專(zhuān)利名稱(chēng)：β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及化合物中間體β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備 方法。
背景技術(shù)：
疼痛分為疼痛、鎮(zhèn)痛其中的疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛 苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī) 制，提醒機(jī)體避開(kāi)或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)癥狀。分為軀體痛，內(nèi)臟痛，神經(jīng)性 疼痛。其中的鎮(zhèn)痛是通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定的部位的阿片受體，而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并 同時(shí)緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。因其鎮(zhèn)痛作用與激動(dòng)阿片受體有關(guān)，且易產(chǎn)生藥 物依賴(lài)性或成癮性，易導(dǎo)致藥物濫用及停藥戒斷癥狀，故稱(chēng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥、 成癮性鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛機(jī)制痛覺(jué)向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中，痛覺(jué)刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢并釋放Glu和 SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺(jué)沖動(dòng)向中樞的傳遞引起疼痛。內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng) 元釋放后可激動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過(guò)G-蛋白偶聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸 環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超極化，最終減 弱或阻滯痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。β-三環(huán)胺鹽酸鹽是合成鎮(zhèn)痛藥物化合物的一個(gè)重要中間體，有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道， β-三環(huán)胺鹽酸鹽是采用Raney-Ni(W R Grace No. 28)為催化劑，加乙醇和濃氨水，溫度控 制在50°C，壓力保持在45psi (磅/平方英寸)，反應(yīng)結(jié)束后，濾除催化劑，濾液濃縮，減壓 蒸餾得油狀產(chǎn)品140-143°C/0.2mm。氣質(zhì)分析顯示有兩個(gè)異構(gòu)體(α β = 5 95)，轉(zhuǎn) 化成鹽酸鹽，經(jīng)水重結(jié)晶得產(chǎn)品，收率47.5%。從反應(yīng)機(jī)理分析，由酮肟還原成胺(1)先脫 水生成亞胺再氫化生成胺；( 先加氫生成羥胺再氫化生成胺。而所得產(chǎn)品經(jīng)薄層分析為 兩個(gè)斑點(diǎn)(原料斑除外，展開(kāi)劑為正己烷乙酸乙酯=1 2，碘顯色)，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，上斑 點(diǎn)為三環(huán)酮肟還原成三環(huán)胺的中間產(chǎn)物，下斑點(diǎn)為三環(huán)胺。再用Pd/C進(jìn)一步還原得到三環(huán) 胺，收率可達(dá)60%。但催化劑不能套用，兩次還原成本太高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)中間體β -三環(huán)胺鹽酸鹽還原反應(yīng)不完全，需要高真空蒸 餾，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的缺點(diǎn)與不足，提供一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便適合于工業(yè)化生產(chǎn)的
三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法。鑒于上述目的本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，在乙醇和濃氨水中，將化合物II與 5-10%鈀-碳催化劑混合，通入氫氣，還原制成I。
權(quán)利要求
1. β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，在乙醇和濃氨水中，將化合物II與 5-10%鈀-碳催化劑混合，通入氫氣，還原制成I ；
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中乙醇為無(wú)水乙醇或80-95%乙醇。
3.化合物II:5-10%鈀-碳的重量份數(shù)比為1 0.01-0.05。
4.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中其中氫化反應(yīng)的溫度為40 50°C，壓力為25atm， 反應(yīng)時(shí)間為15-24小時(shí)。
5.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的5-10%鈀-碳催化劑套用2-3次。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了β-三環(huán)胺鹽酸鹽的制備方法，它是在乙醇和濃氨水中，將化合物II與5-10％鈀-碳催化劑混合，通入氫氣，還原制成β-三環(huán)胺鹽酸鹽(化合物)。本發(fā)明選用了5-10％作為催化劑將三環(huán)酮肟還原為三環(huán)胺，使收率達(dá)70％以上，β-三環(huán)胺的含量≥95％。(HPLC)，解決了還原反應(yīng)進(jìn)行不完全，收率低的缺點(diǎn)，降低了β-三環(huán)胺鹽酸鹽生產(chǎn)的工業(yè)成本，簡(jiǎn)化了操作，將更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C213/02GK102060720SQ20091022843
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者張國(guó)基 申請(qǐng)人:天津天成制藥有限公司