專利名稱：一種合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)一步涉及3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮 的合成方法。
背景技術(shù)：
3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯_17_酮是醋酸去氫表雄酮的一個(gè)3位光學(xué)異 構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體。醋酸去氫表雄酮是合成各種激素、計(jì)劃生育用品等甾體激素類藥物 的重要中間體，由它可合成睪丸素、甲基睪丸素、雌二醇、雌三醇，以及抗癌藥醋酸阿比特 龍等，其化學(xué)名為3-13 -乙酰氧基_去氧雄甾_5-烯-17-酮。3- a -乙酰氧基_去氧雄 甾-5-烯-17-酮，在甾體類化合物研究中可用于對(duì)比研究，例如抗癌藥醋酸阿比特龍的光
學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)的研究，或用于旋光異構(gòu)體藥物的合成。其結(jié)構(gòu)式如下
O 該化合物不能從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得至lj，如需要只能自行合成。文獻(xiàn)"The scope and 1 imitationsofthe reaction of A5-steroids with mercury(II) trifluoroacetate" Steroids. 1998 Dec ;63(12) :650-664.公開(kāi)了由去氫表雄酮對(duì)甲 苯磺酸酯與四丁基醋酸銨反應(yīng)合成3-a -乙酰氧基_去氧雄甾_5-烯-17-酮的反應(yīng) 方法，該方法以丁酮為溶劑回流反應(yīng)9小時(shí)，然后先后經(jīng)兩種色譜柱純化得到目標(biāo)產(chǎn) 物。去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯不能從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得到，而文獻(xiàn)"E鄧erimental Evidence forEnzyme-Enhanced Coupled Motion/Quantum Mechanical Hydrogen Tunneling by Ketosteroidlsomerase. "J.Am. Chem.Soc. ，2008,130(20)， pp 6577-6585公開(kāi)了由去 氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯合成去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的方法，該方法將吡啶既作為有 機(jī)堿催化劑又作為溶劑，室溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)處理后濃縮，濃縮物用色譜柱純化 得到甲苯磺酸酯。根據(jù)上述文獻(xiàn)可知由下列反應(yīng)式可以得到3-a-乙酰氧基-去氧雄 甾-5-烯-17-酮
4
研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)公開(kāi)的方法進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，雜質(zhì)多導(dǎo)致分離十分 困難，且兩步都需要過(guò)硅膠色譜柱，且色譜柱純化時(shí)間長(zhǎng)，第一步得到的中間體去氫表雄酮 對(duì)甲苯磺酸酯不穩(wěn)定，在色譜柱純化過(guò)程中容易分解；第二步反應(yīng)需要過(guò)兩次硅膠色譜柱 才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了 一種合成3- a _乙酰氧基_去氧雄 甾-5-烯-17-酮的方法，該方法轉(zhuǎn)化率高，雜質(zhì)少，無(wú)需對(duì)中間體進(jìn)行分離純化，簡(jiǎn)化了工 藝，縮短了合成周期，適合工業(yè)生產(chǎn)。 本發(fā)明提供的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯_17_酮的方法，該方法 包括如下步驟 1)摩爾比為1 : 2 4的去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯在無(wú)水二氯甲烷中，在有機(jī) 堿存在下室溫反應(yīng)4 20小時(shí)合成去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯，將反應(yīng)液濃縮除去溶劑，所 述有機(jī)堿為N， N- 二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶中的一種或幾種；
2)步驟l)得到的反應(yīng)液濃縮物和四丁基醋酸銨在2-丁酮或四氫呋喃中加熱回流 反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮除去溶劑，所得反應(yīng)液濃縮物經(jīng)硅膠色譜柱分離純化得到3-a -乙酰 氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。 進(jìn)一步優(yōu)化，所述步驟1)中所述有機(jī)堿為N， N- 二甲基氨基吡啶和三乙胺，它們與
