量比莫達(dá)非尼I型的相應(yīng)量，即比通常用于治療這些疾病或障礙的莫達(dá)非尼I型的量，低約5%-約50%，優(yōu)選地低約10%-約30%,更優(yōu)選地低約15%-約25%，最優(yōu)選地低約20%。優(yōu)選地，該方法包括用每日劑量為150mg-250mg的莫達(dá)非尼IV型治療成人，代替當(dāng)前200mg-300mg的每日劑量。更優(yōu)選地，IV型的每日劑量為2.3mg-3.9mg/kg(根據(jù)接近65kg的平均體重標(biāo)準(zhǔn)化)。例如，為了治療患有上述疾病和障礙的患者，IV型的最適當(dāng)?shù)拿吭粍┝靠梢允?.5mg-3.5mg/kg。在覺(jué)醒不全(hypovigilance)的治療和認(rèn)知功能的刺激中特別推薦莫達(dá)非尼V型，一旦需要比使用I型所獲應(yīng)答更快的應(yīng)答，即大大縮短莫達(dá)非尼的治療作用所需的時(shí)間。因此，本發(fā)明提供一種方法，通過(guò)對(duì)人施用有效量的莫達(dá)非尼V型，在施用后的短時(shí)間內(nèi)提高人的警覺(jué)性。優(yōu)選地，已經(jīng)顯示V型在口服施用2.2小時(shí)-2.5小時(shí)后，更優(yōu)選地在1小時(shí)-1.5小時(shí)后起效，與I型相比，相當(dāng)于作用發(fā)揮縮短，更重要的是相當(dāng)于響應(yīng)發(fā)作所需的時(shí)間縮短50%。本發(fā)明也提供一種方法，通過(guò)對(duì)人施用有效量的莫達(dá)非尼V型，更快速地在人體血液中達(dá)到治療有效的濃度。總之，施用V型用于需要極其快速的喚醒作用而對(duì)莫達(dá)非尼清除沒(méi)有任何不利作用的所有情況。優(yōu)選地，大約在施用后1小時(shí)以內(nèi)達(dá)到這種有效濃度。"有效量"是能夠減少或消除如下疾病和障礙的癥狀的量，包括睡眠障礙，如睡眠增多，包括特發(fā)性睡眠增多癥和施用嗎啡鎮(zhèn)痛藥緩解重度痛的癌癥患者的睡眠增多，睡眠性呼吸暫停，與疾病有關(guān)的睡眠增多，阻塞性睡眠呼吸暫停，發(fā)作性睡病睡眠、睡眠增多、與發(fā)作性睡病有關(guān)的睡眠增多；中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如帕金森病；保護(hù)腦組織免于局部缺血；失眠癥，包括與斯太納特氏病有關(guān)的失眠癥，注意力障礙，例如與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的(ADHD);疲勞，特別是與多發(fā)性硬化癥和其它退行性疾病有關(guān)的疲勞；抑郁癥、與日光暗淡(日落)有關(guān)的抑郁情緒；精神分裂癥；輪班工作，時(shí)間延遲，包括時(shí)差綜合征；以及食物行為障礙，其中莫達(dá)非尼作為一種食欲刺激劑。"治療有效濃度，，理解為在人，包括患者的血液中可以獲得的莫達(dá)非尼的濃度，用于疾病和障礙患者的有效和相關(guān)的治療，這些疾病和障礙包括睡眠障礙，如睡眠增多，包括特發(fā)性睡眠增多癥和施用嗎啡鎮(zhèn)痛藥緩解重度痛的癌癥患者的睡眠增多，睡眠性呼吸暫停，與疾病有關(guān)的睡眠增多、阻塞性睡眠呼吸暫停，發(fā)作性睡病睡眠、睡眠增多、與發(fā)作性睡病有關(guān)的睡眠增多；中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如帕金森?。槐Ｗo(hù)腦組織免于局部缺血；失眠癥，包括與斯太納特氏病有關(guān)的失眠癥，注意力障礙，例如與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的(ADHD);疲勞，特別是與多發(fā)性硬化癥和其它退行性疾病有關(guān)的疲勞；抑郁癥、與日光暗淡(日落)有關(guān)的抑郁情緒；精神分裂癥；輪班工作，時(shí)間延遲，包括時(shí)差綜合征；以及食物行為障礙，其中莫達(dá)非尼作為一種食欲刺激劑。本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)，包括專利和專利申請(qǐng)，均在此引用作為參考。實(shí)施例莫達(dá)非尼溶劑合物和溶劑合物固溶體的制備實(shí)施例1:乙腈溶劑合物的制備將40g莫達(dá)非尼I型加入2.5L乙腈中，加熱至回流。攪拌反應(yīng)混合物，直到完全溶解。一般通過(guò)將混合物不加攪拌置于室溫下約24小時(shí)，使其緩慢冷卻至室溫。過(guò)濾分離在室溫下緩慢蒸發(fā)后形成的單晶。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，分離的固體被鑒定為乙腈溶劑合物。收率90%。