專利名稱：有機(jī)化合物組合的制作方法
有機(jī)化合物組合本申請是優(yōu)先權(quán)日為2002年5月17日、申請日為2003年5月16日、發(fā)明名稱為 “有機(jī)化合物組合”的中國專利申請03811244. 2的分案申請。本發(fā)明涉及有機(jī)化合物組合，所述化合物為具有互補(bǔ)作用方式的抗高血壓藥，用 于引起血壓降低以及減輕高血壓和一些其它心血管疾病的各種病理后遺癥。此外，本發(fā)明 涉及不同年齡和/或種族的人對(duì)抗高血壓單一藥物治療的不同反應(yīng)(Campo C，Segura J， Ruilope LM, J Clin Hypertens (Greenwich) 2002 年 1 月，4(1) :35_40)。最后，對(duì)藥物的選 擇及其在組合方案中的各自劑量進(jìn)行了設(shè)計(jì)以便通過最小化與各個(gè)藥物相關(guān)的劑量依賴 性副作用的危險(xiǎn)而增強(qiáng)耐受性。多種臨床研究已經(jīng)表明降低高血壓患者的血壓可減少死亡率和發(fā)病率(Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein ΚΑ, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH, Lancet 1990,335(8693) :827_38)。盡管治療該醫(yī)學(xué)病癥有各 種類型的藥物可供選擇和使用，但并不總是能實(shí)現(xiàn)對(duì)血壓的充分控制(Waeber B, Brunner HR, Am J Hypertensl997,10(7 Pt 2) :131S_137S)。使用藥物組合是實(shí)現(xiàn)所期望的治療終 點(diǎn)的一條途徑。任意選擇不同種類的抗高血壓藥進(jìn)行組合治療并不必然有助于在包括人在 內(nèi)的高血壓哺乳動(dòng)物中達(dá)到目標(biāo)血壓水平(MacGregor GA,Markandu ND,Banks RA,Bayliss J, Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed)，284 (6317) :693_6)。因此，顯然存在 進(jìn)一步開發(fā)治療方法、組合和藥物組合物的需要。具體而言，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含⑴選自下組的血管緊張素受體(1型， AT1)阻斷劑(ARB)坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙 坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，及其可藥用鹽；(ii)選自下組的鈣通 道阻斷劑氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯 地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、柳地平(ryosidine)、艾利派米、地爾硫革、 芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，及其可藥用鹽；和 (iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶 啶、氯噻酮(chlorothalidone)、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非 那胺，以及適宜時(shí)、即利尿藥化合物未以可藥用鹽形式存在時(shí)，其可藥用鹽，例如氫氯噻嗪； 任選地存在可藥用載體。本發(fā)明還提供了通過向包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物施用包含(i)血管 緊張素受體阻斷劑(ARB)、(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)、(iii)利尿藥的藥物組合物治療高血 壓和以下列舉的各種心血管疾病及其后遺癥的方法。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物或成套藥盒(kit of parts)，例如用于治療或預(yù) 防選自下組的病癥或疾病的藥物組合物或成套藥盒高血壓、心力衰竭如(急性和慢性) 充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律 失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、 (無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、 心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎 病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生(luminal hyperplasia)、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)，該組合物(或成套藥盒) 包含(i)選自下組的ARB 坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、 他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，或其可藥用鹽；和(ii)選自下 組的CCB:均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地 平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平和柳地平以?