專利名稱：治療慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的伊馬替尼中 間體的制備方法。更具體的說(shuō)是伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺(II)的制備方法。
背景技術(shù)：
白血病是造血系統(tǒng)的惡性疾病，俗稱"血癌"，是國(guó)內(nèi)十大高發(fā)惡性腫瘤之一，其特 點(diǎn)是骨髓及其他造血組織中有大量白血病細(xì)胞無(wú)限制地增生，并進(jìn)入外周血液，而正常血 細(xì)胞的制造被明顯抑制，該病居年輕人惡性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可 能是主要的致病因子，但還有許多因素如放射、化學(xué)毒物(苯等)或藥物、遺傳素質(zhì)等可能 是致病的輔因子。慢性粒細(xì)胞白血病，簡(jiǎn)稱慢粒，為慢性白血病中最常見一種類型。慢粒起 病緩慢，早期多無(wú)明顯癥狀，往往在體格檢查或其他疾病就診時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)脾腫大或白細(xì)胞 異常而獲得確診。在我國(guó)慢性白血病中以慢粒最為常見，患者年齡在30-40歲者居多。慢 粒在臨床上可分為慢性期，加速期及急變期。病人出現(xiàn)急性白血病的臨床及血液等表現(xiàn)，稱 之為慢粒急變。多數(shù)患者生存期為3-4年。慢粒發(fā)生急變后預(yù)后極差。
甲磺酸伊馬替尼(I)是酪氨酸激酶抑制劑類藥物。其化學(xué)名稱為4-[(4_甲 基-l-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸 鹽(1)。
(I) 甲磺酸伊馬替尼(I)在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選 擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白 血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生 長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)， c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干 細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。臨床上主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期 或a-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤 (GIST)患者。 化合物N_(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3_吡啶基)_2_嘧啶胺(II)是合成伊馬替尼(I)的重要中間體，可以使用化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶 胺(III)進(jìn)行制備
(III) (II) 目前文獻(xiàn)介紹的使用化合物(III)制備得到化合物(II)的方法有多種，例如
1.金屬還原法該方法是眾所周知的，它使用鐵粉，鋅粉，銦粉等金屬在鹽酸中將 硝基還原為氨基，該方法的缺點(diǎn)是產(chǎn)生大量廢水和廢渣，處理困難，三廢污染嚴(yán)重。
2.氯化錫還原法該方法在專利W0108699、 W02007074502和US20040241918中 進(jìn)行了詳細(xì)描述，使用氯化錫在鹽酸中將硝基還原為氨基，該方法的缺點(diǎn)收率偏低只有 65-70% ，而且產(chǎn)生大量廢水和廢渣，處理困難，三廢污染嚴(yán)重。 3.催化氫化法該方法在專利US5522184和EP0564409中進(jìn)行了詳細(xì)描述，使用 Pd/C為催化劑將硝基還原為氨基，該方法沒有報(bào)道收率，其缺點(diǎn)是催化劑昂貴，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng) 并且產(chǎn)生雜質(zhì)，不易分離。 4. Raney Ni或Pd/C做為催化劑，使用水合肼還原，收率可以達(dá)到80%，純度可以 達(dá)到99%以上，缺點(diǎn)是催化劑昂貴并且水合肼利用率低，需要消耗大量水含肼才能使反應(yīng) 進(jìn)行完全。 5.硫化物還原法，該方法在專利W02008117298中進(jìn)行了詳細(xì)描述，使用是Na2S2 或多硫化鈉進(jìn)行還原，該方法收率達(dá)到88% ，質(zhì)量較高，但是該方法使用大量溶劑，并且產(chǎn) 生大量廢氣，污染嚴(yán)重。 6.文獻(xiàn)Process Res Dev， 2008， 12 (3) :490-495.