實(shí)施例2:氯仿溶劑合物固溶體的制備將20g莫達(dá)非尼加入2.5L氯仿中，加熱至回流。攪拌反應(yīng)混合物O.5小時(shí)，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使混合物緩慢冷卻至室溫，約24小時(shí)。過(guò)濾分離在室溫下緩慢蒸發(fā)后形成的單晶。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，分離的固體被鑒定為一種單氯仿溶劑合物固溶體。收率90%。實(shí)施例3:四氫呋喃(THF)溶劑合物固溶體的制備將40g莫達(dá)非尼加入2.5LTHF中，加熱至回流。攪拌反應(yīng)混合物O.5小時(shí)，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使混合物緩慢冷卻至室溫，約24小時(shí)。過(guò)濾分離在室溫下緩慢蒸發(fā)后形成的單晶。根據(jù)粉末x射線衍射圖案，分離的固體被鑒定為一種單四氫咬喃溶劑合物固溶體。收率90%。實(shí)施例4:二噁烷溶劑合物固溶體的制備將Mg莫達(dá)非尼加入2.5L二噁烷中，加熱至回流。攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使混合物緩慢冷卻至室溫，約24小時(shí)。過(guò)濾分離在室溫下緩慢蒸發(fā)后形成的單晶。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，分離的固體被鑒定為一種單二噁烷溶劑合物固溶體。收率92%。實(shí)施例5:氯仿-THF莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體的制備在裝備了回流冷凝器、溫度計(jì)和攪拌器的三頸圓底燒瓶中，將莫達(dá)非尼(3g)懸浮在200mLTHF與200mL氯仿的混合物中。反應(yīng)混合物加熱至回流，攪拌10分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使獲得的溶液冷卻至室溫，約24小時(shí)。根據(jù)粉末X射線衍射圖案鑒定莫達(dá)非尼氯仿-THF溶劑合物固溶體。收率90%。實(shí)施例6:氯仿-二噁烷莫達(dá)非尼溶劑合物固溶體的制備在裝備了回流冷凝器、溫度計(jì)和攪拌器的三頸圓底燒瓶中，將莫達(dá)非尼(3g)懸浮在200mLTHF與200raL氟仿的混合物中。反應(yīng)混合物加熱至回流，攪拌10分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使產(chǎn)生的溶液冷卻至室溫，約24小時(shí)。根據(jù)粉末X射線衍射圖案鑒定莫達(dá)非尼氯仿-二噁烷溶劑合物固溶體。收率90%。CRL40476I型(CRL40476-[fI])的制備實(shí)施例7-9:通過(guò)結(jié)晶法，莫達(dá)非尼I型的制備實(shí)施例7將10g莫達(dá)非尼加入77mL甲醇中，加熱至回流。反應(yīng)混合物在大約65。C下攪拌0.5小時(shí)，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在攪拌下使溶液緩慢冷卻(-O.rC/min)至-10。C。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，獲得莫達(dá)非尼I型，收率為90%。根據(jù)粉末X射線衍射圖案鑒定I型。實(shí)施例8將lg莫達(dá)非尼加入10mL二甲基甲酰胺中，加熱至回流。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。不加攪拌，使反應(yīng)體系緩慢冷卻至室溫，約24小時(shí)。過(guò)濾分離在室溫下緩慢蒸發(fā)形成的單晶。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，分離的固體被鑒定為I型。收率100%。實(shí)施例9將lg莫達(dá)非尼加入50inL2-甲氧基乙醇中，加熱至回流。反應(yīng)混合物在12(TC下攪拌30分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在攪拌下使溶液緩慢冷卻(-O.rC/min)至l(TC。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，獲得莫達(dá)非尼I型，收率為93%。根據(jù)粉末X射線衍射圖案鑒定I型。實(shí)施例10-11:通過(guò)溶劑合物形成法，莫達(dá)非尼I型的制備實(shí)施例10通過(guò)實(shí)施例2的方法制備的1g莫達(dá)非尼氯仿溶劑合物也可以轉(zhuǎn)化為CRL40476I型，方法是將其懸浮于20ml氯仿中3天。