非-DHPCCB艾利派米、地爾硫革、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙 胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、 托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托 拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時(shí)其可藥用鹽，以及可藥用載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療或預(yù)防選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力 衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌 病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后 遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎 功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰 竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性 高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻 痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)，該方法包括向需要所述治 療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的包含以下組分的組合(i)選自下組的ARB 坎地沙坦、依 普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、 SC-52458和ZD8731，或其可藥用鹽；(ii)選自下組的CCB 均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯 地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄健?尼索地平、尼群地平、尼伐地平和柳地平以及非-DHP CCB艾利派米、地爾硫革、芬地林、氟桂 利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自 下組的利尿藥布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、 氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時(shí)其可藥用鹽， 以及可藥用載體。本發(fā)明還涉及以藥盒形式組合的單獨(dú)的藥物組合物。即組合兩種或三種單獨(dú)的單 位的藥盒，例如包含ARB的藥物組合物、包含CCB的藥物組合物和包含利尿藥的藥物組合物 的藥盒；或者包含ARB和利尿藥的藥物組合物和包含CCB的藥物組合物的藥盒；或者包含 CCB和利尿藥的藥物組合物和包含ARB的藥物組合物的藥盒。盡管當(dāng)各單獨(dú)的組分必須以 不同劑型(例如胃腸外纈沙坦制劑和口服氨氯地平或氫氯噻嗪制劑)施用或以不同給藥間 隔施用時(shí)藥盒形式特別有利，但所述成套藥盒中各個(gè)組分的施用可毫無限制地在時(shí)間上同 時(shí)、相繼或交錯(cuò)進(jìn)行。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，(市售)產(chǎn)品為市售成套包裝，其包含作為活性成分的本 發(fā)明的組合(形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種單獨(dú)的單位)以及關(guān)于其同時(shí)、分 別或相繼使用或其任何組合用于延緩惡化或治療在此提及的疾病的使用說明書。優(yōu)選的市 售成套包裝為其中ARB(i)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN 形式存在的市售成套包裝或其中ACE抑制劑⑴、ccB(ii)和利尿藥(iii)以Co-DIOVAN 和NORVASC 形式
存在的市售成套包裝。本發(fā)明的藥物制劑用于經(jīng)腸如口服以及直腸或者經(jīng)胃腸外施用于溫血?jiǎng)游铮?制劑包含單獨(dú)的或與常規(guī)藥用輔料一起的藥理學(xué)活性化合物。例如，藥物制劑包含約0. 1% 至90%、優(yōu)選約至約80%的活性化合物。用于經(jīng)腸或經(jīng)胃腸外施用的藥物制劑是例如 單位劑量形式，如包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿劑。這些制劑以本身已知的方法 制備，例如使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。因此，用于口服使用的藥物 制劑可通過以下方法獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，如果需要，將已獲得的混合物 制粒，并且如果需要或必要，加入適宜的輔料后將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯?；钚曰衔锏膭┝靠扇Q于多種因素，如施用方式、溫血?jiǎng)游锏姆N類、年齡和/或 個(gè)體狀況。本發(fā)明的藥物組合中的活性成分的優(yōu)選劑量為治療有效劑量，尤其是市售可得 的那些。通常，對(duì)于口服施用，估計(jì)例如用于重約75kg的患者的大約日劑量為約20mg至約 900mg活性劑，即ARB加CCB加利尿藥。在本發(fā)明中，優(yōu)選的ARB是已有市售的那些藥物，如纈沙坦和氯沙坦。這同樣適 用于本發(fā)明中所用的CCB，其中優(yōu)選氨氯地平和非洛地平。