專利名稱：：3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種在7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑_5_基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸或其鹽(以下，這些總稱為"鏈烯基頭孢烯化合物")的制造中，使Z體的含有率比E體提高且減少雜質(zhì)的方法。
背景技術(shù)：
：7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯_4_羧酸或其鹽是作為頭孢菌素類抗生素的制造中間體有用的物質(zhì)。該化合物存在在3位的鏈烯基的立體結(jié)構(gòu)為Z配置和E配置的2種異構(gòu)體。已知在將這2種異構(gòu)體作為原料制造頭孢菌素類抗生素時(shí)，作為醫(yī)藥抗菌劑表現(xiàn)優(yōu)異的抗菌作用的是將Z體作為原料的頭孢菌素類抗生素。因此，在由7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽合成頭孢菌素類抗生素時(shí)，反應(yīng)體系中僅存在Z體而盡量不存在E體是很重要的。從該觀點(diǎn)出發(fā)，專利文獻(xiàn)1中提出了使Z體與E體混合存在的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽的水溶液與高多孔聚合物、活性炭作用，提高Z體的含有率。作為該方法中所使用的高多孔聚合物，例示出丙烯酸系樹脂、酚醛系樹脂、苯乙烯系樹脂。另一方面，作為活性炭，使用氯化鋅炭、水蒸氣炭這樣的普通的活性炭。根據(jù)前述文獻(xiàn)中記載的方法，能得到Z體的含有率高的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其堿金屬鹽。但是，為了將該化合物作為頭孢菌素類抗生素的制造中間體使用，期望進(jìn)一步提高Z體的含有率。此外，已知7-氨基-3-[2-(4_甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯_4_羧酸的鹽通過(guò)將7-取代?；被?3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽供于酶反應(yīng)以進(jìn)行7位酰胺鍵的脫保護(hù)反應(yīng)而得到。通過(guò)該脫保護(hù)反應(yīng)得到的化合物中作為雜質(zhì)含有脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物。將這些含有雜質(zhì)的化合物用于頭孢菌素類抗生素的制造中間體時(shí)，產(chǎn)生阻礙抗生素的合成反應(yīng)這樣的問(wèn)題，因此，有必要減少這些雜質(zhì)。從該觀點(diǎn)出發(fā)，專利文獻(xiàn)2中提出了使用甲基異丁基酮等有機(jī)溶劑從前述脫保護(hù)反應(yīng)后的水溶液萃取除去作為雜質(zhì)的苯乙酸或其衍生物，使這些的含量為100ppm以下。專利文獻(xiàn)1:日本特開2005-343854號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特開2002-316991號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容制脾船迪、nl題因此，本發(fā)明的目的在于，提供Z體的含有率高、且作為雜質(zhì)的苯乙酸或其衍生物含量少的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的制造方法。4解決問(wèn)題的方法本發(fā)明通過(guò)提供一種式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的制造方法，該制造方法提高了下述式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的含有率，其特征在于，將下述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3-頭孢烯-4-羧酸的鹽供于酶反應(yīng)以進(jìn)行7位酰胺鍵的脫保護(hù)反應(yīng)，得到包含該脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液，然后，進(jìn)行下述(A)或(B)的處理工序，接著，使該處理工序后的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液與活性炭接觸來(lái)進(jìn)行處理，從而實(shí)現(xiàn)了前述目的。(A)使用有機(jī)溶劑，對(duì)包含前述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液進(jìn)行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理的工序。(B)進(jìn)行使該7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸或其鹽從包含前述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液中析出的析晶處理的工序。式中，W表示節(jié)基或苯氧甲基。M表示一價(jià)的陽(yáng)離子。具體實(shí)施例方式本發(fā)明中，首先，通過(guò)將前述式(1)所示的7-取代?；被?3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3-頭孢烯-4-羧酸的鹽供于酶反應(yīng)以進(jìn)行7位的酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，從而得到前述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽的水溶液。該鹽只要為水溶性則其種類沒(méi)有特別限制。