粉末X射線衍射圖案證實(shí)，獲得的物質(zhì)是I型結(jié)晶莫達(dá)非尼。收率88%。實(shí)施例11通過(guò)實(shí)施例3的方法制備的1g莫達(dá)非尼THF溶劑合物也可以轉(zhuǎn)化為CRL40476I型，方法是將其懸浮于20ml丙酮中3天。粉末X射線衍射圖案證實(shí)，獲得的物質(zhì)是I型結(jié)晶莫達(dá)非尼。收率87%。CRL40476III型(CRL40476-[fIII])的制備實(shí)施例12-15:通過(guò)溶劑合物形成法，莫達(dá)非尼III型的制備實(shí)施例12通過(guò)實(shí)施例4的方法制備的10g莫達(dá)非尼二喊、烷溶劑合物固溶體在ll(TC下加熱12小時(shí)。通過(guò)X射線衍射法，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼III型。反應(yīng)的總收率為100%。粉末X射線衍射圖案證實(shí)，終產(chǎn)物是結(jié)晶CRL40476III型。實(shí)施例13通過(guò)實(shí)施例2的方法制備的10g莫達(dá)非尼氯仿溶劑合物固溶體在130。C下加熱12小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼ni型。反應(yīng)的收率為100%。實(shí)施例14通過(guò)實(shí)施例3的方法制備的10g莫達(dá)非尼THF溶劑合物在130°C下加熱12小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼III型。反應(yīng)的收率為100%。實(shí)施例15通過(guò)實(shí)施例1的方法制備的10g莫達(dá)非尼乙腈溶劑合物在130°C下加熱12小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼III型。反應(yīng)的總收率為100%。實(shí)施例16-19:通過(guò)結(jié)晶法，莫達(dá)非尼III型的制備實(shí)施例16將97g莫達(dá)非尼加入759mL甲醇中，加熱至回流，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在1。C下在1分鐘內(nèi)加入600mL水，沉淀反應(yīng)混合物。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后千燥分離的固體，獲得CRL40476III型，這通過(guò)X射線衍射圖案證實(shí)，其比表面積為0.34mVmg(BET法)。收率92%。實(shí)施例17將30g莫達(dá)非尼加入1.8L乙腈中，加熱至回流。反應(yīng)混合物在大約8rC下攪拌30分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在攪拌下使溶液冷卻(-10。C/min)至5°C。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，獲得CRL40476III型，這通過(guò)X射線衍射圖案證實(shí)，其比表面積為0.99m2/g(BET法)。收率89.5%。38實(shí)施例18將30g莫達(dá)非尼加入1.8L四氫呋喃中，加熱至回流。反應(yīng)混合物在大約65。C下攪拌30分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在攪拌下使溶液冷卻(-10'C/min)至5'C。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，獲得CRL40476III型，這通過(guò)X射線衍射圖案證實(shí)，收率為84.5%。實(shí)施例19將30g莫達(dá)非尼加入1.8L氯仿中，加熱至回流。反應(yīng)混合物在大約6rC下攪拌30分鐘，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在攪拌下使溶液冷卻(-10。C/min)至5°C。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，獲得莫達(dá)非尼III型，這通過(guò)X射線衍射圖案證實(shí)，收率為82%。實(shí)施例20:通過(guò)多晶型轉(zhuǎn)變法，莫達(dá)非尼III型的制備溫和加熱到約.11(TC，隨后緩慢冷卻，之后V型或VI型轉(zhuǎn)變?yōu)槟_(dá)非尼III型。在這兩種情況下，根據(jù)X射線衍射圖案證實(shí)III型。