最優(yōu)選的利尿藥是氫氯噻嗪 (HCTZ)。非常令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)(i)ARB、(ii)CCB和(iii)利尿藥的組合、特別是包含纈 沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合較單獨(dú)施用纈沙坦、氨氯地平或HCTZ或者組合施用這些藥物 中的兩種產(chǎn)生更大的治療效果。作用持續(xù)時(shí)間延長也可以視為是更大的功效?？赏ㄟ^在給 予下一劑量之前返回基線的時(shí)間或通過曲線下面積(AUC)來監(jiān)控作用持續(xù)時(shí)間，并用以毫 米汞柱為單位的血壓變化(mmHg變化)和作用的持續(xù)時(shí)間(分鐘、小時(shí)或天)之積表示。上 文所述的組合治療也出乎意料地以平穩(wěn)且持續(xù)的方式降低高血壓哺乳動(dòng)物的血壓。該組合 顯示出的谷峰血壓比幾乎一致，在交錯(cuò)給藥期間產(chǎn)生更均勻的血壓控制。該組合方案幾乎 完全沒有直立性低血壓或首劑量低血壓(first-dose hypotension)，并且停止治療后高血 壓反彈的發(fā)生率也非常小?？梢宰C明本發(fā)明的組合治療導(dǎo)致高血壓哺乳動(dòng)物的脈壓減小。此外，該組合治療可改善內(nèi)皮功能障礙并改善高血壓哺乳動(dòng)物的血管順應(yīng)性和膨 脹性。其還可減緩這些哺乳動(dòng)物心臟、腎和腦末端器官(end-organ)損傷的惡化。其它益 處是可使用更低劑量的各個(gè)藥物按照本發(fā)明進(jìn)行組合以減少劑量，例如所需的劑量不僅 通常更小而且應(yīng)用頻率更小，或者可用于減少副作用的發(fā)生率。令人驚奇的是，與在僅用氨 氯地平治療的哺乳動(dòng)物中所觀察到的結(jié)果相比，纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合顯著減少 外周水腫的發(fā)生率。而且，HCTZ對(duì)血清脂類、葡萄糖和尿酸水平的不希望的作用在用纈沙 坦、氨氯地平和HCTZ的組合方案治療的哺乳動(dòng)物中令人驚奇地減輕。特別是無論病癥的根本病因如何，組合施用纈沙坦或其可藥用鹽、氨氯地平或其 可藥用鹽和HCTZ較單一藥物治療或組合治療、例如纈沙坦和HCTZ的組合治療可導(dǎo)致更大 百分?jǐn)?shù)的被治療患者有顯著應(yīng)答，即更大的應(yīng)答者比例。這符合所治療患者的愿望和要求。 所述組合治療可有效降低包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女在內(nèi)的所有年齡組的高血壓患者的血 壓?？梢宰C明用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療可通過增強(qiáng)的功效產(chǎn)生更有效的 抗高血壓治療(無論是對(duì)于惡性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、糖尿病性高血壓、單 純收縮期高血壓還是其它繼發(fā)性種類的高血壓)并降低脈壓。所述組合還可用于治療或預(yù)防心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病 性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或有害性血管重塑。還可以 證明纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合治療對(duì)治療和預(yù)防心肌梗死及其后遺癥有益。纈沙 坦、氨氯地平和HCTZ組合還可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、(無論是穩(wěn)定型還是不穩(wěn)定型)絞 痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、外周血管疾病、認(rèn)知功能障礙和中風(fēng)。此外，使 用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ進(jìn)行組合治療改善內(nèi)皮功能對(duì)其中正常內(nèi)皮功能被破壞的疾 病如心力衰竭、心絞痛和糖尿病有益。另外，本發(fā)明的組合可用于治療或預(yù)防繼發(fā)性醛固酮 癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小 球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭 痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和 中風(fēng)。該組合方案還令人驚奇地降低心臟、腎和腦末端器官損傷的惡化率。通過提供增強(qiáng) 的功效、安全性和耐受性，本發(fā)明所述的藥物組合還具有增強(qiáng)患者依從性的潛能，而患者依 從性在高血壓的藥理學(xué)治療中是主要考慮因素。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明本發(fā)明的組合對(duì)上下 文所述的治療適應(yīng)癥的功效。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可例如在基本如下文所述的臨床研究或試驗(yàn)方案中被證明。適于 試驗(yàn)我們的組合的許多臨床研究方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。可用于證明我們的新 組合的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)的一個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)例如Waeber B等(J Hypertens. 