作為水溶性的鹽可列舉例如堿金屬鹽、銨鹽。因此，作為前述式(1)中的M所示的一價(jià)的陽(yáng)離子，可列舉鈉離子等堿金屬離子、銨離子。作為前述的酶反應(yīng)的溶劑，從最大限度地發(fā)揮酶活性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用水。酶反應(yīng)的pH是對(duì)酶的活性產(chǎn)生影響的主要因素。還取決于酶的種類，從該觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選pH維持在7.09.0、特別為7.28.8。可使用各種堿水溶液、例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸氫鈉等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、氨水等的水溶液來(lái)維持pH。酶反應(yīng)的溫度也是對(duì)酶的活性產(chǎn)生影響的主要因素。從該觀點(diǎn)出發(fā)，還取決于酶的種類，優(yōu)選將反應(yīng)體系的溫度維持在204(TC、特別為2238°C。反應(yīng)時(shí)間在本發(fā)明中不是臨界性的。一般是進(jìn)行反應(yīng)直至式(1)所示的化合物從反應(yīng)體系消失即可。將前述的pH和溫度的范圍作為條件，反應(yīng)時(shí)間一般可以為13小時(shí)。加入酶溶液中的溶液所含的前述式(1)所示的化合物的濃度在本發(fā)明中不是臨界性的，只要為晶體不析出的程度的低濃度即可。一般可為110重量％的范圍。作為所使用的酶，可無(wú)特別限制地使用現(xiàn)有公知的青霉素G?；D(zhuǎn)移酶?？墒褂美鏐oehringerMannheim制造的青霉素G酰胺酶PGA_150、PGA_300、PGA-450;DalasBiotechLimited制造的青霉素G?；D(zhuǎn)移酶；RocheMolecularBiochemicals制造的青霉素G酰胺酶；湖南福來(lái)格生物技術(shù)有限公司的IPA-750;AtlusBiologiesInc.制造的SynthaCLEC-PA等。酶的用量還取決于其種類，相對(duì)于100重量份式(1)所示的化合物，酶的用量?jī)?yōu)選為30150重量份、特別優(yōu)選為50100重量份。式(1)所示的化合物可通過(guò)公知的方法合成。例如，通過(guò)對(duì)下述式(4)所示的7-取代?；被鵢3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸化合物進(jìn)行4位羧酸保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，從而可得到式(1)所示的化合物。作為脫保護(hù)反應(yīng)，可采用作為e-內(nèi)酰胺化合物中的羧酸保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)所公知的各種方法。例如，可采用日本特開平61-263984號(hào)公報(bào)中記載的、苯酚類中的脫保護(hù)反應(yīng)。式中，R1與前述定義相同，R2表示羧酸保護(hù)基。式(4)中，作為R2所表示的羧酸保護(hù)基，可列舉例如可被給電子基團(tuán)取代的芐基、可被給電子基團(tuán)取代的二苯甲基等。作為給電子基團(tuán)，可列舉例如碳數(shù)16的烷基；羥基、碳數(shù)16的烷氧基等。酶反應(yīng)前的溶液所含的前述式(1)所示的化合物和酶反應(yīng)后的溶液所含的前述式(3)所示的化合物中，Z體和E體的存在比例沒(méi)有特別限制。該存在比例依賴于化合物的制造條件等。以基于后述的實(shí)施例中使用的E體含有率的計(jì)算式算出的含有率表示，E體含有率通常為0.320%、特別為212%。鑒于本發(fā)明的目的，期望Z體的存在比例充分高于E體的存在比例，通過(guò)使用本發(fā)明的制造方法，可以簡(jiǎn)便且高收率地得到Z體。通過(guò)以上的酶反應(yīng)，得到式(3)所示的化合物的鹽的水溶液。該酶反應(yīng)中，通過(guò)式(1)所示的化合物中的7位的酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)而生成作為副產(chǎn)物的苯乙酸或其衍生物(以下，這些總稱為"苯乙酸類")。通過(guò)酶反應(yīng)得到的式(3)所示的化合物的鹽的水溶液中含有1617%左右的苯乙酸類。該含有率是基于后述的實(shí)施例中使用的苯乙酸含有率的計(jì)算式算出的值。該苯乙酸類對(duì)于本制造方法的目標(biāo)物、即Z體的含有率高的鏈烯基頭孢烯化合物來(lái)說(shuō)是雜質(zhì)，因此有必要盡量排除其存在。因此，本發(fā)明中，為了降低苯乙酸或其衍生物的含量，接下來(lái)對(duì)前述通過(guò)酶反應(yīng)得到的式(3)所示的化合物的鹽的水溶液進(jìn)行下述(A)或(B)的處理工序。(A)使用有機(jī)溶劑，對(duì)包含前述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液進(jìn)行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理的工序。(B)進(jìn)行使該7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸或其鹽從包含前述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液中析出的析晶處理的工序。以下，對(duì)前述(A)的處理工序進(jìn)行說(shuō)明。從可靠進(jìn)行苯乙酸類的萃取除去的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在萃取處理之前，通過(guò)無(wú)機(jī)酸將由前述酶反應(yīng)得到的式(3)所示的化合物的鹽的水溶液的ra調(diào)整至酸性區(qū)域、具體地說(shuō)為2以下、特別是1以下，將水溶液中的式(3)所示的化合物的鹽制成對(duì)應(yīng)的無(wú)機(jī)酸鹽的形態(tài)。