專利名稱：：鷹嘴豆芽素a的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的鷹嘴豆芽素A的合成方法，屬于抗癌藥物活性分子的化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：黃酮類化合物為一類自然界分布較廣的次生代謝產(chǎn)物，是藥用植物中的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理作用。鷹嘴豆芽素A(英文名biochaninA，簡(jiǎn)稱BioA)屬于黃酮類化合物中的一種。據(jù)報(bào)道，鷹嘴豆芽素A在抗腫瘤和HIV病毒方面具有特殊的功效，因此已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品中。但是，由于鷹嘴豆芽素A僅微存于紅三葉等豆科多年生草本植物中，而這些草本植物的生長(zhǎng)受地理?xiàng)l件限制因素多，因此成活數(shù)量少、生長(zhǎng)緩慢，并且成藥周期長(zhǎng)，所以不便大批量獲取，因而無法滿足廣大普通患者的使用需求。因此，長(zhǎng)時(shí)間以來人們一直都在不斷探索人工合成鷹嘴豆芽素A的方法。有關(guān)鷹嘴豆芽素A的合成早在上世紀(jì)四十年代已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，請(qǐng)參見J.Org.Chem.1945，10，288-291。但受當(dāng)時(shí)反應(yīng)條件的限制，該合成方法存在合成路線繁雜、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)物分離困難及原料利用率較低等問題，比如第一步縮合反應(yīng)中是以易爆物乙醚作為溶劑，同時(shí)加入氯化氫氣體作為催化劑，前者由于沸點(diǎn)較低而不利于大批量生產(chǎn)，而后者則因溶解度過小而導(dǎo)致收率偏低(只為47%)，其結(jié)果是產(chǎn)率難以提高，所以無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。雖然后來大量的科研人員經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)和論證而在合成方法及生產(chǎn)技術(shù)上有所創(chuàng)新，但始終不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求，如Wahala等在文獻(xiàn)J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1991,3005-3008中提到，可以用更廉價(jià)的原料對(duì)甲氧基苯乙酸和間苯三酚采用"一鍋法"來合成鷹嘴豆芽素A，以追求合成的便利和放大到工業(yè)化生產(chǎn)，但實(shí)際上該方法仍受第一步縮合反應(yīng)的限制，所以完全行不通，關(guān)于這一點(diǎn)，Balasubramanian等在文獻(xiàn)Synth.Commun.2000，469-484中已明確指出。另夕卜，據(jù)J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1976,78-79報(bào)道，該文獻(xiàn)所公開的合成方法中最后一步的關(guān)環(huán)反應(yīng)可采用N，N-二甲基甲酰胺和MeS02Cl合成甲基化試劑來完成，但最終鷹嘴豆芽素A的收率仍較低，僅為66%;另外，其提純方法是用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，但由于需要使用60150倍量的甲醇，因此用量非常大，所以生產(chǎn)成本高。此外，Chang等人還曾提出(J.Agric.FoodChem.1994，1869-1871)在第一步縮合反應(yīng)中可使用微波加熱的方法來加快反應(yīng)速度，但在實(shí)際生產(chǎn)中若運(yùn)用此法，不僅成本過高，而且在工藝的設(shè)計(jì)上難以實(shí)現(xiàn)。而有些研究人員還試圖從原料入手進(jìn)行突破，但沒有考慮到經(jīng)濟(jì)效益，因此成本過于昂貴，所以難以達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。總之，現(xiàn)有的方法均無法實(shí)現(xiàn)鷹嘴豆芽素A的高產(chǎn)率大批量合成，這樣無疑將會(huì)給相關(guān)藥物的深入研究和臨床上的廣泛應(yīng)用造成極大的影響。顯然，探索更加科學(xué)合理的鷹嘴豆芽素A的合成方法并將之應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)，已成為學(xué)術(shù)界及工業(yè)界目前所共同面臨的一個(gè)亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在保證產(chǎn)品純度和產(chǎn)率的前提下實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的鷹嘴豆芽素A的合成方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的鷹嘴豆芽素A的合成方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)將作為原料的對(duì)甲氧基苯乙腈和間苯三酚以1:0.91.2的重量比加入到容器中，然后加入占對(duì)甲氧基苯乙腈重量25100%的無水氯化鋅作為催化劑，之