專利名稱：3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的合成方法，確切講是關(guān)于3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊
酮的合成方法，該化合物的結(jié)構(gòu)如式1所示。
式1
背景技術(shù)：
許多取代的環(huán)戊酮類化合物被發(fā)現(xiàn)具有十分重要的生物藥理活性。也有相當多的 含有環(huán)戊酮片段的化合物被用于新藥開發(fā)。他們還是很多醫(yī)藥產(chǎn)品的重要中間體。文獻 M. Palucki， J. M. Um， N. Yasuda，D. A. Conlon，F(xiàn). _R. Tsay，F(xiàn). W. Hartner， Y. Hsiao，B. Marcune， S. Karady， D. L. Hughes, P. G. Dormer, P. J. Reider， J. Org. Chem. 2002， 67， 5508-5516披露式 l所示的化合物就是默克公司正在研發(fā)的一個新藥的關(guān)鍵中間體，且在該文獻中還公開了 默克公司在2002年提供的一條合成式1化合物的路線，參見式2所示。 式2 上述技術(shù)路線以通常用到的重氮烯烴關(guān)環(huán)生成五元環(huán)并三元環(huán)的反應(yīng)為關(guān)鍵，以 間氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)過十多步反應(yīng)合成了化合物1。該合成路線中，由于乙烯基格式 試劑穩(wěn)定性差，所以化合物4的制備困難。而且該路線所用試劑昂貴，路線長，反應(yīng)條件要 求嚴格，不利于大量制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足，合成(3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的方法。
本發(fā)明的方法是以間氟苯甲醛2為起始原料。首先，間氟苯甲醛2通過Wittig反 應(yīng)轉(zhuǎn)化為3'-苯丙烯酸酯IO，然后該酯被還原為3'-苯丙烯醇ll，進而讓醇11轉(zhuǎn)化為乙 酰乙酸酯12，再在通過重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物13，化合物13再轉(zhuǎn)化為beta-酮酸酯14，化 合物14發(fā)生串聯(lián)化合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物15，化合物15與醋酸鈉反應(yīng)打開三元環(huán)，然后用堿
皂化脫羧既可轉(zhuǎn)化為目標化合物1。具體反應(yīng)過程參見式3。
o o
13 14 15 1 式3 本發(fā)明的方法中，R和R1為烴基或者烷基硅基，步驟a至步驟f可能使用的反應(yīng)條 件分別為 步驟a :Wittig反應(yīng)。所使用的試劑為(R0)2P(0)CH2C00R或者Ph2P (0) CH2C00R或 者XPPh3CH2C02Et。其中，X為鹵素，R為烴基或者烷基硅基； 步驟b :還原反應(yīng)。主要通過溫和的負氫試劑還原，這些負氫試劑為LiAlH4或者 NaBH4或者LiAlH(R2)3。其中，R2為烷基或者烷氧基。 步驟c :化合物11轉(zhuǎn)化為化合物12主要有兩種途徑， 一是化合物11與二聚乙烯 酮反應(yīng)得到化合物12，二是化合物11與乙酰乙酸酯通過酯交換反應(yīng)或者化合物11與乙酰 乙酸通過酯化反應(yīng)得到。 步驟d:這是一個重排反應(yīng)，是整個合成的一個關(guān)鍵步驟。該反應(yīng)主要有兩種途 徑一是加熱重排，二是催化重排。其中，催化重排的催化劑為過渡金屬催化劑或者Lewis 酸催化劑。 步驟e :化合物13與堿作用后，再與碳酸酯或者甲酸酯或者氯甲酸酯反應(yīng)既可得 到化合物14。 步驟f :該反應(yīng)為串聯(lián)的環(huán)化反應(yīng)，這是該合成的第二個關(guān)鍵步驟。該反應(yīng)用過渡 金屬催化進行。
化合物15轉(zhuǎn)為化合物1經(jīng)歷這樣的過程化合物15與醋酸鈉反應(yīng)打開三元環(huán)，然 后用堿皂化后加熱脫羧，既可得到化合物1。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點 1、本發(fā)明所用的原料和試劑都是很易得的廉價的化工產(chǎn)品； 2、本發(fā)明所用的反應(yīng)條件溫和，沒有十分苛刻的反應(yīng)，操作簡便，宜于控制。 3。試劑便宜，成本低。 具體實方式
4
以下提供本發(fā)明的一個實施例。
實施例一 將(Et0)2P(0)CH2C00Et溶于四氫呋喃，然后向其中加入氫化鈉，攪拌反應(yīng)30分鐘 后，向其中加入間氟苯甲醛，然后加熱回流反應(yīng)至一個原料消失，加水淬滅，乙酸乙酯萃取， 有機相經(jīng)干燥蒸干后，殘余物硅膠柱層析純化得目標化合物10。 (Et0^P(0)CH^00E與氫化 鈉、間氟苯甲醛的摩爾比為1.2 : 1.2 : 1.0并且反應(yīng)20小時時，反應(yīng)收率81%。
化合物10溶于乙醚中，氬氣保護下，將反應(yīng)液冷卻至零下40攝氏度以下，然后緩 慢向其中加入四氫鋁鋰(四氫鋁鋰的摩爾量小于化合物10的摩爾量的1. 5倍)，繼續(xù)低溫 攪拌至化合物10消失，依次緩慢加入乙酸乙酯、乙醇和水淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取，干燥
蒸干后殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物ii。四氫鋁鋰與化合物io的摩爾比為i : i，
乙醚與化合物10的質(zhì)量比為10 : 1，反應(yīng)溫度為零下40攝氏度時，反應(yīng)收率為66%。