作為無(wú)機(jī)酸，可列舉鹽酸、硝酸、硫酸等。作為用于萃取處理的有機(jī)溶劑，可列舉(1)低級(jí)羧酸的低級(jí)烷基酯類、(2)酮類、(3)醚類、(4)取代或未取代的芳香族烴類、(5)鹵代烴類、(6)脂肪族烴類、(7)環(huán)烷烴類。這些有機(jī)溶劑可單獨(dú)或組合2種以上使用。作為(1)低級(jí)羧酸的低級(jí)烷基酯類，可列舉甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等。作為(2)酮類，可列舉甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、二乙基酮等。作為(3)醚類，可列舉二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基溶纖劑、二甲氧基乙烷等。作為(4)取代或未取代的芳香族烴類，可列舉苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等。作為(5)鹵代烴類，可列舉二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等。作為(6)脂肪族烴類，可列舉戊烷、己烷、庚烷、辛烷等。作為(7)環(huán)烷烴類，可列舉環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等。這些有機(jī)溶劑當(dāng)中，優(yōu)選2(TC時(shí)對(duì)水的溶解度為1重量％以下的物質(zhì)。具體地說(shuō)，優(yōu)選甲苯、氯仿、氯苯等，特別優(yōu)選甲苯。使用極性高、對(duì)水的溶解度高的有機(jī)溶劑時(shí)，有機(jī)溶劑在萃取處理的鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液中溶解。將溶解有有機(jī)溶劑的鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液供于后面詳述的借助活性炭的處理時(shí)，活性炭吸附有機(jī)溶劑，因此，E體的吸附除去效率降低，難以提高Z體的純度。因此，使用對(duì)水的溶解度高的有機(jī)溶劑時(shí)，在進(jìn)行借助活性炭的處理之前，將萃取處理后的水溶液濃縮從而從該水溶液中除去有機(jī)溶劑的濃縮工序是很有必要的。使用對(duì)水的溶解度在2(TC時(shí)為1重量％以下這樣的溶解度低的有機(jī)溶劑時(shí)，不需要濃縮工序，因而在工業(yè)上有利。相對(duì)于前述水溶液中的鏈烯基頭孢烯化合物lkg，這些有機(jī)溶劑優(yōu)選使用550升、更優(yōu)選使用1030升。此外，優(yōu)選在02(TC下進(jìn)行萃取處理。只要為該優(yōu)選的比率，則可在萃取處理中有效降低苯乙酸類的含有率。本發(fā)明的制造方法中，優(yōu)選在萃取處理后，將苯乙酸類的含有率降低至8%以下。該含有率是基于后述的實(shí)施例中使用的苯乙酸含有率的計(jì)算式算出的值。通過(guò)反復(fù)多次萃取處理，苯乙酸類的含有率逐漸降低。用1次萃取處理不能使苯乙酸類的含有率成為8%以下時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行多次溶劑萃取。以下，對(duì)前述(B)的處理工序進(jìn)行說(shuō)明。從使式(3)所示的化合物析出并有效回收的觀點(diǎn)出發(fā)，通過(guò)無(wú)機(jī)酸將由前述酶反應(yīng)得到的式(3)所示的化合物的鹽的水溶液的pH調(diào)整至弱酸性區(qū)域(具體地說(shuō)pH3.54.8、特別是pH3.54.5)，將水溶液中的式(3)所示的化合物的鹽制成容易以游離的酸的形態(tài)析出的狀態(tài)。另外，PH調(diào)整可以通過(guò)在該水溶液中添加鹽酸、硝酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸來(lái)進(jìn)行。接下來(lái)，通過(guò)將該水溶液保持在優(yōu)選2(TC以下、更優(yōu)選1l(TC下，可以使水溶液中的式(3)所示的化合物析出。另外，析晶處理可以在攪拌下進(jìn)行，也可以在靜置下進(jìn)行。析出物即式(3)所示的化合物通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行固液分離，利用包含苯乙酸類的處理液進(jìn)8行回收。本發(fā)明的制造方法中，在析晶處理后，將苯乙酸類的含有率降低至8%以下是優(yōu)選的。該含有率是基于后述的實(shí)施例中使用的苯乙酸含有率的計(jì)算式算出的值。與前述(A)的萃取處理相比，析晶處理的苯乙酸類的分離除去效率高，因此，只要在前述的pH3.54.8且20°C以下的條件下，用1次析晶處理就可以將苯乙酸類的含有率降低至2%以下。另外，用1次析晶處理沒(méi)有將苯乙酸類的含有率降低至8%以下、優(yōu)選2%以下時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行多次析晶處理。另外，根據(jù)需要，也可以將前述(A)的處理工序和前述(B)的處理工序組合進(jìn)行。此時(shí)，先進(jìn)行哪一種處理工序沒(méi)有特別限制。接著，使前述(A)的處理工序或前述(B)的處理工序結(jié)束后的式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽(鏈烯基頭孢烯化合物)的水溶液與活性炭接觸，吸附除去該水溶液中所含的鏈烯基頭孢烯化合物的E體，提高Z體的含有率。進(jìn)行了前述(A)的處理工序的情況下，可以使利用有機(jī)溶劑完成萃取處理的水溶液直接與活性炭接觸。進(jìn)行了前述(B)的處理工序的情況下，將通過(guò)該處理工序得到的析出物(式(3)所示的化合物)溶解于水中制成水溶液，使該水溶液與活性炭接觸。