后加入異丙醚或正丁醚作為溶劑，同時(shí)在上述混合物中通入也作為催化劑的氯化氫氣體至飽和，并在冰浴條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的混合物溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后停止攪拌，靜置，傾倒出上層有機(jī)層，之后向殘留物中加入2%濃度的鹽酸溶液，加熱回流3小時(shí)，冷卻，過濾，得到中間體；3)將上述中間體與三氟化硼乙醚溶液以1:22.5的重量比在一容器中進(jìn)行混合，然后在l(TC的溫度下滴加N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺與中間體的重量比為610:l，得到溶液A;4)在l(TC的溫度下，將三氯氧磷滴加在已加入到另一容器中的N，N-二甲基甲酰胺中，三氯氧磷與中間體的重量比為23:1，N，N-二甲基甲酰胺與中間體的重量比為46:1，滴加完畢后將該混合物的溫度升溫至55°C，反應(yīng)20分鐘得到溶液B;5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5%時(shí)，將以上所得反應(yīng)液逐滴加入到95t:的鹽酸溶液中以停止反應(yīng)，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗而得到粗品；6)用N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，混合溶劑的加入量與粗品重量之間的重量比為510:l，所獲得的產(chǎn)物即為所述的鷹嘴豆芽素A，鷹嘴豆芽素A的含量(HPLC)大于99.0%，收率大于85.0%。所述的步驟1)中異丙醚或正丁醚的加入量與對(duì)甲氧基苯乙腈的重量比為1030:i。所述的步驟2)中2%濃度的鹽酸溶液加入量與對(duì)甲氧基苯乙腈的重量比為1030:i。所述的步驟5)中鹽酸的加入量與中間體的重量比為2030:1。所述的步驟6)中N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的重量比為i:iio。下式為本發(fā)明提供的鷹嘴豆芽素A的合成路線C4H10BF3OC3H7NOCI3OPC,6H1205MWt:141.93MW:73.09MW:153.33隨284.26本發(fā)明提供的鷹嘴豆芽素A的合成方法是在第一步縮合反應(yīng)中用異丙醚或正丁醚來代替已有技術(shù)的乙醚作為溶劑，由于異丙醚或正丁醚的沸點(diǎn)遠(yuǎn)高于乙醚，并且不影響反應(yīng)效果，因此使得工業(yè)化大量生產(chǎn)成為可能。另外，在該縮合反應(yīng)中加入無水氯化鋅和氯化氫氣體共同作為催化劑，由于無水氯化鋅可大幅度增加氯化氫氣體的溶解度，因此可使產(chǎn)品的收率提高一倍以上。此外，粗品提純改用N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑，由于該溶劑用量只需5IO倍量，因此可使生產(chǎn)成本大大降低，而且效果不變。另外，本合成方法還具有操作簡(jiǎn)單、方便等優(yōu)點(diǎn)。圖1為利用本發(fā)明提供的合成方法生產(chǎn)出的鷹嘴豆芽素A高壓液相色譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的鷹嘴豆芽素A的合成方法進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1:1)將20g對(duì)甲氧基苯乙腈和20g間苯三酚加入到1000mL四口瓶中，然后加入10g無水氯化鋅和400g異丙醚，同時(shí)向混合物中通入氯化氫氣體至飽和，并在冰浴條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的混合物溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后停止攪拌，靜置，傾倒出上層有機(jī)層，之后向殘留物中加入2X濃度的鹽酸溶液500g，加熱回流3小時(shí)，冷卻，過濾，得到28.lg中間體，收率為75.4%;3)將上述25.Og中間體與50g三氟化硼乙醚溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在l(TC的溫度下滴加150gN，N-二甲基甲酰胺，得到溶液A;4)在1(TC的溫度下，將50g三氯氧磷滴加在已加入到另一容器中的150gN，N-二甲基甲酰胺中，滴加完畢后將該混合物的溫度升溫至55°C，反應(yīng)20分鐘得到溶液B;5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，之后利用高壓液相色譜(HPLC)法進(jìn)行檢測(cè)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于55%時(shí)，將以上所得反應(yīng)液逐滴加入到500g95t:的2%鹽酸溶液中以停止反應(yīng)，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗而得到25.lg粗品；6)用150gN，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的重量比為l:5，所獲得的21.3g產(chǎn)物即為所述的鷹嘴豆芽素A，鷹嘴豆芽素A的含量(HPLC)大于99.0%，收率為85.0%。