專利名稱：一種三氟甲氧基苯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及三氟甲氧基苯的合成方法。
背景技術(shù)：
癌癥的發(fā)生是一個慢性過程，從正常到非典型性增生，再到癌變，一系列的變化過 程中，基因和細胞因子在很多環(huán)節(jié)上有調(diào)控作用，針對這些環(huán)節(jié)開發(fā)預(yù)防藥物，也是抗腫瘤 藥物的一個研究方向。人類經(jīng)過幾十年來的不懈努力，對惡性腫瘤的藥物治療已有了巨大 的進步?，F(xiàn)代科學，特別是生命科學的迅猛發(fā)展，正在逐步揭示惡性腫瘤的發(fā)生本質(zhì)，抗腫 瘤藥物研究已進入一個新的階段。靶向治療、基因治療等藥物的研究成功，表明繼續(xù)尋找有 新作用機制及獨特化學結(jié)構(gòu)的細胞毒藥物仍有重要意義。新型抗腫瘤藥物如生長因子抑制 劑、腫瘤血管生成抑制劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑、端粒酶抑制劑等有著良好的 研究開發(fā)前景，將使惡性腫瘤的治療從治標走向治本。由于新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)和治療癌癥的技術(shù)不斷改進和提高，根據(jù)美國衛(wèi)生 統(tǒng)計中心(NCHS)的報告，從2003年起，死于癌癥的總?cè)藬?shù)70多年來首次出現(xiàn)下降的趨勢， 象乳腺癌、宮頸癌和結(jié)直腸癌等，在得到及早發(fā)現(xiàn)和根據(jù)最佳證據(jù)治療時可以獲得很高的 治愈率。據(jù)最新調(diào)查，2006年全球有646個治療或預(yù)防多種癌癥的新藥正處在開發(fā)階段。 在這些正在開發(fā)的抗腫瘤新藥中，許多是采用高新技術(shù)以新途徑治療癌癥。而有些則是探 索現(xiàn)有藥品的新方法用于治療癌癥。例如，美國惠氏制藥公司開發(fā)的用于治療腎癌的新藥 temsirolimus(CCI-779, Torisel)與標準治療藥物干擾素相比，可使腎癌患者的存活期從 7個月延長到11個月，由英國葛蘭素 史克制藥公司開發(fā)的拉帕替尼(Latinib，Tykerb)主 要用于治療乳腺癌、頭頸癌和腎癌等多種實體瘤。試驗表明，拉帕替尼能夠抑制對包括曲妥 珠單抗(Trastuzumab，Here印tin)等抗腫瘤藥無效患者的腫瘤生長。該公司于2006年9 月19日向美國FDA遞交了關(guān)于拉帕替尼與卡培他濱(Capecitab ine,Xeloda)合用治療晚 期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥上市申請；2006年10月9日，該公司又向歐洲藥品評價局(EMEA) 人用藥品委員長(CHMP)遞交關(guān)于拉帕替尼的上市授權(quán)申請。2007年3月17日，上述申請 已獲FDA批準。此外，癌癥疫苗也是有效的治療制劑，其開發(fā)研究不斷取得新進展。在對目前國際上抗腫瘤新藥開發(fā)研究的現(xiàn)狀及2006年處于臨床研究階段的約 650個抗腫瘤新藥進行歸納和概括性介紹，并與2005年的抗腫瘤新藥研究情況進行對比分 析(重點對治療腦腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新藥的開發(fā)情況進 行了分析和介紹)。相對于2005年的399個抗腫瘤新藥，2006年在開發(fā)研究中的新藥品種 數(shù)量明顯增加，增長率為61.91%。三氟甲氧基苯的合成方法是合成藥物化合物的一個重要中間體，有關(guān)的文獻報 道，三氟甲氧基苯的合成方法。3氟4甲氧基苯甲醛(3fluoro 4methoxy-benzaldehyde), 是有機合成中的重要原料，也是抗腫瘤藥物tyrphostins和選擇性環(huán)氧化酶2 (C0X2)抑制 劑cimicoxib的重要中間體。關(guān)于3氟4甲氧基苯甲醛的合成，文獻以鄰氟苯甲醚為起始 原料，經(jīng)Blanc反應(yīng)和Sommelet反應(yīng)制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)三氟甲氧基苯反應(yīng)不完全，需要高真空蒸餾，無法實現(xiàn)大 規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點與不足，提供一種經(jīng)濟、簡便適合于工業(yè)化生產(chǎn)三氟甲氧基苯的制 備方法。鑒于上述目的本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案—種三氟甲氧基苯的制備方法，其特征在于，在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑， 在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在 催化劑參與下反應(yīng)，加熱回流8 M小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去 溶劑；粗產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟甲氧基苯。本發(fā)明所述的制備方法，其中5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯2-甲基_4_甲氧基 苯胺1 1-3。本發(fā)明所述的制備方法，催化劑5-10%鈀-碳的重量份數(shù)比為1 0.01-0.05。本發(fā)明所述的制備方法，其中反應(yīng)的溫度為40 50°C，壓力為25atm，反應(yīng)時間為 15-24小時。本發(fā)明所述的制備方法，其中的粗產(chǎn)品用硅膠柱層分離的溶劑為無水乙醇或 80-95% 乙醇。本發(fā)明所述的制備方法，其中的5-10%鈀-碳催化劑套用2-3次。本發(fā)明所述的層析硅膠為白色均勻顆粒，主要成分為二氧化硅，具有純度高，安全 衛(wèi)生之特點。是具有固體特性的膠態(tài)體系，由形成凝集結(jié)構(gòu)的膠體粒子構(gòu)成。膠體粒子是 水合狀態(tài)硅膠(多硅酸)的縮聚物，屬非晶態(tài)物質(zhì)。膠體粒子的集合體的間隙形成柱層層 析硅膠顆粒內(nèi)部的微孔隙結(jié)構(gòu)。因此，它是一種具有豐富微孔結(jié)構(gòu)，高比表面積、高純度、高 活性的優(yōu)質(zhì)吸附材料。該吸附特性主要取決于原料硅膠生產(chǎn)過程中所形成的微孔結(jié)構(gòu)和內(nèi) 孔表面。柱層層析硅膠是以孔隙結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的優(yōu)質(zhì)硅膠為原料經(jīng)精細加工制備而成，因其對 不同物質(zhì)組份吸附保留時間上的差異，能使各種物質(zhì)材料達到分離提純的目的。主要用于 石油產(chǎn)品精制脫除芳烴物質(zhì)及其他有機氣體、液體的選擇性吸附分離，化學工業(yè)中做催化 劑載體；也被用做色譜擔體原料或用于中草藥中有效成份的分離、提純及高純物質(zhì)的制備。本發(fā)明的制備方法由文獻中的兩步簡化為一步，避免了大量濃酸的使用對設(shè)備和 環(huán)境造成的危害；三氟乙酸可回收，降低了反應(yīng)成本。