CRL40476IV型(CRL40476-[fIV])的制備實(shí)施例21-23:通過(guò)溶劑合物形成法，莫達(dá)非尼IV型的制備實(shí)施例21通過(guò)實(shí)施例3的方法制備的10g莫達(dá)非尼THF溶劑合物通過(guò)風(fēng)干l個(gè)月去溶劑化。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼IV型。反應(yīng)的收率為95%。實(shí)施例22通過(guò)實(shí)施例2的方法制備的10g莫達(dá)非尼氯仿溶劑合物通過(guò)風(fēng)干l個(gè)月去溶劑化。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼IV型。反應(yīng)的總收率為94%。實(shí)施例23通過(guò)實(shí)施例4的方法制備的10g莫達(dá)非尼二噁烷溶劑合物通過(guò)風(fēng)干l個(gè)月去溶劑化。根據(jù)粉末X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼IV型。反應(yīng)的收率為93%。39實(shí)施例24:通過(guò)結(jié)晶法，莫達(dá)非尼IV型的制備將25.1g莫達(dá)非尼加入900mL甲醇中，加熱至回流，直到莫達(dá)非尼完全溶解。在1。C下，不加攪拌，在IO分鐘內(nèi)將該反應(yīng)混合物加入2000mL水中。過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后干燥分離的固體，根據(jù)粉末X射線衍射圖案獲得莫達(dá)非尼IV型，收率為92%。CRL40476V型(CRL40476-[fV])的制備實(shí)施例25-29:通過(guò)溶劑合物形成法，莫達(dá)非尼V型的制備實(shí)施例25通過(guò)實(shí)施例3的方法制備的100mg莫達(dá)非尼THF溶劑合物在6(TC下加熱5小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為CRL40476V型。反應(yīng)的總收率為100%。實(shí)施例26通過(guò)實(shí)施例2的方法制備的100g莫達(dá)非尼氯仿溶劑合物在真空(22mmHg)下90。C加熱1小時(shí)，或者在真空(0.05mmHg)下80。C加熱1小時(shí)。在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為CRL40476V型。反應(yīng)的總收率為100%。實(shí)施例27通過(guò)實(shí)施例2的方法制備的100g莫達(dá)非尼二噁烷溶劑合物在真空(22mmHg)下90。C加熱1小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼V型。反應(yīng)的總收率為100%。實(shí)施例28通過(guò)實(shí)施例5的方法制備的100mg莫達(dá)非尼THF-氯仿溶劑合物固溶體在70。C下加熱5小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼V型。反應(yīng)的收率為100%。實(shí)施例29通過(guò)實(shí)施例6的方法制備的100mg莫達(dá)非尼二噁烷-氯仿溶劑合物固溶體在70。C下加熱5小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼V型。反應(yīng)的收率為100%。CRL40476VI型(CRL40476-[fVI])的制備實(shí)施例30:通過(guò)溶劑合物形成法，莫達(dá)非尼VI型的制備通過(guò)實(shí)施例1的方法制備的40g莫達(dá)非尼乙腈溶劑合物樣品在22mmHg的低壓和大約20。C下干燥6小時(shí)。根據(jù)X射線衍射圖案，該固體被鑒定為莫達(dá)非尼VI型。反應(yīng)的總收率為100%。CRL40476VII型(CRL40476-[fVII])的制備實(shí)施例31:通過(guò)結(jié)晶法，莫達(dá)非尼VII型的結(jié)晶通過(guò)加熱至可達(dá)沸點(diǎn)，使O.5g莫達(dá)非尼溶解于20mL丙酮中。為了除去細(xì)微的不可溶顆粒，利用玻璃濾器n°3過(guò)濾澄清的溶液，并將其傾注到等體積的冷水中。在室溫下放置12小時(shí)后(不加攪拌)，自發(fā)出現(xiàn)細(xì)小的小板，通過(guò)過(guò)濾收集。獲得的相既不是凝聚團(tuán)(conglomerate)也不是溶劑合物，根據(jù)X射線衍射圖案被鑒定為莫達(dá)非尼VII型。