任一種情況下，與活性炭接觸的水溶液中的鏈烯基頭孢烯化合物的濃度，從處理效率的觀點(diǎn)出發(fā)優(yōu)選為0.15重量％，更優(yōu)選為0.54重量％。將與活性炭接觸的水溶液的pH設(shè)為7.19.0的弱堿性區(qū)域、或者pH2.0以下、尤其是O.81.4的酸性區(qū)域，從活性炭處理中沒(méi)有晶體的析出物、并且可以有效地進(jìn)行活性炭處理的觀點(diǎn)出發(fā)是優(yōu)選的。尤其設(shè)為pH2.0以下、特別為0.81.4的酸性區(qū)域時(shí)，由于通過(guò)活性炭處理還可以同時(shí)吸附除去通過(guò)前述(A)或者(B)的處理工序沒(méi)有完全除去的苯乙酸類，因此從可以得到苯乙酸類進(jìn)一步降低的目標(biāo)物的觀點(diǎn)考慮，是優(yōu)選的。pH的調(diào)整可以使用氨水、胺類、前述的無(wú)機(jī)酸等。作為胺類，可以列舉三甲胺、三乙胺等?；钚蕴颗c水溶液中的鏈烯基頭孢烯化合物接觸的方法沒(méi)有特別限制。作為接觸方法，可采用例如在鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液中添加活性炭的方法、反之在活性炭中添加鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液的方法?；蛘?，作為接觸方法，還可以采用將活性炭填充到柱中，將鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液用泵等送到柱中，使其在柱內(nèi)通過(guò)、進(jìn)而使其在柱內(nèi)多次循環(huán)的方法；將過(guò)濾器等成形體中含有活性炭的裝置與鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液接觸的方法?；钚蕴康牧颗c鏈烯基頭孢烯化合物的量的比率沒(méi)有特別限制。例如，從可使Z體的損失率減少的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選相對(duì)于水溶液中所含的鏈烯基頭孢烯化合物100重量份，使10200重量份、特別是20100重量份活性炭與其接觸。此外，只要為該優(yōu)選的比率，則還可在接觸處理中進(jìn)一步有效降低在前述(A)或者(B)的處理工序后還殘留的苯乙酸類的含有率。使用活性炭時(shí)，可以在鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液中多次分批添加活性炭。通過(guò)這樣操作，可使E體含量進(jìn)一步降低從而提高Z體含量。此外，一次性添加所使用的全部活性炭時(shí)，還存在粉塵爆炸的擔(dān)憂和操作性的問(wèn)題，如果分批添加，則可消除這些問(wèn)題。活性炭與鏈烯基頭孢烯化合物接觸的條件也沒(méi)有特別限制。例如接觸時(shí)的溫度可以為02(TC。通過(guò)使接觸時(shí)的溫度為該范圍內(nèi)，可使Z體的損失率減少、且可有效除去E體，故優(yōu)選。以接觸時(shí)的溫度在上述范圍為條件，接觸時(shí)間優(yōu)選為0.53小時(shí)、特別優(yōu)選為0.52小時(shí)。使兩者接觸的期間，反應(yīng)體系可以為攪拌狀態(tài)、或者也可以為靜置狀態(tài)。借助活性炭的處理可以僅進(jìn)行1次，或者可為了提高Z體的純度而重復(fù)進(jìn)行2次以上的多次。作為活性炭，可使用例如將椰子殼、煤、木質(zhì)材等作為原料的氯化鋅活化活性炭、水蒸氣活化活性炭。這些可單獨(dú)或組合2種以上使用。對(duì)于用于從鏈烯基頭孢烯化合物中選擇性地吸附除去E體的活性炭，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，查明了使用具有大的微孔徑的峰和小的微孔徑的峰的活性炭是有效的。進(jìn)而本發(fā)明人等進(jìn)行了進(jìn)一步研究，查明了具有這樣的微孔徑分布的活性炭根據(jù)JISK-1474測(cè)定的碘吸附性能以及同樣根據(jù)JISK-1474測(cè)定的亞甲基藍(lán)吸附性能在特定的范圍內(nèi)。本發(fā)明中，通過(guò)使用這樣的具有特定的碘吸附性能和亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭，可從鏈烯基頭孢烯化合物中進(jìn)一步選擇性地吸附除去E體。作為活性炭，優(yōu)選使用上述的特定的碘吸附性能的值為1200mg/g以上的物質(zhì)。另外，由于工業(yè)上得到碘吸附性能大于1700mg/g、且兼具以下敘述的亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭是極其困難的，因此本發(fā)明中使用的活性炭的碘吸附性能的上限為1700mg/g。因此，碘吸附性能的范圍優(yōu)選為12001700mg/g、更優(yōu)選為14001700mg/g。尤其碘吸附性能的值越高越優(yōu)選，因此使用具有大于1700mg/g的碘吸附性能的活性炭是沒(méi)有任何影響的。作為活性炭，優(yōu)選使用亞甲基藍(lán)吸附性能為250ml/g以上的物質(zhì)。另外，由于工業(yè)上得到亞甲基藍(lán)吸附性能大于500ml/g、且兼具上述的碘吸附性能的活性炭是極其困難的，因此本發(fā)明中使用的活性炭的亞甲基藍(lán)吸附性能的上限為500ml/g。因此，亞甲基藍(lán)吸附性能的范圍優(yōu)選為250500ml/g、更優(yōu)選為260500ml/g。尤其是亞甲基藍(lán)吸附性能的值越高越優(yōu)選，因此使用具有大于500ml/g的亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭是沒(méi)有任何影響的。通常，水處理等中所使用的活性炭的各物性中，碘吸附性能為1200mg/g以下，亞甲基藍(lán)吸附性能為200ml/g以下(參照"活性炭的應(yīng)用技術(shù)"，主編立本英樹、安部邦夫，發(fā)行所TechnoSystems，Inc.，發(fā)行日2000年7月25日，第409頁(yè)、第555頁(yè))，因此本發(fā)明中使用的活性炭的這些物性值比通常的活性炭的值高很多。