去氫表雄酮的摩爾比分別為o.5 1.5 : l禾P2 6 : i，優(yōu)選o.9 i : l禾P4 5 : i。 所述步驟l)中去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比優(yōu)選l : 3，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選 8 10小時(shí)。 所述步驟1)中反應(yīng)液在濃縮前先用10% Na2C03水溶液洗，再用10%草酸水溶液 洗。洗滌方式為攪拌數(shù)分鐘，靜置分相，棄去水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾。 所述步驟2)的反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。 所述步驟2)中反應(yīng)液在濃縮前用飽和NaHC03水溶液洗滌，洗滌方式同步驟1)。
所述步驟2)中所述硅膠色譜柱分離純化是用乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑進(jìn)行 梯度洗脫。梯度洗脫時(shí)混合溶劑依次是乙酸乙酯在石油醚中的百分比為4%，6%，10%的混 合溶劑。 優(yōu)選的合成3-0_乙酰氧基-去氧雄甾_5-烯-17-酮的方法包括如下步驟
l)摩爾比為l : 3的去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯在無(wú)水二氯甲烷中，在有機(jī)堿N， N-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下室溫反應(yīng)8 10小時(shí)合成去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯， N， N- 二甲基氨基吡啶和三乙胺與去氫表雄酮的摩爾比分別為0. 9 1 : 1禾P 4 5 : 1，反應(yīng)液先用10%化20)3水溶液洗，再用10%草酸水溶液洗，棄去水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂 或無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。 2)步驟1)得到的反應(yīng)液濃縮物和四丁基醋酸銨在2- 丁酮或四氫呋喃中加熱回 流反應(yīng)2 8小時(shí)，反應(yīng)液冷至室溫后加入乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗，棄去 水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得反應(yīng)液 濃縮物經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，乙酸乙酯_石油醚梯度洗脫得到3- a -乙酰氧基-去氧雄 甾-5-烯-17-酮。 本發(fā)明提供的合成方法以去氫表雄酮為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成3-0_乙酰氧 基_去氧雄甾_5-烯-17-酮，第一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，雜質(zhì)少，得到的中間體去氫表雄酮對(duì)甲 苯磺酸酯無(wú)需分離純化即可直接參與第二步的反應(yīng)，最終產(chǎn)品只需經(jīng)過(guò)硅膠色譜柱一種色 譜柱即可分離純化出純度大于96%的3- a -乙酰氧基_去氧雄甾-5-烯-17-酮。與現(xiàn)有 技術(shù)相比簡(jiǎn)化了工藝，縮短了合成周期，避免了大量使用吡啶，節(jié)約了成本，減少了污染，適 合工業(yè)生產(chǎn)。 下面結(jié)合具體實(shí)施方式
的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 1)去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的合成 往干燥的1000ml反應(yīng)瓶中加入20g(0. 07mol)去氫表雄酮，加入200ml 二氯甲烷， 攪拌溶解，加入N， N- 二甲氨基吡啶(DMAP) 8g (0. 066mol)，三乙胺40ml (0. 28mol)，攪拌5分 鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯40g(0. 21mol)，攪拌9小時(shí)，加入10%碳酸鈉水液400ml攪拌10 分鐘，分相，棄去水相，有機(jī)相加入10%草酸水液400ml攪拌10分鐘，分相，棄去水相，有機(jī) 相加入無(wú)水硫酸鎂粉末干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體28. 5g。
2) 3- a -乙酰氧基_去氧雄甾_5_烯_17_酮的合成 往步驟l)所得的黃色固體中，加入114g四丁基醋酸銨，再加入142ml 2_丁酮，接 上冷凝管，85t:油浴加熱回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，加入乙酸乙酯570ml和飽和碳 酸氫鈉水液570ml，攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相干燥、過(guò)濾、濃縮，得油狀物。將此油 狀物用硅膠色譜柱純化，用乙酸乙酯_石油醚梯度洗脫(4% ， 6 % ， 10 % )，得白色結(jié)晶8g。 HPLC純度97. 4%，熔點(diǎn)169. 8-173. 7°C，比旋光度[a]D+35° (c = 0. 2g/100ml乙醇)，收 率40. 0 % 。丄H-NMR (CDC13) : S 0. 90 (3H， s) ， 1. 02 (3H， s) ， 2. 02 (3H， s) ， 4. 99 (1H， t， J = 3Hz)， 5. 30(1H， dd， J = 2. 5Hz).