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究實(shí)施例32和33的材料與方法用狗進(jìn)行比較生物利用度研究，以確定莫達(dá)非尼的新多晶型IV型和V型的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分布。該研究旨在比較多晶型IV和V型與參照I型的血漿水平。根據(jù)(3x3)拉丁方設(shè)計(jì)，將6只雄性比格犬隨機(jī)分配到三個(gè)組中。根據(jù)表I所示的方案設(shè)計(jì)，每組經(jīng)口施用一次劑量為30mg/kg體重的IV型或V型或參照I型，兩次連續(xù)施用之間間隔一周的間歇期。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>狗在施用之前禁食過(guò)夜，在施用4小時(shí)后重新給予食物。每次施用后，在施用前(施用1小時(shí)內(nèi))及施用后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5.5、7、9和24小時(shí)，通過(guò)靜脈穿刺采集血樣。將血樣收集到肝素化的試管中，立即以3，000rpm離心。然后分離血漿，凍存(-20。。)，直到分析。按照MoachonG.等人(J.Chr謹(jǐn)tog.B1994;654:91)的方法，通過(guò)確證高壓液相層析法測(cè)定莫達(dá)非尼的血漿濃度。利用非室性(畫(huà)園partimental)分析確定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。實(shí)施例32:結(jié)果CRL40476IV型的生物利用度分布IV型與I型的比較結(jié)果表明，在對(duì)狗施用相等劑量時(shí)(即劑量=30mg/kg，經(jīng)口施用)，施用莫達(dá)非尼多晶型IV后全身暴露(C,和AUC。，)大大高于施用莫達(dá)非尼I型。對(duì)于IV型，未改變的莫達(dá)非尼的血漿水平(即在作用部位可以達(dá)到的藥物量)高于參照I型的血漿水平，如表2所述表2<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>每個(gè)處理組的數(shù)據(jù)表示為平均值士平均標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)，C,-莫達(dá)非尼的最大血漿水平，C4h=施用后4小時(shí)測(cè)定的血漿水平，AUC。—24h=施用后0-24小時(shí)根據(jù)梯形法則計(jì)算的曲線C=f(t)下的面積，標(biāo)準(zhǔn)化的AUC=每1mg/kg的AUC?！?h。與參照型(CRL4O476I型)相比，新的IV結(jié)晶型似乎具有更好的再吸收率和更高的生物利用度。眾所周知，對(duì)于多種藥物，包括莫達(dá)非尼，用狗進(jìn)行的比較生物利用度研究是高度相關(guān)的模型，用于將藥代動(dòng)力學(xué)分布(即AUC的差異)翻譯給人，按照(對(duì)體重或體表面積的)比例復(fù)制給患者。因此，莫達(dá)非尼IV型可以適當(dāng)?shù)靥娲_(dá)非尼I型，提高莫達(dá)非尼的口腔吸收程度，而不延遲或改變莫達(dá)非尼(對(duì)例如發(fā)作性睡病患者的嗜睡病，或者在其它任何治療適應(yīng)證中)的治療作用的發(fā)揮。此處所述的莫達(dá)非尼IV結(jié)晶型代替I型配制為適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。利用這些藥物組合物(經(jīng)口途徑)，在較低劑量下即可達(dá)到相當(dāng)?shù)闹委熜Ч瑥亩ㄟ^(guò)例如減少莫達(dá)非尼-細(xì)胞色素p450的相互作用，提高了莫達(dá)非尼的利益/風(fēng)險(xiǎn)比，這種相互作用是潛在的有害或麻煩的藥物-藥物相互作用的來(lái)源。實(shí)施例33:CRL40476V型的生物利用度分布實(shí)施例32的結(jié)果來(lái)自與IV型相同的研究設(shè)計(jì)(參見(jiàn)上述實(shí)施例31)。與參照型(CRL40476I型)相比，新的V結(jié)晶型的特征在于更快的吸收/再吸收率。在相等的施用劑量下(即對(duì)于狗，劑量-30mg/kg，經(jīng)口途徑施用)，較早地達(dá)到比參照I型誘導(dǎo)的血漿水平更高的未改變莫達(dá)非尼的血漿水平(即在作用部位可以達(dá)到的藥物量)，如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>數(shù)據(jù)表示為平均值土平均標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)，T鏡值為平均值，Cn-施用后x小時(shí)測(cè)定的血漿水平，MRT-平均滯留時(shí)間，T吣-達(dá)到莫達(dá)非尼血漿峰水平所需的時(shí)間。