和文獻(xiàn)精細(xì)與專用化學(xué)品， 2007,15(8) :23-25.描述了使用三氯化鐵/活性炭做為催化劑，使用水合肼還原，該方法的 缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，在ll(TC連續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，收率只有83%，使用大量溶劑進(jìn)行提取，操 作復(fù)雜并且催化劑不易回收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種不同于目前文獻(xiàn)報(bào)道的催化劑在水合肼中將化合物 (III)的硝基還原為化合物(II)的氨基的制備方法，本發(fā)明的制備方法可以使收率達(dá)到 96%以上，含量可以達(dá)到98%以上。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下的制備方法
治療慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼中間體的制備方法，其特征在于<formula>formula see original document page 5</formula>
在含有水合肼的有機(jī)溶劑中將化合物III催化還原制成化合物II ;其中所述的催 化劑為氫氧化氧鐵或附著有氫氧化氧鐵的材料。其中所述的材料為硅膠、三氧化二鋁、聚苯 乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，優(yōu)選為硅膠。 本發(fā)明所述的制備方法中化合物III與催化劑的摩爾比為1 : 0. l-5;優(yōu)選化合
物III與催化劑的摩爾比為1 : 1-2。所述的有機(jī)溶劑為Q Q的低級(jí)醇；反應(yīng)溫度在
25-6(TC，反應(yīng)時(shí)間0. 5-24小時(shí)。 本發(fā)明反應(yīng)使用的水合肼沒有特別限制，水合肼的濃度從20%到100%均可反 應(yīng)，但從經(jīng)濟(jì)角度考慮，優(yōu)選50-80 % 。 本發(fā)明所述的制備方法中，反應(yīng)溫度可以是室溫到所選溶劑的回流溫度，優(yōu)選 40-60°C ;反應(yīng)時(shí)間可以是30分鐘到24小時(shí)。 本發(fā)明的伊馬替尼中間體N_(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3_吡啶基)_2_嘧啶胺 (II)的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果在于 (1)本發(fā)明的制備方法可以使收率達(dá)到96%以上，含量可以達(dá)到98%以上。
(2)本發(fā)明的制備方法成本低，環(huán)保，反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物為氮?dú)猓瑹o(wú)三廢產(chǎn)生，更有 利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施，提供N-(5-氨基-2甲基苯基)-4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶胺(II)的制備方法實(shí)施實(shí)例。這些實(shí)施實(shí)例僅僅是解釋、而不是限制本發(fā)明 的范圍。其中化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(III)參考 EP0564409的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例1. 將13克化合物111，80%含量的水合肼7. 9克，氫氧化氧鐵7. 5克，甲醇260ml加
入反應(yīng)瓶中，加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到11. 5克
化合物II， mp :140-14rC，收率為98. 3%， HPLC測(cè)定含量為99. 1%。 "H-NMR(400MHZ DMS0-d6) ，2. 05(s，3H) ，4. 83(s，2H) ，6. 31-6. 34(d， 1H)，
6. 79 (s， 1H) ， 6. 84-6. 87 (d， 1H) ， 7. 33-7. 35 (d， 1H) ， 7. 50-7. 53 (m， 1H) ， 8. 37-8. 40 (s， 1H)，
8. 44-8. 46 (d， 1H) ， 8. 65-8. 68 (s， 2H) ， 9. 23-9. 24 (s， 1H)。 氫氧化氧鐵的制備
在反應(yīng)瓶中加入60克FeCl3. 6H20，緩慢加入蒸餾水250ml，攪拌下緩慢滴加10% 的氫氧化鈉溶液，直到ra = 6-7，而后回流1小時(shí)，冷至室溫過濾，在12(TC下干燥至恒重， 得到的固體于干燥器中保存?zhèn)溆谩?