2001年11月； 19(11) =2097-104)所述。用我們的優(yōu)選組合如纈沙坦80mg、氫氯噻嗪12. 5mg和氨氯地平 5mg的組合、優(yōu)選固定劑量的組合進(jìn)行了相同的研究方案。在此將該出版物的該方案引入本 申請作為參考。應(yīng)用以下方法用纈沙坦、氨氯地平和HCTZ的組合進(jìn)行了代表性研究。在各種動(dòng)物 模型中評(píng)價(jià)了藥物功效，包括醋酸去氧皮質(zhì)酮-鹽(D0CA-鹽)大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠 (SHR)，其以正常鹽食物或用鹽負(fù)荷(saltloading)(大鼠食物中含4-8%的鹽或用的 NaCl作為飲用水)喂養(yǎng)。DOCA-鹽試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪褂眉毙曰蚵匝芯糠桨?。急性研究方案包括?小時(shí)的實(shí)驗(yàn) 期間內(nèi)使用具有留置股動(dòng)脈和股靜脈導(dǎo)管的大鼠評(píng)價(jià)各種供試物質(zhì)的效果。急性研究方案 評(píng)價(jià)供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓確定期(established phase)期間降低血壓的能力。相反， 慢性研究方案評(píng)價(jià)供試物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓發(fā)展期(development phase)期間預(yù)防或延 緩血壓升高的能力。因此，在慢性研究方案中用無線電發(fā)射器監(jiān)控血壓。在開始DOCA-鹽 處理之前，從而在誘發(fā)高血壓之前，將無線電發(fā)射器手術(shù)植入大鼠的腹主動(dòng)脈。在長達(dá)6周 (大約在施用DOCA-鹽之前1周、之后5周)的期間內(nèi)長期監(jiān)控血壓。用在氧氣中的2-3%的異氟烷吸入劑、然后用腹膜內(nèi)施用的異戊巴比妥鈉(異戊 巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通過穩(wěn)定的有節(jié)奏的呼吸模式評(píng)價(jià)麻醉水平。急性研究方案在DOCA植入時(shí)大鼠經(jīng)歷單側(cè)腎切除術(shù)。剪除左肋腹和頸背面的毛并用無菌乙醇 藥簽和聚維酮/碘酒擦洗。手術(shù)期間將大鼠置于加熱墊上以保持體溫為37°C。穿過皮膚和下面的肌肉切開一條20mm的切口以暴露左腎。將腎由周圍組織中 游離出來、將腎取出，并圍繞腎動(dòng)脈和腎靜脈在它們與主動(dòng)脈結(jié)合處的近端牢固地系緊兩條結(jié)扎線(3-0絲線)。然后將腎動(dòng)脈和腎靜脈切斷并摘除腎。將肌肉和皮膚傷口分別用 4-0絲質(zhì)縫合線和不銹鋼傷口夾閉合。同時(shí)，在頸背面切開一條15mm的切口并皮下植入含 有醋酸去氧皮質(zhì)酮(100mg/kg)的3-周-釋放小丸(Innovative Research of America, Sarasota, Florida)。然后將傷口用不銹鋼夾閉合并將兩處傷口均用聚維酮/碘酒處理；手 術(shù)后，對(duì)大鼠進(jìn)行普魯卡因青霉素G(100，000U)肌內(nèi)注射和丁丙諾啡(0.05-0. lmg/kg)皮 下注射。將大鼠立即置于NaCl+0. 2% KCl飲用水附近；該處理持續(xù)至少3周，屆時(shí)這些 動(dòng)物已患有高血壓并且可用于實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)前48小時(shí)，將動(dòng)物用異氟烷麻醉并將導(dǎo)管植入股動(dòng)脈和股靜脈以測量動(dòng)脈 壓、采集血液和施用供試化合物。使大鼠恢復(fù)48小時(shí)，但是將其限制在有機(jī)玻璃鼠籠中，該 鼠籠也用作實(shí)驗(yàn)箱。慢件研究方案除了在進(jìn)行單側(cè)腎切除術(shù)和開始給予DOCA及鹽之前7-10天將大鼠植入無線電 發(fā)射器之外，該方案與以上方案相同。此外，大鼠不經(jīng)歷股動(dòng)脈和股靜脈導(dǎo)管置入手術(shù)。 如M. K. Bazil, C. Krulan和R. L. Webb.，遙感監(jiān)控清醒的自發(fā)性高血壓大鼠的心血管參數(shù)， J. Cardiovasc. Pharmacol. 22 :897_905，1993 中所述植入無線電發(fā)射器。然后在計(jì)算機(jī)上設(shè)定研究方案以在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)測量血壓、心率等。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn) 并在各個(gè)時(shí)間間隔中采集基線數(shù)據(jù)。例如，基線或給藥前的數(shù)值通常包括施用藥物前3個(gè) 連續(xù)的24-小時(shí)時(shí)間期間中的數(shù)據(jù)采集和求均值。在施用藥物之前、期間和之后的各個(gè)預(yù)先選定的時(shí)間點(diǎn)測定血壓、心率和活動(dòng)。所 有測量均在不受約束且不受打擾的動(dòng)物中進(jìn)行。最長研究時(shí)間可長達(dá)9個(gè)月，這取決于電 池的壽命。對(duì)于所述持續(xù)時(shí)間內(nèi)的研究，對(duì)大鼠每天不超過兩次地口服給藥(l-3ml/kg賦 形劑)，或者通過飲用水施用藥物或?qū)⑺幬锱c食物混合。對(duì)于更短持續(xù)時(shí)間內(nèi)、即不超過8 周的研究，通過皮下植入微型滲透泵給予藥物。根據(jù)藥物遞送速度和時(shí)間選擇微型滲透泵。 