在施用相等口服劑量的莫達(dá)非尼后，該研究中獲得的V型的T值大大短于(實(shí)際上達(dá)到濃度C,所需的時(shí)間縮短約50%)使用參照I型獲得的值。另外，在施用后0-2.5小時(shí)內(nèi)，V型的平均濃度值大大高于I型的相應(yīng)的平均濃度值，表明施用V型后口腔再吸收似乎更快。與施用等量的I型相比，在施用V型后可能更早地達(dá)到最大血漿濃度。眾所周知，對(duì)于包括莫達(dá)非尼在內(nèi)的多種藥物，用狗進(jìn)行的比較生物利用度研究是高度相關(guān)的模型，用于將藥代動(dòng)力學(xué)分布(即T^的差異)翻譯給人，按照(對(duì)體重或體表面積的)比例復(fù)制給患者。因此，通過(guò)用莫達(dá)非尼外消旋V型替換莫達(dá)非尼外消旋I型，莫達(dá)非尼(對(duì)例如發(fā)作性睡病患者的嗜睡病，或者在其它任何治療適應(yīng)證中)的治療作用的延遲縮短。根據(jù)表3所示的數(shù)據(jù)，V型的特征在于平均T,值等于參照多晶型I已知值的大約50%。因此，用V型治療達(dá)到的治療效果的發(fā)揮也減少50°/d，即變?yōu)?.2小時(shí)-2.5小時(shí)(而不是I型的4.0-5.0小時(shí))。此處所述的莫達(dá)非尼的V結(jié)晶型可以代替I型配制為適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。作用延遲縮短的這種莫達(dá)非尼型在快速恢復(fù)正常警覺(jué)水平至關(guān)重要的所有病理狀態(tài)中的用途非常重要(發(fā)作性睡病患者，特別是在社會(huì)或職業(yè)生活、疲勞綜合征、輪班工作、時(shí)差綜合征等情況中嗜睡病發(fā)作時(shí))。權(quán)利要求1.一種莫達(dá)非尼多晶型，被稱為CRL40476III型，其產(chǎn)生包含晶面d-間距為9.87、6.25、5.09、4.93、4.36、4.21id="icf0001"file="A2009102038500002C1.tif"wi="7"he="4"top="40"left="151"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>的粉末X射線衍射圖案。2.權(quán)利要求1的莫達(dá)非尼多晶型，其產(chǎn)生晶面d-間距為9.87、8.74、8.09、7.47、6.25、5.87、5.45、5.09、5.02、4.93、4.49、4.36、4.21、4.08、3.97、3.76、3.64、3.54、3.458、3.358、3.285、3.119、3.039(A)的粉末X射線衍射圖案。3.—種莫達(dá)非尼多晶型，被稱為CRL40476IV型，其產(chǎn)生包含晶面d-間距為13.1、6.57、3.95(A)的粉末X射線衍射圖案。4.權(quán)利要求3的莫達(dá)非尼多晶型，其產(chǎn)生晶面d-間距為14.6、13.1、8.60、6.57、6.30、5.44、5.21、4.85、4.41、4.29、4.14、4.03、3.95、3.87、3.59、3.386、3.284、3.245、3.138(A)的粉末X射線衍射圖案。5.通過(guò)溶劑合物形成法高純度地制備莫達(dá)非尼多晶型III和IV的方法，包括i)制備莫達(dá)非尼溶劑合物；和ii)使該莫達(dá)非尼溶劑合物去溶劑化以獲得指定的多晶型。6.權(quán)利要求5的方法，其中莫達(dá)非尼溶劑合物的制備包括i)將任意物理形式的莫達(dá)非尼溶解于溶劑中，該溶劑選自乙腈、四氫呋喃、氯仿和二鳴烷或其混合物；和ii)從該溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼溶劑合物。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備CRL40476III型的方法，包括i)從如下溶劑中制備莫達(dá)非尼溶劑合物，該溶劑選自二噁烷、氯仿、四氫呋喃或其混合物和乙腈；和U)通過(guò)在大氣壓和110-114。C的溫度范圍下加熱產(chǎn)生的莫達(dá)非尼溶劑合物，使該莫達(dá)非尼溶劑合物去溶劑化以獲得CRL40476III型。8.通過(guò)直接結(jié)晶法高純度地制備CRL40476III型的方法，包括i)將莫達(dá)非尼溶解于溶劑中，該溶劑選自乙腈、氯仿、四氬吹喃和甲醇；ii)從溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼，對(duì)于乙腈、氯仿或四氫呋喃，通過(guò)快速冷卻進(jìn)行所述結(jié)晶，對(duì)于甲醇，通過(guò)快速冷卻或者通過(guò)在攪拌下向甲醇溶液中加入l-9體積的水沉淀莫達(dá)非尼進(jìn)行所述結(jié)晶；和iii)分離該溶劑以獲得CRL40476III型。