這是由于分布有大的微孔和小的微孔。一般，碘吸附性能是小的微孔的分布指標(biāo)(即，分子量小的化合物的吸附性的指標(biāo))，亞甲基藍(lán)吸附性能是大的微孔的分布指標(biāo)(即，分子量大的化合物的吸附性的指標(biāo))。作為滿足上述碘吸附性能和亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭，可列舉例如將椰子殼、煤、木質(zhì)材等作為原料的水蒸氣活化活性炭。此時(shí)，通過(guò)適當(dāng)控制活化的條件、適當(dāng)控制造粒的條件，來(lái)滿足上述的物性值。另外，活性炭的形狀可以為粉末、粒狀或纖維狀，或者可以為成形體。作為滿足上述物性值的活性炭，還可使用市售品。作為這樣的市售品，可列舉例如可從UnitikaLtd.買到的活性炭，即Unitika活性炭纖維ADALLA-20(商品名)；可從Aji謹(jǐn)otoFine-TechnoCo.，Inc.買到的活性炭，即液相用活性炭CL-KP(商品名)等。通過(guò)以上操作，E體可從包含Z體和E體的鏈烯基頭孢烯化合物中被活性炭選擇性地吸附除去，提高Z體的含有率。其后將活性炭與處理液分離。在分離活性炭的處理液中加入氫氧化鈉等堿，將溶液的pH調(diào)整至3.84.8的弱酸性區(qū)域，優(yōu)選進(jìn)行0.53小時(shí)、更優(yōu)選0.51.5小時(shí)熟化，則可使式(2)所示的化合物的晶體沉淀。所得晶體通過(guò)過(guò)濾、離心分離而分離，通過(guò)水和甲醇等有機(jī)溶劑洗滌。將處理液的pH調(diào)整至上述范圍，在該范圍的pH中使式(2)所示的化合物析出，從而可以高純度且高收率地回收目標(biāo)物。如以上詳述那樣，本發(fā)明中，對(duì)通過(guò)酶反應(yīng)得到的鏈烯基頭孢烯化合物的水溶液進(jìn)行前述(A)或者(B)的處理工序，然后用活性炭處理。進(jìn)行前述(A)的處理工序(溶劑萃取處理)時(shí)，與將該水溶液用活性炭處理之后進(jìn)行前述(A)的處理工序的情形相比，用于實(shí)現(xiàn)同樣的Z體含有率的必要的活性炭的量為一半量左右即可，這在工業(yè)上是極其有利的?？烧J(rèn)為該理由是因?yàn)?，在溶劑萃取處理前用活性炭處理時(shí)，活性炭不僅吸附E體、還吸附苯乙酸類，E體的吸附除去效率降低。進(jìn)行前述(B)的處理工序(析晶處理)的情形也與上述的前述(A)的處理工序的情形同樣地，由于通過(guò)析晶可以分離除去苯乙酸類，因此可以降低之后的活性炭處理中使用的活性炭的量。前述(B)的處理工序(析晶處理)與前述(A)的處理工序(溶劑萃取處理)相比，由于苯乙酸類的分離除去效率高，因此可以更大幅度地降低活性炭的用量。此外，采用前述(A)的處理工序時(shí)，供于活性炭處理的水溶液中，雖然只是少量但還是殘存有有機(jī)溶劑，因此活性炭吸附該有機(jī)溶劑，該狀態(tài)下，E體的吸附除去效率降低。與此相對(duì)，采用前述(B)的處理工序時(shí)，不會(huì)引起這樣的E體的吸附除去效率降低。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，對(duì)于采用前述(B)的處理工序時(shí)的活性炭用量的降低有利。進(jìn)而，通過(guò)現(xiàn)有的方法得到的式(2)所示的化合物呈現(xiàn)著色，而根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)萃取處理或析晶處理，著色成分也被除去，因此，還可使最終得到的目標(biāo)物的著色減少。以上，基于本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不受前述實(shí)施方式的限制，在本領(lǐng)域技術(shù)人員通常創(chuàng)造能力的范圍內(nèi)的適當(dāng)改變也屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例以下，通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。但是，本發(fā)明的范圍并不受該實(shí)施例限制。在說(shuō)明實(shí)施例和比較例之前，對(duì)所使用的分析方法進(jìn)行說(shuō)明。分析中使用高效液相色譜儀(HPLC)。其具體如下。柱UnisonUK—C18、3iim、250mmX4.6mm柱溫度30。C流動(dòng)相(體積比)乙腈13%、10mM庚磺酸鈉水溶液87%流量0.8ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm'注入量10ii1Z體保留時(shí)間29.030.0分鐘.E體保留時(shí)間31.032.O分鐘E體含有率(計(jì)算式)[E體面積值/(Z體面積值+E體面積值)]X100(%)苯乙酸的含有率的分析方法如下。柱SUPELC0ODSHYPERSIL5iim250X4.6mm柱溫度25°C流動(dòng)相(體積比)乙腈20%、50mM磷酸二氫鉀水溶液80%流量1.Oml/min檢測(cè)波長(zhǎng)225nm11'注入量10ii1Z體+E體保留時(shí)間2.53.5分鐘苯乙酸保留時(shí)間8.59.5分鐘苯乙酸含有率(計(jì)算式)〔苯乙酸面積值/((Z+E)體面積值+苯乙酸面積值)〕X100(%)實(shí)施例1(1)第1工序稱取10.Og下述式(5)所示的化合物(E體的含有率3.5%)加入到四口燒瓶中，加入6重量％碳酸氫鈉水溶液240g，制成鈉鹽的水溶液。在該水溶液中添加7.Og青霉素G?；D(zhuǎn)移酶(PGA-450、DalasBiotechLimited制造)。添加液溫2535°C的5重量％碳酸鈉水溶液，邊將pH控制在7.58.5邊進(jìn)行2小時(shí)式(5)所示化合物的鈉鹽的7位脫保護(hù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，水溶液中含有以E體含有率計(jì)含3.5%E體的下述式(6)所示的化合物的鈉鹽7.0g。