纈沙坦的劑量為1至100mg/kg/天，氨氯地平的劑量為1至75mg/kg/天，HCTZ的劑量為1 至 75mg/kg/天。另外，使用SHR研究了與氨氯地平以及HCTZ組合的纈沙坦的效果。在SHR中，用 旨在抑制RAS的長期鹽負(fù)荷或旨在活化RAS的長期鹽耗竭調(diào)整SHR的高血壓背景。進(jìn)行 這些操作的目的是更廣泛地評(píng)價(jià)各種供試物質(zhì)的功效。用由Taconic Farms,Germantown, New York提供的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR) (Tac =N(SHR) fBR)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在14至16周齡的 所有試驗(yàn)動(dòng)物的下腹主動(dòng)脈內(nèi)植入無線電遙測裝置(Data SciencesInternational公司， St. Paul,Minnesota)。實(shí)驗(yàn)開始前使所有SHR從手術(shù)植入操作中恢復(fù)至少2周。通過無線 電發(fā)射器對(duì)心血管參數(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測并將其傳輸給接收器，然后用計(jì)算機(jī)化的數(shù)據(jù)采集系 統(tǒng)在接收器上采集數(shù)字化信號(hào)并進(jìn)行存儲(chǔ)。對(duì)居住在鼠籠內(nèi)的清醒、自由運(yùn)動(dòng)且不受打擾 的SHR進(jìn)行血壓(平均動(dòng)脈壓、收縮壓和舒張壓)和心率監(jiān)測。動(dòng)脈血壓和心率每10分鐘 測定10秒并進(jìn)行記錄。每只大鼠的報(bào)告數(shù)據(jù)用24小時(shí)期間內(nèi)平均的均值表示，并且由每 天采集的144個(gè)10分鐘樣本組成。血壓和心率的基線值由開始藥物治療前獲得的三個(gè)連 續(xù)24小時(shí)的讀數(shù)的平均值構(gòu)成。在控制溫度和濕度的室內(nèi)對(duì)所有大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，并維持12 小時(shí)光照黑暗循環(huán)。除了心血管參數(shù)外，還記錄所有大鼠每周的體重測定值。以飲用水通過每天口服灌胃或以上述的微型滲透泵實(shí)施治療。如果以飲用水給藥，則每周5次測量水消耗量。然 后根據(jù)每只大鼠的水消耗量、藥物物質(zhì)在飲用水中的濃度和各個(gè)動(dòng)物的體重計(jì)算各個(gè)大鼠 的纈沙坦、氨氯地平和HCTZ劑量。所有藥物的飲用水溶液均每3至4天進(jìn)行新鮮配制。飲 用水中纈沙坦的典型劑量為1至100mg/kg/天，氨氯地平的劑量為1至75mg/kg/天，HCTZ 的劑量為1至75mg/kg/天。在大部分情況下，當(dāng)作為單一藥物治療施用時(shí)，日劑量不超 過100mg/kg/天。在組合中，使用每種藥物的更低劑量，相應(yīng)地，纈沙坦的給藥劑量為1至 30mg/kg/天，氨氯地平和HCTZ的給藥劑量為低于50mg/kg/天。 當(dāng)藥物通過口服灌胃施用時(shí)，纈沙坦的劑量為1至50mg/kg/天，氨氯地平和HCTZ 的劑量分別不超過75mg/kg/天。 慢性研究完成時(shí)，將SHR或DOCA-鹽大鼠麻醉，獲取用于生物化學(xué)分析的血液樣品 并迅速取出心臟。分離并除去心耳后，對(duì)左心室以及左加右心室(總計(jì))進(jìn)行稱重并記錄。 然后將左心室和總心室質(zhì)量對(duì)體重標(biāo)準(zhǔn)化并寫入報(bào)告。治療后對(duì)血管功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)以便評(píng)定所述組合的有益效果。根據(jù)Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 1999,100(22) :2267_2275 所述的方 法對(duì)SHR進(jìn)行研究。類似地，用于評(píng)價(jià)DOCA-鹽大鼠血管功能的方法如Intengan HD5Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 Part 2) :907_913 所述。用組合方案治療后 根據(jù) Ceiler DL, Nelissen-Vrancken HJ, De Mey JG, Smits JF, J Cardiovasc Pharmacol 1998，31 (4) :630-7所述的方法對(duì)血管順應(yīng)性和膨脹性進(jìn)行評(píng)價(jià)。用組合方案治療后根據(jù) Nagura J，Yamamoto M，Hui C，Yasuda S，Hachisu Μ,Konno F，Cl in Exp Pharmacol Physiol 1996,23(3) :229-35所述的方法在鹽負(fù)荷易中風(fēng)的自發(fā)性高血壓大鼠中對(duì)高血壓引發(fā)的 心臟、腎和腦損傷的改善進(jìn)行評(píng)價(jià)。用Nabata H，Aono J，Ishizuka N，Sakai K，Arch Int Pharmacodyn Therl985，277 (1) 104-18所述的方法在SHR中評(píng)價(jià)組合治療引發(fā)體位性低 血壓或直立性低血壓的傾向。用 Lacolley P, Poitevin P, Koen R, Levy Bi, JHypertens 1998，16(3) 349-55所述的方法評(píng)價(jià)組合方案產(chǎn)生外周水腫的傾向。纈沙坦以適宜的劑量單位形式提供，例如膠囊劑或片劑，其包含可施用于患者的 治療有效量的、例如約20至約320或640mg的纈沙坦。