具體實施例方式以下通過實施例詳細說明本發(fā)明技術(shù)方案，并不以此限定本發(fā)明的實施范圍。其 中的5，5_三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺原料中間體有市售。實施例1在氮氣保護下，將5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯^g、10 %鈀-碳2克，甲苯1L、 2-甲基-4-甲氧基苯胺^ig。于40°C，加壓25atm，攪拌反應(yīng)20小時。吸氫完畢，過濾，濾 液濃縮至干。殘余物中加入85%乙醇，滴加濃鹽酸，析出大量結(jié)晶。加熱回流30分鐘。于 0°C冷卻，過濾，粗產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟甲氧基 苯。干燥至水分<0.5%，得白色結(jié)晶。
實施例2在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5_三 氟-4-羰基戊酸甲酯2kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺4kg ；在10%鈀-碳4克，催化劑參與 下反應(yīng)，加熱回流M小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗產(chǎn)品用 硅膠柱層技術(shù)分離，溶劑為無水乙醇或95%乙醇。最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟甲
氧基苯。實施例3在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5_三 氟-4-羰基戊酸甲酯2. 5kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺4. 8kg ；在10%鈀-碳2. 5克，催化 劑參與下反應(yīng)，加熱回流18小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗 產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，溶劑為無水乙醇或80%乙醇。最終獲得淡黃色液體目標化合物 三氟甲氧基苯。實施例4在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5_三 氟-4-羰基戊酸甲酯4kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺12kg ；在10%鈀-碳15克，催化劑參 與下反應(yīng)，加熱回流M小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗產(chǎn)品 用硅膠柱層技術(shù)分離，溶劑為無水乙醇或95%乙醇。最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟 甲氧基苯。實施例5在氬氣保護下，以甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基 戊酸甲酯5kg和2-甲基-4-甲氧基苯胺IOkg ；在10%鈀-碳3. 5克，催化劑參與下反應(yīng)， 加熱回流20小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗產(chǎn)品用硅膠柱 層技術(shù)分離，溶劑為無水乙醇或80 %乙醇。最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟甲氧基苯。
權(quán)利要求
1.一種三氟甲氧基苯的制備方法，其特征在于，在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑，在 反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催 化劑參與下反應(yīng)，加熱回流8 M小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶 劑；粗產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，最終獲得淡黃色液體目標化合物三氟甲氧基苯。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯2-甲基-4-甲氧 基苯胺1 1-3。
3.權(quán)利要求1所述的制備方法，催化劑5-10%鈀-碳的重量份數(shù)比為1 0.01-0.05。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中反應(yīng)的溫度為40 50°C，壓力為25atm，反應(yīng)時間 為15-24小時。
5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的粗產(chǎn)品用硅膠柱層分離的溶劑為無水乙醇或 80-95% 乙醇。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的5-10%鈀-碳催化劑套用2-3次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的三氟甲氧基苯的合成方法，它是在氮氣保護下，以苯或甲苯為溶劑，在反應(yīng)容器中加入一定量的5，5，5-三氟-4-羰基戊酸甲酯和2-甲基-4-甲氧基苯胺；在催化劑參與下反應(yīng)，加熱回流24小時，同時不斷攪拌使反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑；粗產(chǎn)品用硅膠柱層技術(shù)分離，最終獲得淡黃色液體目標化合物5，5，5-三氟-4-(2-甲基-4-甲氧基苯亞胺基)戊酸甲酯，本發(fā)明方法的優(yōu)點是原料易得，本發(fā)明工藝簡單，由于采用兩步法制取，穩(wěn)定可靠、生產(chǎn)效率高。
文檔編號C07C43/225GK102060676SQ20091022843
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司