此外，以苯乙酸含有率計(jì)包含16.6%的苯乙酸。z體(2)第2工序從第1工序中得到的水溶液過(guò)濾除去酶(PGA-450)，邊將液溫保持在0l(TC邊添加濃鹽酸，將水溶液的pH調(diào)整至O.9，將水溶液中所含的式(6)所示的化合物的鈉鹽制成式(6)所示的化合物的鹽酸鹽。將完成了pH調(diào)整的水溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，邊將液溫保持在2(TC邊向其中加入150ml的甲苯，萃取除去副產(chǎn)物和雜質(zhì)。萃取處理后的苯乙酸含有率為6.1%。另外，萃取處理后的水溶液中的鏈烯基頭孢烯化合物的濃度為2.2重量％。(3)第3工序向溶劑萃取后的水溶液中一次性添加3.2g活性炭(AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造、商品名SD-2)，在3t:攪拌1小時(shí)。該活性炭根據(jù)JISK-1474測(cè)定的碘吸附性能為1080mg/g、亞甲基藍(lán)吸附性能為180ml/g。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液將PH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果如下。另外，下述分析結(jié)果中的Z體收率是通過(guò)以下的計(jì)算式算出的值。Z體收率(%)=AXB/CA:第3工序后得到的晶體的粗收率(％)[OO94]B:式(3)所示的化合物的Z體的純度(％)C:以第2工序的式(6)所示的化合物的無(wú)機(jī)酸鹽為基準(zhǔn)的式(3)所示的化合物的Z體的理論收率(％)(分析結(jié)果).Z體收率90.3%.E體含有率1.65X*苯乙酸含有率0.1%色調(diào)(目視)白色'H-NMR(D20/DC1)卯m來(lái)自TSP2.52(s、3H、CH3)、3.563.60(d、1H、S-CH(H)、18.3Hz)、3.753.78(d、1H、S-CH(H)、18.6Hz)、5.255.26(d、1H、S-CH、5.2Hz)、5.445.45(d、1H、N-CH、5.2Hz)、6.78(s、2H、CH=CH)、9.78(s、1H、S-CH=N)比較例1本比較例是將實(shí)施例1中的第2工序與第3工序的順序顛倒。詳細(xì)地說(shuō)，與實(shí)施例1的第1工序同樣操作進(jìn)行酶反應(yīng)，從所得到的含有式(6)所示化合物的鈉鹽的水溶液中過(guò)濾除去酶。邊保持液溫2(TC邊添加濃鹽酸，將全部濾液的pH調(diào)整至0.9。由此得到式(6)所示的化合物的鹽酸鹽的水溶液。接著，在該水溶液中一次性添加5.6g與實(shí)施例1的第3工序中使用的活性炭相同的活性炭，在3t:攪拌1小時(shí)?；钚蕴刻幚砗蟮谋揭宜岷新蕿?.1%。其后，過(guò)濾除去活性炭，與實(shí)施例1的第2工序同樣操作，對(duì)所得全部濾液進(jìn)行溶劑萃取。在溶劑萃取后的水溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化使式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果如下。[cmo](分析結(jié)果)13.Z體收率86.5%.E體含有率1.46X*苯乙酸含有率0.1%色調(diào)(目視)淡黃色實(shí)施例2在實(shí)施例1的第3工序中，作為活性炭使用2.8gAjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL-KP(商品名)，除此以外，與實(shí)施例1同樣操作，得到式(3)所示的化合物的晶體。該活性炭的碘吸附性能為1620mg/g、亞甲基藍(lán)吸附性能為280ml/g。所得晶體的分析結(jié)果示于表l。實(shí)施例3實(shí)施例2的第2工序中，代替甲苯而使用氯仿，除此以外，與實(shí)施例2同樣操作，得到式(3)所示的化合物的晶體。所得晶體的分析結(jié)果示于表l。實(shí)施例4(l)第l工序在與實(shí)施例1相同的操作及條件下進(jìn)行酶反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，水溶液中以E體含有率計(jì)含3.5%E體的式(6)所示的化合物的鈉鹽含有7.0g。此外，以苯乙酸含有率計(jì)包含16.6%的苯乙酸。(2)第2工序從第1工序得到的水溶液中過(guò)濾除去酶，邊將濾液保持在l(TC邊添加濃鹽酸，將水溶液的pH調(diào)整至1.l，將水溶液中所含的式(6)所示的化合物的鈉鹽制成式(6)所示的化合物的鹽酸鹽。將完成了pH調(diào)整的水溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，邊將液溫保持在l(TC邊向其中加入150ml的甲苯，萃取除去副產(chǎn)物和雜質(zhì)。萃取處理后的苯乙酸含有率為5.9%。另外，萃取處理后的水溶液中的鏈烯基頭孢烯化合物的濃度為2.3重量％。(3)第3工序邊將萃取處理后的水溶液保持在l(TC邊用濃氨水將pH調(diào)整至8.0。向該水溶液中一次性添加1.5g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL-KP(商品名)，在5t:攪拌1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加入濃鹽酸將pH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*活性炭處理后的萃取處理活性炭處理后的苯乙酸含有率為1.1%實(shí)施例1中在萃取處理后進(jìn)行活性炭處理，與此相對(duì)，比較例1中在活性炭處理后進(jìn)行萃取處理。實(shí)施例1和比較例1中，最終得到的鏈烯基頭孢烯化合物的晶體中的苯乙酸含有率均同樣為0.1%，但實(shí)施例1與比較例1相比，為了實(shí)現(xiàn)同樣的苯乙酸含有率所必須的活性炭的量為一半量左右即可，且Z體收率提高。此外，實(shí)施例1中所得鏈烯基頭孢烯化合物還沒(méi)有著色。