可每天不超過3次地施用活性成分， 例如以20mg或40mg纈沙坦的日劑量開始，經(jīng)每天80mg增加并進(jìn)一步增加至每天160mg，直 至每天320mg或640mg。優(yōu)選地，在心力衰竭患者中分別以80mg或160mg的劑量每天1次 或2次施用纈沙坦。相應(yīng)的劑量可以例如在早晨、中午或晚上攝入。對(duì)于心力衰竭，優(yōu)選每 天一次或每天兩次施用。對(duì)于氨氯地平，當(dāng)口服施用時(shí)，優(yōu)選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含 例如每天約Img至約60mg、優(yōu)選2. 5至20mg、更優(yōu)選2. 5至IOmg的氨氯地平。對(duì)于HCTZ，優(yōu)選的劑量單位形式是例如片劑或膠囊劑，其包含例如約5mg至約 200mg、優(yōu)選約50mg至約150mg、甚至更優(yōu)選約25mg至約IOOmg且甚至更優(yōu)選約5mg至約 25mg的HCTZ，每天一次口服施用。優(yōu)選的組合物的一個(gè)實(shí)例包含量為60至lOOmg、例如80mg的纈沙坦，量為2至 12mg、例如2. 5或5mg的氨氯地平以及量為8至16mg、例如12. 5mg的HCTZ0優(yōu)選的組合物的另一個(gè)實(shí)例包含量為140至180mg、例如160mg的纈沙坦，量為2 至12mg、例如2. 5或5或IOmg的氨氯地平以及量為8至16mg、例如12. 5mg的HCTZ。
優(yōu)選的組合物的另一個(gè)實(shí)例包含量為140至180mg、例如160mg的纈沙坦，量為4 至12mg、例如5mg或IOmg的氨氯地平以及量為20至30mg、例如25mg的HCTZ。(i)ARB、(ii)CCB和(iii)利尿藥的組合可以根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行制備并以各個(gè)藥學(xué) 活性劑的自由或固定劑量組合進(jìn)行施用。以易于調(diào)整每種單獨(dú)藥物的施用劑量的自由組合 開始治療是有利的。當(dāng)達(dá)到理想給藥方案(其通常取決于待治療個(gè)體的具體狀況、個(gè)體的 體重、施用于該個(gè)體的其它藥物等)時(shí)，可以施用固定劑量組合，條件是每天一次或者例如 每天兩次或三次施用是可能的并且實(shí)現(xiàn)了對(duì)血壓的充分控制。目前，優(yōu)選對(duì)組分⑴至(iii)中的兩種進(jìn)行組合并在相同或不同的時(shí)間分開施
用第三種組分。纈沙坦以商品名Diovan 市售。纈沙坦和HCTZ的組合以商品名Co-Diovan 市售，氨氯地平以商品名Norvase 市售。所有這些市售產(chǎn)品均可以以此形式用于本發(fā)明 的組合治療。以下實(shí)施例用于舉例說明上述的本發(fā)明，但并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。制劑實(shí)施例1 Diovan 片劑的組合物和每批的量 1每批2次制粒的總和。2制備10%過量的包衣溶液以彌補(bǔ)包衣過程中的損失。3制備15%過量的包衣溶液以彌補(bǔ)包衣過程中的損失。4制備20%過量的包衣溶液以彌補(bǔ)包衣過程中的損失。Diolack 組合物 將藥物物質(zhì)Diovan、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、一部分無水膠態(tài)二氧化硅/膠態(tài)二 氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物在擴(kuò)散混合機(jī)中進(jìn)行預(yù)混合，然后通 過篩分磨(screening mill)過篩。將得到的混合物再次在擴(kuò)散混合機(jī)中進(jìn)行預(yù)混合，在滾 壓機(jī)中壓縮，然后通過篩分磨過篩。向得到的混合物中加入剩余的無水膠態(tài)二氧化硅/膠 態(tài)二氧化硅/Aerosile 200并在擴(kuò)散混合機(jī)中制備終混合物。將全部混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī) 中進(jìn)行壓制并使用適合的Diolack組合物在有孔盤(perforated pan)中將片劑包薄膜衣。制劑實(shí)施例2 Co-Diovan 片劑的組合物和量 將藥物物質(zhì)Diovan、藥物物質(zhì)Esidrex(微)、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、無水膠態(tài) 歐巴代組合物二氧化硅/Aerosil 200、一部分硬脂酸鎂的混合物在擴(kuò)散混合機(jī)中進(jìn)行預(yù)混合，然后通過 篩分磨過篩。將得到的混合物再次在擴(kuò)散混合機(jī)中進(jìn)行預(yù)混合，在滾壓機(jī)中壓縮，然后通過 篩分磨過篩。在加入預(yù)先手動(dòng)過篩的剩余部分硬脂酸鎂條件下在擴(kuò)散混合機(jī)中制備終混合 物。將全部混合物在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓縮并使用適合的歐巴代組合物在有孔盤中將片劑包薄 膜衣。制劑實(shí)施例3 纈沙坦和氨氯地平組合的組合物和量 片劑例如基本如制劑實(shí)施例1中所述進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