將化合物11溶于二氯甲烷中，向其中加入二聚乙烯酮，室溫攪拌24小時后，將反 應(yīng)液蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物12?；衔?1與二聚乙烯酮的摩爾比為 1 : 1. 2時，反應(yīng)收率可以達到85%。 將化合物12溶于二氯甲烷，向其中加入氯化鈀，在氬氣氣氛下加熱回流反應(yīng)8小 時，冷卻至室溫，反應(yīng)物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物13?；衔?2與氯化鈀的摩爾比為 1 : 0. 1時，收率36%。 將化合物13溶于無水四氫呋喃中，然后將該溶液緩慢滴入氫化鈉的四氫呋喃懸 浮液中，室溫反應(yīng)30分鐘后，向其中緩慢滴入碳酸二乙酯，繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)2小時，向反 應(yīng)液中緩慢滴入水淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純 化得到化合物14。化合物13、氫化鈉和碳酸二乙酯的摩爾比為1 : 1.2 : 1.5，氫化鈉經(jīng)無 水正己烷預(yù)處理過的，反應(yīng)收率為80%。 化合物14溶于二氯甲烷中，向其中加入催化量的碘化亞銅和過量的N-碘代琥珀 酰亞胺以及過量的Me2NCH2CH2NMe2，室溫反應(yīng)48小時后，加水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，有機 相經(jīng)干燥蒸干后，殘余物硅膠柱層析純化得到化合物15?；衔?4、碘化亞銅、N-碘代琥 珀酰亞胺和]^2配112(^2順62的摩爾量比為1 : 0. 3 : 1. 2 : 2. 0時，反應(yīng)收率可達28% 。
向反應(yīng)瓶中加入化合物15，醋酸鈉和醋酸，然后向反應(yīng)液中充入氮氣鼓泡5分鐘， 氬氣氣氛中，將反應(yīng)液加熱至105攝氏度反應(yīng)15小時，然后再保持反應(yīng)溫度高于90攝氏度 時，稍減壓蒸除醋酸，反應(yīng)液降溫至80攝氏度后，向其中加入N， N-二甲基甲酰胺，然后冷卻 至室溫，在保持反應(yīng)液低于50攝氏度時向反應(yīng)液中滴加3mol/L至5mol/L氫氧化鈉水溶液 調(diào)節(jié)PH值至12。然后將混合物加熱至70攝氏度反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后，用甲基叔丁 基醚萃取。有機相經(jīng)干燥蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物l?；衔?5、醋酸鈉
和醋酸的摩爾比為i : io : ioo時，反應(yīng)收率可達90%。 實施例二 將BrPPh3CH2C00Et溶于CH2C12，然后向其中滴入氫氧化鈉水溶液，攪拌反應(yīng)五分鐘
后，分液，有機相干燥蒸干后，溶于甲苯，并向其中加入間氟苯甲醛，然后加熱回流反應(yīng)至一
個原料消失，蒸干，殘余物硅膠柱層析純化得目標化合物10。 BrPPh3CH2C00Et與氫氧化鈉、
間氟苯甲醛的摩爾比為1.2 : 1.2 : 1.0并且反應(yīng)20小時時，反應(yīng)收率85%。 化合物10溶于四氫呋喃中，氬氣保護下，將反應(yīng)液冷卻至零下10攝氏度以下，然后緩慢向其中加入四氫鋁鋰(四氫鋁鋰的摩爾量小于化合物10的摩爾量的1.5倍)，繼 續(xù)低溫攪拌至化合物10消失，依次緩慢加入乙酸乙酯、乙醇和水淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃 取，干燥蒸干后殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物11。四氫鋁鋰、化合物10的摩爾比為
i:i，四氫呋喃用量為化合物io的io倍質(zhì)量，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度時，反應(yīng)收率為
70%。 將化合物11溶于甲苯中，向其中加入乙酰乙酸甲酯和催化量高氯酸鋰，加熱回流 同時蒸餾去掉生成的甲醇，24小時后，將反應(yīng)液蒸干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物
12。化合物ii、高氯酸鋰與乙酰乙酸甲酯的摩爾比為i : o. i : i時，反應(yīng)收率可以達到
78%。 將化合物12在氬氣氣氛下加熱至240攝氏度反應(yīng)6小時，冷卻至室溫，反應(yīng)物經(jīng) 硅膠柱層析純化得到化合物13，收率38% 。 將化合物13溶于無水四氫呋喃中，然后將該溶液緩慢滴入氫化鈉的四氫呋喃懸 浮液中，室溫反應(yīng)30分鐘后，向其中緩慢滴入碳酸二甲酯，繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)2小時，向反 應(yīng)液中緩慢滴入水淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純 化得到化合物14。化合物13、氫化鈉和碳酸二甲酯的摩爾比為1 : 1.2 : 1.5，氫化鈉經(jīng)無 水正己烷預(yù)處理過的，反應(yīng)收率為82%。 化合物14溶于二氯甲烷中，向其中加入催化量的溴化亞銅和過量的N-溴代琥珀 酰亞胺以及過量的(M^NCH^H》3N，室溫反應(yīng)40小時后，加水淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，有機 相經(jīng)干燥蒸干后，殘余物硅膠柱層析純化得到化合物15?；衔?4、溴化亞銅、N-溴代琥 珀酰亞胺和(Me2NCH2CH2)3N的摩爾量比為1 : 0. 3 : 1. 2 : 2. 0時，反應(yīng)收率可達35% 。