實(shí)施例2. 將13克化合物111，80%含量的水合肼7. 9克，氫氧化氧鐵7. 5克，乙醇300ml加 入反應(yīng)瓶中，加熱至回流，反應(yīng)4小時(shí)，冷卻至室溫，過濾不溶物，濾液減壓濃縮至干，得到 11. 4克化合物II， mp :140-14rC。收率為97. 4%， HPLC測(cè)定含量為98. 5% 。
實(shí)施例3. 將30. 7克化合物III， 80%含量的水合肼13克，氫氧化氧鐵9克，甲醇600ml加入 反應(yīng)瓶中，在5(TC反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到27. 1克化合物 II。 mp :140-14rC，收率為97. 8%， HPLC測(cè)定含量為99. 3% 。
實(shí)施例4. 將20克化合物111，50%含量的水合肼13克，附著有氫氧化氧鐵的硅膠39克，甲 醇400ml加入反應(yīng)瓶中，在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到17. 4克化合 物II mp :140-14rC，收率為96. 7%， HPLC測(cè)定含量為98. 9% 。
附著氫氧化氧鐵的硅膠的制備 在反應(yīng)瓶中加入40克硅膠和60克FeCl3. 6H20，緩慢加入蒸餾水250ml，攪拌下緩 慢滴加10%的氫氧化鈉溶液，直到ra = 6-7，而后回流1小時(shí)，冷至室溫過濾，在12(TC下干 燥至恒重，得到的固體與干燥器中保存?zhèn)溆谩?
實(shí)施例5. 將30. 7克化合物111，80%含量的水合肼13克，氫氧化氧鐵9克，乙醇800ml 加入反應(yīng)瓶中，室溫反應(yīng)18小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到27. 3克化合物II。 mp : 140-14rC，收率為98. 6%， HPLC測(cè)定含量為98. 8% 。
實(shí)施例6. 將30. 7克化合物111，70%含量的水合肼35克，氫氧化氧鐵44克，甲醇1200ml 加入反應(yīng)瓶中，在6(TC反應(yīng)30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到27.4克化合物II。 mp : 140-14rC，收率為98. 9%， HPLC測(cè)定含量為99. 2% 。
實(shí)施例7. 將25克化合物III， 80%含量的水合肼20克，氫氧化氧鐵1. 5克，甲醇500ml加入 反應(yīng)瓶中，加熱至回流，反應(yīng)20小時(shí)，冷至室溫過濾，濾液減壓濃縮至干，得到10. 4克化合 物II，mp :138-14rC，收率為46%， HPLC測(cè)定含量為93. 1%。
實(shí)施例8. 將25克化合物III， 50%含量的水合肼20克，氫氧化氧鐵(吸附于聚苯乙烯)1. 5 克，異丙醇500ml加入反應(yīng)瓶中，加熱至回流，反應(yīng)24小時(shí)，冷至室溫過濾，濾液減壓濃縮至 干，得到7. 9克化合物II， mp :138-14rC，收率為35% ， HPLC測(cè)定含量為95. 4%。
權(quán)利要求
治療慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼中間體的制備方法，其特征在于在含有水合肼的有機(jī)溶劑中將化合物III催化還原制成化合物II；其中所述的催化劑為氫氧化氧鐵或附著有氫氧化氧鐵的材料。F2009102286820C0000011.tif
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中化合物III與催化劑的摩爾比為1 : 0.1-5。
3. 權(quán)利要求2所述的制備方法，其中化合物III與催化劑的摩爾比為1 : 1-2。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的材料為硅膠、三氧化二鋁、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯。
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為& C4的低級(jí)醇。
6. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中的反應(yīng)溫度在25-6(TC，反應(yīng)時(shí)間0. 5-24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊馬替尼中間體N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(II)的制備方法，它是在有機(jī)溶劑中使用水合肼和催化劑將N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(III)催化還原制得。所用的催化劑為氫氧化氧鐵或附著有氫氧化氧鐵的材料。所用還原劑為水合肼，所用的有機(jī)溶劑為C1～C4的低級(jí)醇，反應(yīng)溫度25-60℃，反應(yīng)時(shí)間0.5-24小時(shí)。本發(fā)明的制備方法具有成本低，收率高，無(wú)三廢污染的特點(diǎn)，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101701015SQ20091022868
公開日2010年5月5日 申請(qǐng)日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者孫繼銓, 尚志強(qiáng), 陳華 申請(qǐng)人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司