藥物組合物，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或其可藥用鹽，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽，和(iii)利尿藥或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)選自坎地沙坦、 依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、 SC-52458和ZD8731 ;(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地 平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、?地平、艾利派米、地爾硫革、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和 維拉帕米；且(iii)利尿藥選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨 苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦；(ii) 鈣通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中纈沙坦的含量為約20至約640mg，氨氯地平的含量 為約Img至約60mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約200mg。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中纈沙坦的含量為約40至約320mg，氨氯地平的含量 為約2. 5mg至約10mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約25mg。
6.成套藥盒，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)的藥物組合物，和(iii)利尿藥的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種的單獨(dú)的單位。
7.權(quán)利要求6的成套藥盒，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)選自坎地沙坦、依 普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、 SC-52458和ZD8731 ;(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)選自氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地 平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、?地平、艾利派米、地爾硫革、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、普尼拉明、噻烷丙胺和 維拉帕米；且(iii)利尿藥選自布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨 苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺。
8.權(quán)利要求7的成套藥盒，其中⑴血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦；(ii)鈣 通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
9.權(quán)利要求8的成套藥盒，其中纈沙坦的含量為約20至約640mg，氨氯地平的含量為 約Img至約60mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約200mg。
10.權(quán)利要求9的成套藥盒，其中纈沙坦的含量為約40至約320mg，氨氯地平的含量為 約2. 5mg至約10mg，且氫氯噻嗪的含量為約5mg至約25mg。
11.治療或預(yù)防選自下組的病癥或疾病的方法高血壓、心力衰竭如(急性和慢性) 充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失 常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞 痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、 腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病 變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙 (如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)，該方法包括向需要所述治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效 量的包含以下組分的組合(i)選自下組的ARB 坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧 美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、E-4177、SC-52458和ZD8731，或其可藥 用鹽；(ii)選自下組的CCB 均屬于二氫吡啶(DHP)類的氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、拉 西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、尼伐?平和柳地平以及非-DHP CCB艾利派米、地爾硫革、芬地林、氟桂利嗪、加洛帕米、米非地爾、 普尼拉明、噻烷丙胺和維拉帕米，或其可藥用鹽；和(iii)選自下組的利尿藥布美他尼、 依他尼酸、呋塞米、托塞米、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、氯噻酮、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻 嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗和雙氯非那胺，或者適宜時(shí)其可藥用鹽；以及可藥用載體。