實(shí)施例2 1)去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的合成 往干燥的500ml反應(yīng)瓶中加入lOg(O. 035mol)去氫表雄酮，加入100ml 二氯甲烷， 攪拌溶解，加入N， N- 二甲氨基吡啶(DMAP) 4g (0. 033mol)，三乙胺20ml (0. 14mol)，攪拌5分 鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯20g(0. 11mol)，攪拌5小時(shí)，加入10%碳酸鈉水液200ml攪拌10 分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相加入10%草酸水液200ml攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相加 入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得黃色固體14. 6g。
2) 3- a -乙酰氧基_去氧雄甾_5_烯_17_酮的合成
往步驟1)所得的黃色固體中，加入58. 4g四丁基醋酸銨，再加入75ml四氫呋喃， 接上冷凝管，70°C油浴加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，加入乙酸乙酯300ml和飽和 碳酸氫鈉水液300ml，攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相干燥、過(guò)濾、濃縮，得油狀物。將此 油狀物過(guò)硅膠色譜柱，用乙酸乙酯_石油醚梯度洗脫(4% ， 6 % ， 10 % )，得白色結(jié)晶3. 9g。 HPLC純度96. 9%，熔點(diǎn)171. 5-172. 5°C，比旋光度[a]D+38° (c = 0. 2g/100ml乙醇)，收 率39%。
實(shí)施例3 1)去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的合成 往干燥的500ml反應(yīng)瓶中加入lOg(O. 035mol)去氫表雄酮，加入100ml 二氯甲烷， 攪拌溶解，加入N， N- 二甲氨基吡啶(D證)2. 5g (0. 02mol)，三乙胺30ml (0. 21mol)，攪拌5 分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯27g(0. 14mol)，攪拌20小時(shí)，加入10%碳酸鈉水液200ml攪拌 IO分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相加入10%草酸水液200ml攪拌IO分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相 加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得黃色固體15. Og。
2) 3- a -乙酰氧基_去氧雄甾_5_烯_17_酮的合成 往步驟1)所得的黃色固體中，加入58. 5g四丁基醋酸銨，再加入75ml四氫呋喃， 接上冷凝管，7(TC油浴加熱回流反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，加入乙酸乙酯300ml和飽和 碳酸氫鈉水液300ml，攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相干燥、過(guò)濾、濃縮，得油狀物。將此 油狀物過(guò)硅膠色譜柱，用乙酸乙酯_石油醚梯度洗脫(4% ， 6 % ， 10 % )，得白色結(jié)晶4. lg。 HPLC純度96. 5%，熔點(diǎn)171. 0-172. 6°C，比旋光度[a]D+38° (c = 0. 2g/100ml乙醇)，收 率41%。
實(shí)施例4 1)去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的合成 往干燥的500ml反應(yīng)瓶中加入10g去氫表雄酮(0. 035mol)，加入100ml 二氯甲烷， 攪拌溶解，加入N， N- 二甲氨基吡啶(DMAP)6g(0. 05mol)，三乙胺10ml (0. 07mol)，攪拌5分 鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯13. 5g(0. 07mol)，攪拌20小時(shí)，加入10%碳酸鈉水液200ml攪拌 10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相加入10%草酸水液200ml攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相 加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得黃色固體14. 2g。
2) 3- a -乙酰氧基_去氧雄甾_5_烯_17_酮的合成 往步驟l)所得的黃色固體中，加入58.0g四丁基醋酸銨，再加入75ml 2_丁酮，接 上冷凝管，70°C油浴加熱回流反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，加入乙酸乙酯300ml和飽和 碳酸氫鈉水液300ml，攪拌10分鐘，分相，棄水相，有機(jī)相干燥、過(guò)濾、濃縮，得油狀物。將此 油狀物過(guò)硅膠色譜柱，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫(4% ， 6 % ， 10 % )，得白色結(jié)晶3. 8g。 HPLC純度96. 2%，熔點(diǎn)171. 6-172. 8°C，比旋光度[a]D+38° (c = 0. 2g/100ml乙醇)，收 率38%。 對(duì)比實(shí)施例 1)去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯的合成 往干燥的500ml反應(yīng)瓶中加入10g去氫表雄酮(0. 035mol)，加入100ml干燥過(guò)的 吡啶，攪拌溶解，攪拌5分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯10g(0. 05mol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓蒸 去吡啶，濃縮物溶解于300ml乙酸乙酯，先后加入1N鹽酸溶液100ml，水200ml，飽和碳酸氫
7鈉水溶液200ml，水200ml洗滌，分相，棄水相，有機(jī)相加入加入無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液 濃縮，濃縮物用硅膠色譜柱純化，正己烷-乙酸乙酯(1 : 1)洗脫，將含有去氫表雄酮對(duì)甲 苯磺酸酯的洗脫液蒸干，得到9. 2g黃色固體，收率57%， HPLC純度73%。