向反應(yīng)瓶中加入化合物15，醋酸鈉和醋酸，然后向反應(yīng)液中充入氮氣鼓泡5分鐘， 氬氣氣氛中，將反應(yīng)液加熱至105攝氏度反應(yīng)15小時，然后再保持反應(yīng)溫度高于90攝氏度 時，稍減壓蒸除醋酸，反應(yīng)液降溫至80攝氏度后，向其中加入N， N-二甲基甲酰胺，然后冷卻 至室溫，在保持反應(yīng)液低于50攝氏度時向反應(yīng)液中滴加3mol/L至5mol/L氫氧化鈉水溶液 調(diào)節(jié)PH值至12。然后將混合物加熱至70攝氏度反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后，用甲基叔丁 基醚萃取。有機相經(jīng)干燥蒸干后，殘余物用硅膠柱層析純化得化合物l?；衔?5、醋酸鈉
和醋酸的摩爾比為i : io : ioo時，反應(yīng)收率可達90%。
權(quán)利要求
3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的合成方法，其特征是以間氟苯甲醛為起始原料，先通過Wittig反應(yīng)合成間氟苯丙烯酸酯化合物(10)，然后將間氟苯丙烯酸酯化合物(10)還原為間氟苯丙烯醇化合物(11)，進而將間氟苯丙烯醇化合物(11)轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸間氟苯丙烯酯化合物(12)，在加熱的條件下通過重排反應(yīng)將化合物(12)轉(zhuǎn)化為4-(3-氟苯基)-5-己烯-2-酮化合物(13)，化合物(13)轉(zhuǎn)化為6-(3-氟苯基)-3-氧代-7-辛烯酸酯化合物(14)后，通過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)將化合物(14)轉(zhuǎn)化為化合物(15)，化合物(15)再在堿的作用下開環(huán)并脫羧得到目標化合物3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟苯基_4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是化合物 (14)轉(zhuǎn)化為化合物(15)是通過一價銅催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)進行的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是一價銅催 化(14)轉(zhuǎn)化為化合物(15)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)是在N-鹵代琥珀酰亞胺存在下進行的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是N-鹵代 琥珀酰亞胺存在下一價銅催化(14)轉(zhuǎn)化為化合物(15)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)是在有機胺作堿的 情況下進行的。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是化合物 (12)轉(zhuǎn)化為化合物(13)是通過高溫重排反應(yīng)進行的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟苯基_4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是化合物 (12)轉(zhuǎn)化為化合物(13)是通過孤獨金屬催化進行的重排反應(yīng)進行的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是過度金屬 催化的化合物(12)轉(zhuǎn)化為化合物(13)的反應(yīng)中所使用的過度金屬催化劑為鈀試劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是間氟苯丙 烯醇化合物(11)轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸間氟苯丙烯酯化合物(12)是通過化合物(11)與乙酰乙 酸酯反應(yīng)進行的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的制備方法，其特征是間氟苯丙 烯醇化合物(11)轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸間氟苯丙烯酯化合物(12)是通過化合物(11)與二聚乙 烯酮反應(yīng)進行的。
全文摘要
本發(fā)明公開一種3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮的合成方法。本發(fā)明是以間氟苯甲醛為起始原料，先通過Wittig反應(yīng)合成間氟苯丙烯酸酯化合物，然后將其還原為間氟苯丙烯醇化合物，進而將間氟苯丙烯醇化合物轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸間氟苯丙烯酯化合物，在加熱的條件下通過重排反應(yīng)將化合物轉(zhuǎn)化為4-(3-氟苯基)-5-己烯-2-酮化合物，再將該化合物轉(zhuǎn)化為6-(3-氟苯基)-3-氧代-7-辛烯酸酯化合物)后，通過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，并在堿的作用下將反應(yīng)物開環(huán)并脫羧得到目標化合物3-氟苯基-4-羥甲基環(huán)戊酮。
文檔編號C07C49/747GK101704732SQ200910225078
公開日2010年5月12日 申請日期2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者唐瑜, 張虹銳, 李瀛, 薛吉軍, 鄭保富 申請人:蘭州大學(xué)