進(jìn)而，從實(shí)施例1與實(shí)施例2的對(duì)比可知，使用具有特定的碘吸附性能和亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭時(shí)，可進(jìn)一步提高Z體收率和E體含有率。此外，從實(shí)施例2與實(shí)施例3的對(duì)比可知，在萃取處理中使用甲苯時(shí)，可尤其提高Z體收率和E體含有率。此外，從實(shí)施例2與實(shí)施例4的對(duì)比可知，供于活性炭處理的水溶液的pH為堿性區(qū)域時(shí)，以很少的活性炭用量就可以達(dá)到良好的Z體收率和E體含有率，但苯乙酸含有率稍微提高了。實(shí)施例5(l)第l工序在與實(shí)施例1相同的操作及條件下進(jìn)行酶反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，水溶液中以E體含有率計(jì)含3.5%E體的式(6)所示的化合物的鈉鹽含有7.0g。此外，以苯乙酸含有率計(jì)包含16.6%的苯乙酸。(2)第2工序從第1工序得到的水溶液中過(guò)濾除去酶(PGA-450)，邊將液溫保持在l(TC邊用濃鹽酸將pH調(diào)整至4.2，直接熟化l小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物析出，接著過(guò)濾，回收析出物。另外，得到的析出物的苯乙酸含有率為0.5%。(3)第3工序邊將第2工序中得到的7.lg析出物(含有6.5g的Z體)分散于340g的水中，并保持在20°C，邊用濃硫酸將pH調(diào)整至1.0，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性添加1.5g作為活性炭的Aji謹(jǐn)otoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL-KP(商品名，碘吸附性能為1620mg/g，亞甲基藍(lán)吸附性能為280ml/g)，在3t:攪拌1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.2，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。實(shí)施例6(l)第l工序在與實(shí)施例1相同的操作及條件下進(jìn)行酶反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，水溶液中以E體含有率計(jì)含3.5%E體的式(6)所示的化合物的鈉鹽含有7.0g。此外，以苯乙酸含有率計(jì)包含16.6%的苯乙酸。(2)第2工序從第1工序得到的水溶液中過(guò)濾除去酶，邊將濾液保持在l(TC邊用15重量％硫酸將pH調(diào)整至4.3，直接熟化l小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物析出，接著過(guò)濾，回收析出物。另外，得到的析出物的苯乙酸含有率為0.5%。(3)第3工序邊將第2工序中得到的7.lg析出物(含有6.5g的Z體)分散于340g的水中，并保持在l(TC，邊用15重量X硫酸將pH調(diào)整至1.2，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性添加1.5g作為活性炭的Aji謹(jǐn)otoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL-KP(商品名)，在3t:攪拌1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。實(shí)施例7除了第3工序如下所述以外，與實(shí)施例5同樣地，得到式(3)所示的化合物的晶體。邊將第2工序中得到的7.lg析出物(含有6.5g的Z體)分散于340g的水中，并保持在l(TC，邊用5重量^氨水將pH調(diào)整至8.l，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性添加1.5g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL-KP(商品名)，在7°C攪拌1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加濃鹽酸將pH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。實(shí)施例8除了第3工序如下所述以外，與實(shí)施例5同樣地，得到式(3)所示的化合物的晶體。邊將第2工序中得到的7.lg析出物(含有6.5g的Z體)分散于340g的水中，并保持在10°C，邊用濃鹽酸將pH調(diào)整至1.1，將該析出物溶解。向該水溶液中添加1.8g作為活性炭的UnitikaLtd.制造的ADALLA-20(商品名，碘吸附性能為1580mg/g，亞甲基藍(lán)吸附性能為310ml/g)，在8t:靜置1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，加入1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整至4.3，熟化l小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。實(shí)施例9除了第3工序如下所述以外，與實(shí)施例5同樣操作，得到式(3)所示的化合物的晶體。邊將第2工序中得到的7.lg析出物(含有6.5g的Z體)分散于340g的水中，并保持在10°C，邊用濃鹽酸將pH調(diào)整至1.1，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性添加1.6g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的SD_2(商品名)，在4。C攪拌1小時(shí)。其后，過(guò)濾除去活性炭，在水溶液中加濃鹽酸將pH調(diào)整至4.3，熟化1小時(shí)。通過(guò)該熟化，式(3)所示的化合物的晶體析出。