實(shí)施例2:1)將20g對(duì)甲氧基苯乙腈和20g間苯三酚加入到1000mL四口瓶中，然后加入20g無水氯化鋅和400g異丙醚，同時(shí)向混合物中通入氯化氫氣體至飽和，并在冰浴條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的混合物溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后停止攪拌，靜置，傾倒出上層有機(jī)層，之后向殘留物中加入2X濃度的鹽酸溶液500g，加熱回流3小時(shí)，冷卻，過濾，得到35.6g中間體，收率為95.5%;3)將上述30.Og中間體與60g三氟化硼乙醚溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在l(TC的溫度下滴加240gN，N-二甲基甲酰胺，得到溶液A;4)在1(TC的溫度下，將60g三氯氧磷滴加在已加入到另一容器中的180gN，N-二甲基甲酰胺中，滴加完畢后將該混合物的溫度升溫至55°C，反應(yīng)20分鐘得到溶液B;5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，之后利用高壓液相色譜(HPLC)法進(jìn)行檢測(cè)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5%時(shí)，將以上所得反應(yīng)液逐滴加入到600g95t:的鹽酸溶液中以停止反應(yīng)，滴加完畢后，同流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗而得到30.Og粗品；6)用180gN，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的重量比為l:5，所獲得的25.6g產(chǎn)物即為所述的鷹嘴豆芽素A，鷹嘴豆芽素A的含量(HPLC)大于99.0%，收率為85.3%。實(shí)施例3:1)將20g對(duì)甲氧基苯乙腈和20g間苯三酚加入到1000mL四口瓶中，然后加入20g無水氯化鋅和400g正丁醚，同時(shí)向混合物中通入氯化氫氣體至飽和，并在冰浴條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的混合物溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后停止攪拌，靜置，傾倒出上層有機(jī)層，之后向殘留物中加入2X濃度的鹽酸溶液500g，加熱回流3小時(shí)，冷卻，過濾，得到32.4g中間體，收率為86.9%;3)將上述30.Og中間體與60g三氟化硼乙醚溶液在一容器中進(jìn)行混合，然后在l(TC的溫度下滴加300gN，N-二甲基甲酰胺，得到溶液A;4)在1(TC的溫度下，將60g三氯氧磷滴加在已加入到另一容器中的180gN，N-二甲基甲酰胺中，滴加完畢后將該混合物的溫度升溫至55°C，反應(yīng)20分鐘得到溶液B;5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，之后利用高壓液相色譜(HPLC)法進(jìn)行檢測(cè)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5%時(shí)，將以上所得反應(yīng)液逐滴加入到600g95t:的鹽酸溶液中以停止反應(yīng)，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗而得到28.2g粗品；6)用148gN，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的重量比為l:5，所獲得的24.2g產(chǎn)物即為所述的鷹嘴豆芽素A，鷹嘴豆芽素A的含量(HPLC)大于99.0%，收率為85.8%。;，43]為了驗(yàn)證本發(fā)明的效果，本發(fā)明人對(duì)由上述實(shí)施例制備出的鷹嘴豆芽素A進(jìn)行了產(chǎn)物表征1、高壓液相色譜色譜條件如下色譜柱Inertsil0DS_3，4.6X150毫米，5微米流動(dòng)相甲醇乙腈水磷酸(30:38:eo:o.i，體積比)檢測(cè)波長(zhǎng)262nm流速l毫升/分種柱溫室溫進(jìn)樣量10微升高壓液相色譜請(qǐng)參見圖1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表峰保留時(shí)間類型峰寬峰面積峰高峰面積#[min][min]mAU氺s[mAU]%13.690BB0.14241.004171.15234e-l1.445e-324.655BB0.25221.511687.60637e-22.175e-335.787BB0.16034.79650e-l3.84027e-26.900e-447.178BB0.22766.71568e-14.00535e-29.661e-458.362BV0.350414.355186.23001e-10.020769.651VB0.34666.94277e43124.1093799.8819717.251BB0.41232.614307.55710e-23.761e-3822.134BB0.691044.728269.36856e-10.0643933.040BB0.786916.749932.53989e-10.0241忌、単.6.95098e43126.268552、核磁BRUKERAVANCE300MHz核磁共振波譜儀溶劑DMS0-d6，內(nèi)標(biāo)物TMS^-NMR:S=12.923(s，1H)，10.906(s，1H)，8.369(s，1H)，7.483(d，J=8.7Hz，2H)，6.986(d，J=8.7Hz，2H)，6.393(d，J=2.lHz，1H)，6.227(d，J=2.lHz，1H)，3.787(s，3H).3、熔點(diǎn)WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀212.0-212.3°C4、元素分析儀器型號(hào)CARLO-ERBA1106元素分析儀7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>以上測(cè)試結(jié)果表明，利用本發(fā)明方法合成的鷹嘴豆牙素A的產(chǎn)物表征與天然提取物一致。