9.高純度地制備CRL40476III型的方法，包括i)將CRL40476V型、CRL40476VI型或任一莫達(dá)非尼溶劑合物加熱到110。C-130'C的溫度；和ii)在室溫下冷卻足以完成轉(zhuǎn)化的時(shí)間。10.根據(jù)權(quán)利要求5或6的制備CRL40476IV型的方法，包括i)從如下溶劑中制備莫達(dá)非尼溶劑合物，該溶劑選自四氫呋喃、氯仿、二噁烷及其混合物；和ii)使該莫達(dá)非尼溶劑合物去溶劑化以獲得CRL40476IV型。11.通過(guò)直接結(jié)晶法高純度地制備CRL40476IV型的方法，包括i)將莫達(dá)非尼溶解于甲醇中；ii)通過(guò)在不攪拌的情況下，以50/50至90/10(v/v)向甲醇溶液中加入一定體積的水，從所述溶劑中結(jié)晶莫達(dá)非尼；和iii)分離該溶劑，獲得CRL40476IV型。12.—種藥物組合物，其含有與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的莫達(dá)非尼多晶型。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中輸送系統(tǒng)選自片劑、膠嚢、粉末、丸劑、凍干劑、液體/懸液或凝膠/懸液或乳劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中輸送系統(tǒng)是片劑、膠囊、凍干劑或液體/懸液或凝膠/懸液。15.有效量的根據(jù)權(quán)利要求l-4中任何一項(xiàng)的莫達(dá)非尼多晶型在制備用于治療疾病和障礙的藥物中的用途，所述疾病和障礙包括睡眠障礙，如睡眠過(guò)度，包括特發(fā)性睡眠增多癥和施用嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥緩解重度痛的癌癥患者的睡眠增多，睡眠性呼吸暫停，與疾病有關(guān)的過(guò)度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停，發(fā)作性睡病嗜睡、過(guò)度睡眠、與發(fā)作性睡病有關(guān)的過(guò)度睡眠；中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，如帕金森??；保護(hù)腦組織免于局部缺血；警醒癥，包括與斯太納特氏病有關(guān)的警醒癥，注意力障礙，例如與活動(dòng)過(guò)度有關(guān)的注意力障礙(ADHD);厭倦和疲勞，特別是與多發(fā)性硬化癥和其它神經(jīng)變性疾病有關(guān)的厭倦和疲勞；抑郁癥、與日光暗淡(日落)有關(guān)的抑郁情緒；精神分裂癥；輪班工作，時(shí)間延遲，包括時(shí)差綜合征；以及食物行為障礙，其中莫達(dá)非尼作為食欲刺激劑發(fā)揮作用，在低劑量下刺激認(rèn)知功能。16.CRL40476IV型在制備藥物中的用途，該藥物用于治療人類(lèi)的已知對(duì)莫達(dá)非尼有反應(yīng)的疾病或障礙，其中施用的CRL40476IV型的劑量比通常用于治療該疾病或障礙的CRL40476I型的劑量低約5%-約50%。17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中CRL40476IV型的劑量比通常用于治療該疾病或障礙的CRL40476I型的劑量低約10%-約30%。18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中CRL40476IV型的劑量比通常用于治療該疾病或障礙的CRL40476I型的劑量低約15%-約25%。19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中CRL40476IV型的劑量比通常用于治療該疾病或障礙的CRL4(H76I型的劑量低約20°/。全文摘要本發(fā)明涉及莫達(dá)非尼多晶型，其制備方法，與莫達(dá)非尼多晶型有關(guān)的藥物組合物和治療方法。文檔編號(hào)C07C317/44GK101619033SQ200910203850公開(kāi)日2010年1月6日申請(qǐng)日期2003年8月8日優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日發(fā)明者A·弗萊德曼,F·茂萊特,G·柯庫(kù)艾爾,L·克沃斯?fàn)?M·布羅夸爾申請(qǐng)人:塞弗倫法國(guó)公司