12.市售成套包裝，其包含(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)的藥物組合物，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)的藥物組合物，和(iii)利尿藥的藥物組合物，形式是組分(i)至(iii)中的兩種或三種的單獨(dú)的單位，以及關(guān)于其同時(shí)、分別或相繼使用用于治療或預(yù)防選自下組的病癥或疾病的使用說明 書高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、 糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心 肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖 尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈 高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿， 以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后 咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)。
13.權(quán)利要求12的市售成套包裝，其中(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)是纈沙坦； (ii)鈣通道阻斷劑(CCB)是氨氯地平；且(iii)利尿藥是氫氯噻嗪。
14.權(quán)利要求13的市售成套包裝，其中血管緊張素受體阻斷劑(ARB)(i)和利尿 藥(iii)以Co-DIOVAN 的形式存在，或者其中血管緊張素受體阻斷劑(ARB) (i)、 CCB(ii)和利尿藥(iii)以0)~010￥八 @和\01^380@的形式存在。
15.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的成套藥盒在制備 藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自下組的病癥或疾病高血壓、心力衰竭如(急 性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和 室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥 樣硬化、(無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力 衰竭、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿 病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病 性視網(wǎng)膜病變、其它血管疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海默病)、青光眼和中風(fēng)。
16.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物或權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)的成套藥盒用于治 療或預(yù)防選自下組的病癥或疾病的用途高血壓、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰 竭、左心室功能障礙和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維 性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害性血管重塑、心肌梗死及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、(無論是不穩(wěn)定 型還是穩(wěn)定型)絞痛、(糖尿病性和非糖尿病性)腎功能不全、心力衰竭、心絞痛、糖尿病、 繼發(fā)性醛固酮癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、腎衰竭病癥，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、 硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿，以及腎性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其它血管 疾病，如偏頭痛、外周血管疾病、腮腺炎后咽喉肌麻痹、腔增生、認(rèn)知功能障礙(如阿爾茨海 默病)、青光眼和中風(fēng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物組合、包含所述的有機(jī)化合物組合的藥物組合物和成套藥盒，其中所述化合物為(i)血管緊張素受體阻斷劑(ARB)或其可藥用鹽，(ii)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽，和(iii)利尿藥或其可藥用鹽，本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防高血壓和一些其它心血管疾病的各種病理后遺癥的方法。
文檔編號(hào)C07D401/12GK101890166SQ20091020752
公開日2010年11月24日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者R·L·韋布, S·S·舍蒂 申請人:諾瓦提斯公司