權(quán)利要求一種鷹嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于所述的鷹嘴豆芽素A的合成方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟1)將作為原料的對(duì)甲氧基苯乙腈和間苯三酚以1∶0.9～1.2的重量比加入到容器中，然后加入占對(duì)甲氧基苯乙腈重量25～100％的無水氯化鋅作為催化劑，之后加入異丙醚或正丁醚作為溶劑，同時(shí)在上述混合物中通入也作為催化劑的氯化氫氣體至飽和，并在冰浴條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)；2)將上述反應(yīng)后的混合物溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后停止攪拌，靜置，傾倒出上層有機(jī)層，之后向殘留物中加入2％濃度的鹽酸溶液，加熱回流3小時(shí)，冷卻，過濾，得到中間體；3)將上述中間體與三氟化硼乙醚溶液以1∶2～2.5的重量比在一容器中進(jìn)行混合，然后在10℃的溫度下滴加N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺與中間體的重量比為6～10∶1，得到溶液A；4)在10℃的溫度下，將三氯氧磷滴加在已加入到另一容器中的N，N-二甲基甲酰胺中，三氯氧磷與中間體的重量比為2～3∶1，N，N-二甲基甲酰胺與中間體的重量比為4～6∶1，滴加完畢后將該混合物的溫度升溫至55℃，反應(yīng)20分鐘得到溶液B；5)用冰水將盛有溶液A的容器冷卻，然后向溶液A中滴加溶液B，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，待檢測(cè)結(jié)果表明原料含量小于5％時(shí)，將以上所得反應(yīng)液逐滴加入到95℃的鹽酸溶液中以停止反應(yīng)，滴加完畢后，回流1小時(shí)，之后將析出的固體冷卻、過濾、水洗而得到粗品；6)用N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑對(duì)粗品進(jìn)行重結(jié)晶，混合溶劑的加入量與粗品重量之間的重量比為5～10∶1，所獲得的產(chǎn)物即為所述的鷹嘴豆芽素A，鷹嘴豆芽素A的含量(HPLC)大于99.0％，收率大于85.0％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鷹嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于所述的步驟1)中異丙醚或正丁醚的加入量與對(duì)甲氧基苯乙腈的重量比為1030:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鷹嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于所述的步驟2)中2%濃度的鹽酸溶液加入量與對(duì)甲氧基苯乙腈的重量比為1030:1。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鷹嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于所述的步驟5)中鹽酸的加入量與中間體的重量比為2030:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鷹嘴豆芽素A的合成方法，其特征在于所述的步驟6)中N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑中N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的重量比為1:110。全文摘要一種鷹嘴豆芽素A的合成方法。該方法是以對(duì)甲氧基苯乙腈和間苯三酚作為原料進(jìn)行縮合，關(guān)環(huán)，然后經(jīng)過提純而獲得產(chǎn)物鷹嘴豆芽素A。本發(fā)明提供的合成方法是在第一步縮合反應(yīng)中用異丙醚或正丁醚來代替已有技術(shù)的乙醚作為溶劑，由于異丙醚或正丁醚的沸點(diǎn)遠(yuǎn)高于乙醚，并且不影響反應(yīng)效果，因此使得工業(yè)化大量生產(chǎn)成為可能。另外，在該縮合反應(yīng)中加入無水氯化鋅和氯化氫氣體共同作為催化劑，由于無水氯化鋅可大幅度增加氯化氫氣體的溶解度，因此可使產(chǎn)品的收率提高一倍以上。此外，粗品提純改用N，N-二甲基甲酰胺-甲醇混合溶劑，由于該溶劑用量只需5～10倍量，因此可使生產(chǎn)成本大大降低，而且效果不變。另外，本合成方法還具有操作簡(jiǎn)單、方便等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)C07D311/00GK101717387SQ200910229040公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年12月9日優(yōu)先權(quán)日2009年12月9日發(fā)明者何洪波,符新亮,陳曉申請(qǐng)人:天津市佰斯康科技有限公司