過(guò)濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由表1和表2的對(duì)比可知，與萃取處理相比，析晶處理的苯乙酸含有率降低的幅度大，其結(jié)果是，進(jìn)行析晶處理時(shí)，通過(guò)很少的活性炭用量，就可以得到良好的Z體收率、E體含有率以及苯乙酸含有率低的鏈烯基頭孢烯化合物。由實(shí)施例5、6、8和實(shí)施例9的對(duì)比可知，析晶處理的情形也與萃取處理的情形同樣，使用具有特定的碘吸附性能和亞甲基藍(lán)吸附性能的活性炭時(shí)，可以進(jìn)一步提高Z體收率和E體含有率。此外，由實(shí)施例5、6和實(shí)施例7的對(duì)比可知，供于活性炭處理的水溶液的pH為酸性區(qū)域時(shí)，可以進(jìn)一步降低苯乙酸含有率，且Z體收率和E體含有率變得更良好。工、lk卜.白勺胃糊'性根據(jù)本發(fā)明，在制造7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑_5_基)乙烯基]_3_頭孢烯_4-羧酸或其鹽時(shí)，可比以往還提高Z體相對(duì)于E體的含有率、且還可降低雜質(zhì)。權(quán)利要求一種式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的制造方法，該制造方法提高了下述式(2)所示的7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的含有率，其特征在于，將下述式(1)所示的7-取代酰基氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽供于酶反應(yīng)以進(jìn)行7位酰胺鍵的脫保護(hù)反應(yīng)，得到包含該脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液，然后進(jìn)行下述(A)或(B)的處理工序，接著，使該處理工序后的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液與活性炭接觸來(lái)進(jìn)行處理，其中，(A)使用有機(jī)溶劑，對(duì)包含所述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液進(jìn)行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理的工序，(B)進(jìn)行使該7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽從包含所述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式(3)所示的7-氨基-3-[(E/Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的水溶液中析出的析晶處理的工序，式中，R1表示芐基或苯氧甲基，M表示一價(jià)的陽(yáng)離子。F2009102074259C0000021.tif,F2009102074259C0000022.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制造方法，前述(A)的處理工序中的有機(jī)溶劑為甲苯。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，前述活性炭根據(jù)JISK-1474測(cè)定的碘吸附性能為1200mg/g以上，亞甲基藍(lán)吸附性能為250ml/g以上。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，在進(jìn)行前述脫保護(hù)反應(yīng)之后，通過(guò)添加無(wú)機(jī)酸將pH調(diào)整至酸性區(qū)域，得到包含前述脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的前述式(3)所示的7-氨基-3-[(￡/2)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]_3_頭孢烯-4-羧酸的無(wú)機(jī)酸鹽的水溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的制造方法，將用前述活性炭處理后的處理液的pH調(diào)整至3.84.8，使前述式(2)所示的化合物的晶體沉淀。全文摘要提供3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法。一種Z體的含有率高且雜質(zhì)苯乙酸或其衍生物含量少的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽的制法。該制法中，將下式(1)所示化合物的鹽供于酶反應(yīng)以進(jìn)行7位酰胺鍵的脫保護(hù)反應(yīng)，得到包含該脫保護(hù)反應(yīng)的副產(chǎn)物苯乙酸或其衍生物的下式(3)所示化合物或其鹽的水溶液，然后使用有機(jī)溶劑對(duì)該水溶液進(jìn)行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理，或者進(jìn)行使式(3)所示化合物從該水溶液中析出的析晶處理，接著使式(3)所示化合物的水溶液與活性炭接觸來(lái)處理，以提高下式(2)所示化合物或其鹽的含有率。式(1)中，R1表示芐基或苯氧甲基。M表示一價(jià)的陽(yáng)離子。文檔編號(hào)C07D501/12GK101736070SQ20091020742公開日2010年6月16日申請(qǐng)日期2009年11月3日優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日發(fā)明者和久井淳,大原宣彥,松本信夫,田久保洋介申請(qǐng)人:日本化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社