2) 3- a -乙酰氧基_去氧雄甾_5_烯_17_酮的合成 往步驟1)所得的黃色固體中，加入50g四丁基醋酸銨，再加入75ml四氫呋喃，接
上冷凝管，70°C油浴加熱回流反應(yīng)9小時(shí)，反應(yīng)畢，冷至室溫，減壓蒸去溶劑，得油狀物，將
該油狀物進(jìn)行色譜柱純化，用硅膠色譜柱純化，用丙酮_石油醚梯度洗脫，收集的只含有產(chǎn)
物的洗脫液，減壓蒸干，得到1.7g白色固體，收率17X，HPLC純度89%。 由對(duì)比實(shí)施例可知，本發(fā)明的方法合成3- a _乙酰氧基_去氧雄甾_5-烯_17_酮
與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比反應(yīng)轉(zhuǎn)化率更高 收率及純度均較高。
權(quán)利要求
一種合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于包括如下步驟1)摩爾比為1∶2～4的去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯在無(wú)水二氯甲烷中，在有機(jī)堿存在下室溫反應(yīng)4～20小時(shí)合成去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯，將反應(yīng)液濃縮除去溶劑，所述有機(jī)堿為N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶中的一種或幾種；2)步驟1)得到的反應(yīng)液濃縮物和四丁基醋酸銨在2-丁酮或四氫呋喃中加熱回流反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮除去溶劑，所得反應(yīng)液濃縮物經(jīng)硅膠色譜柱分離純化得到3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于步驟l)所述有機(jī)堿為N， N-二甲基氨基吡啶和三乙胺，它們與去氫表雄酮的摩爾比分別為o.5 i.5 : l和2 6 : i。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于N， N- 二甲基氨基吡啶和三乙胺與去氫表雄酮的摩爾比分別為0. 9 1 : 1和4 5 : i。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于步驟l)中去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1 : 3。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于步驟1)的反應(yīng)時(shí)間為8 10小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所述的一種合成3-0-乙酰氧基-去氧雄 甾-5-烯-17-酮的方法，其特征在于步驟l)中反應(yīng)液在濃縮前先用10%化20)3水溶液洗， 再用10%草酸水溶液洗。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于步驟2)的反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的 方法，其特征在于步驟2)中反應(yīng)液在濃縮前用飽和NaHC03水溶液洗滌。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法， 其特征在于步驟2)中所述硅膠色譜柱分離純化是用乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑進(jìn)行梯 度洗脫。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方 法，其特征在于包括如下步驟1) 摩爾比為l : 3的去氫表雄酮與對(duì)甲苯磺酰氯在無(wú)水二氯甲烷中，在有機(jī)堿N，N-二 甲基氨基吡啶和三乙胺存在下室溫反應(yīng)8 10小時(shí)合成去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯，N， N-二 甲基氨基吡啶和三乙胺與去氫表雄酮的摩爾比分別為0.9 1 : 1和4 5 : l，反應(yīng)液先 用10XN^C03水溶液洗，再用10%草酸水溶液洗，棄去水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑。2) 步驟l)得到的反應(yīng)液濃縮物和四丁基醋酸銨在2-丁酮或四氫呋喃中加熱回流 反應(yīng)2 8小時(shí)，反應(yīng)液冷至室溫后加入乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗，棄去水 相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉或無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得反應(yīng)液濃 縮物經(jīng)硅膠色譜柱分離純化，乙酸乙酯_石油醚梯度洗脫得到3- a -乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了以去氫表雄酮為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)合成3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮的方法。該方法第一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，雜質(zhì)少，得到的中間體去氫表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯無(wú)需分離純化即可直接參與第二步的反應(yīng)，最終產(chǎn)品只需經(jīng)過(guò)硅膠色譜柱一種色譜柱即可分離純化出純度大于96％的3-α-乙酰氧基-去氧雄甾-5-烯-17-酮。與現(xiàn)有技術(shù)相比簡(jiǎn)化了工藝，縮短了合成周期，避免了大量使用吡啶，節(jié)約了成本，減少了污染，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J1/00GK101759740SQ20091023950
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2009年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者劉飛鍵, 王慶秋, 王建新, 秦懷偉, 郭才旺, 錢(qián)建彬 申請(qǐng)人:深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司